專利名稱：丁烯酸酰胺類及它們的鹽類和包含它們的醫(yī)藥組成物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有保護細胞作用的E和/或Z構型的新型的4-氧-4-(取代的苯基)丁烯酸酰胺。
與這些化合物中它們的活性類型和化學結構兩者相接近的一些化合物，在英國專利2，096，999的說明書中已有闡述。在所述及的專利說明書中要求保護的最有效的一個化合物被視為4-氧-4-((3，4，5-三甲氧基苯基)丁烯酸，它是通過將由3，4，5-三甲氧基苯乙酮和水合乙醛酸經(jīng)醛醇縮合得到的產(chǎn)物再經(jīng)脫水制備的。醛醇反應產(chǎn)率為28%，脫水產(chǎn)率為71%，意味著總產(chǎn)率僅20%。
本發(fā)明旨在找到一種新型的治療上有用的化合物，它可以簡單地從商業(yè)上購到的起始原料以好的收率制備。
于是，本發(fā)明涉及結構通式(Ⅰ)的新型化合物
R為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或(C1-4?；?氨基;
R1為選擇性地由氫硫基、羥基、C1-3烷硫基或苯基，吲哚基取代的直鏈或帶支鏈的C1-6亞烷基，所述的苯基可以為選擇性地由鹵素或羥基取代的苯基以及所述的吲哚基可以為選擇性地由鹵素取代的吲哚基;以及
R2為氫或E和/或Z構型的C1-4烷基及其鹽類，以及包括這些化合物的醫(yī)藥上的組成物結構通式(Ⅰ)的化合物包含一個雙鍵，于是它們可以形成E或Z的幾何異構體的形式。
當手性中心存在于結構通式(Ⅰ)的化合物的氨基酸部份時，結構通式(Ⅰ)可以代表對映體的任何一個或可以為以任意比例含有這些對映體的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種制備結構通式(Ⅰ)的E和/或Z構型的新的化合物的方法，式中式中R為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或(C1-4酰基)氨基;
R1為選擇性地由氫硫基、羥基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直鏈或帶支鏈的C1-6亞烷基，所述的苯基可以為選擇性地由鹵素或羥基取代的苯基以及所述的吲哚基可以為選擇性地由鹵素取代的吲哚基;以及R2為氫或C1-4烷基及其鹽類，它包括結構通式(Ⅱ)的化合物
式中R1為如上述所確定以及R3為C1-4烷基或其酸加成的鹽和結構通式(Ⅲ)的取代的丁烯酸反應
式中R為如上述所確定，或帶有一個羧基的它的活性衍生物，以及如果需要，以已知的方法任意地除去任何存在的保護基團，和/或如果需要，以已知的方法變改變所得通式(Ⅰ)化合物的構型，該構型是由雙鍵決定的。
結構通式(Ⅰ)的化合物，式中R2為氫，可以通過用醫(yī)藥上可接受的有機或無機堿轉換成鹽類。
該起始物料是商業(yè)上可以購到的或者可以通過文獻描述的方法制備。在“有機合成”集卷3109(1955)[Org，Synth，CollVol3109(1955)]中描述了4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸的制備;根據(jù)皮卻曼(Pechman)在Betichte15188(1982)的文獻可制備4-(4-甲氧基苯)-4-氧-2(E)-丁烯酸;而4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(E)-丁烯酸是按照巴帕(Papa)等的J.Am.Chem.Soc.，703356(1948)的文獻合成的。結構通式(Ⅱ)的氨基酯的制備如在霍本-厄爾(Houben-weyl)的“有機化學的方法”(Methodendereorganis-chenchemiVol15/1P316-340G.ThiemeVerlagStuttgart1974)的方法制備的。
在我們的研究過程中我們已經(jīng)找到，從該起始原料進行的反應可得到40-70%的收率。
在本發(fā)明的方法中，結構通式(Ⅲ)的取代的丁烯酸或其羧酸基團的活性衍生物，在雙鍵的幾何體的基礎上它可以有E或Z二種構型，在一種惰性有機溶劑中，它和一種結構通式(Ⅱ)的氨基酸衍生物反應。結構通式(Ⅲ)的化合物的活性衍生物是它們的酯類、酸鹵化物類或酸酐類或和一種活性試劑以已知的參考方法制備形成的衍生物。碳二亞胺類諸如二環(huán)己基碳二亞胺可選擇性地用作活性試劑。當用二環(huán)己基碳二亞胺時，該反應較佳地在一種以無水二氯甲烷作為惰性溶劑溫度于0℃和20℃之間進行。也可以采用二苯基氧膦基氯作為活化劑，較佳地在以乙酸乙酯作為惰性溶劑溫度于-10℃進行，如在上述提到的文獻(Houben-WeylVol.E5，p，949，1985)所描述的，通過添加化學當量的堿，較佳地添加三乙胺或N-甲基嗎啉到反應混合物中用于結合形成的氫氯化物。
如果需要，結構通式(Ⅰ)的化合物的E和Z異構物在例如紫外線的作用下在惰性有機溶劑中可以互相轉化。
在結構通式(Ⅰ)的化合物中，當R2為氫時的一種制備方法是將一些不同于氫的基團與羧酸基團鍵合，它可通過例如采用三氟乙酸的已知方法被除去。
在我們的藥理研究過程中，N-(4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸基)-β-丙氨酸乙酯和有關的化合物被證實具有保護細胞的作用，它可以通過用下面的A.Robert(Gastroentetology77，761(1979)的方法表明。
喂給饑餓的老鼠含有濃鹽酸的無水乙醇，誘導在短時間內在胃的腺質部份經(jīng)向出血。通過保護細胞物質防止其傷害作用。按照本發(fā)明的化合物其口服ED為2至3毫克/公斤。另外，由于單獨口服施用1000毫升/公斤體重后觀察，無毒性癥候，所以它們的毒性值也是十分合適的。
本發(fā)明通過以下實施例進行詳細的說明，實施例并不是限定本發(fā)明。
實施例1.
N-[4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯?；鵠-β-丙氨酸乙酯的制備一個含有3.0克(17毫摩爾)的4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸和2.61克(17毫摩爾)的β-丙氨酸乙酯氫氯化物在50毫升無水二氯甲烷中的懸浮物冷卻至0℃，加入1.72克(17毫摩爾)的N-甲基瑪琳并攪拌5分鐘，再向反應混合物加入3.50克(17毫摩爾)的二環(huán)己基碳二亞胺，該非均相的混合物于0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌一小時。沉淀的二環(huán)己基脲被過濾以及溶液每次用15毫升1N鹽酸萃取二次，然后用15毫升水和每次用15毫升10%碳酸鈉萃取二次，最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)，然后殘留物從乙醚中結晶，得到2.20克(47%)的標題化合物，熔點69-70℃。
實施例2.
N-[4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯?；鵠-7-氨基丁酸乙酯的制備將一個含有3.0克(17毫摩爾)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸和2.85克(17毫摩爾)7-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽在50毫升二氯甲烷的懸浮體冷卻至0℃，加入1.72克(17毫摩爾)N-甲基嗎啉，然后攪拌5分鐘，向反應混合物加入3.5克(17毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在10毫升二氯甲烷的溶液。在0℃攪拌30分鐘后再在室溫攪拌一小時，過濾掉沉淀的二環(huán)己基脲，過濾液每次用15毫升的1N鹽酸萃取二次，再用15毫升水萃取，然后每次用15毫升飽和的碳酸鈉溶液萃取二次以及最后用15毫升水萃取。該有機相在無水硫酸鎂上干燥，然后蒸發(fā)掉溶劑殘留物從乙醚中結晶得到2.05克(42%)的標題化合物，熔點56-57℃分析計算值C66.42;H6.62;N4.84%;
實測值C66.56;H6.75;N5.04%;
實施例3.
N-[4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯?；鵠-(S)-丙氨酸乙酯的制備向含有3.52克(20毫摩爾)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸在50毫升二氯甲烷的溶液，加入3.07克(20毫摩爾)(S)丙氨酸乙酯鹽酸鹽，該懸浮物冷卻至0℃后，加入2.02克(20毫摩爾)N-甲基嗎啉，然后攪拌5分鐘，滴加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在10毫升二氯甲烷的溶液。該混合物于0℃攪拌30分鐘后，再在室溫攪拌一小時。在過濾去沉淀的二環(huán)己基脲后，過濾液每次用15毫升的1N鹽酸萃取二次，再每次用15毫升水萃取二次，然后每次用15毫升10%碳酸鈉溶液萃取二次以及最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥后，蒸去溶劑，殘留物從乙醚中結晶得到2.20克(40%)的標題化合物，熔點84-85℃，(α)20D-49.9°(C＝2，甲醇)。
分析計算值C65.44;H6.22;N5.08%實測值C65.39;H6.50;N5.10%實施例4.
N-[4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酰基]-(S)-丙氨酸的制備1.64克(11.3毫摩爾)(S)丙氨酸叔丁脂加至2.0克(11.3毫摩爾)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸在20毫升無水二氯甲烷的溶液中，并冷卻至0℃，在滴加2.34克(11.3毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺溶在10毫升無水二氯甲烷的溶液后，該反應混合物于0℃攪拌30分鐘，并在室溫攪拌一小時。
過濾去沉淀的二環(huán)己基脲后，過濾液每次用15毫升1N鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升飽和的碳酸鈉溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)溶劑。將油狀殘留物溶解在20毫升二氯甲烷中，并向該溶液在冷卻下滴加20毫升三氟乙酸。然后讓溶液熱至室溫(約2小時)，蒸發(fā)溶劑以及油狀殘留物用乙酸乙酯結晶，得到1.30克的標題化合物，熔點165-167℃，(α)20D-32°(C＝2，甲醇)。
實施例5.
N-[4-氧-4-苯基-2(E)-丁?；鵠-(S)-甲硫氨酸甲酯的制備將3.99克(20毫摩爾)(S)-甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽加至3.52克(20毫摩爾)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸在40毫升無水二氯甲烷的溶液中。該溶液冷卻至0℃后，滴加入2.02克(20毫摩爾)N-甲基嗎啉以及然后滴加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺溶于15毫升二氯甲烷的溶液，然后，該混合物于0℃攪拌30分鐘并在室溫攪拌一小時。在過濾去沉淀的二環(huán)己基脲后，過濾液每次用15毫升1N鹽酸萃取，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升10%碳酸鈉水溶液萃取二次。有機相在無水硫酸鎂上干燥后并蒸去溶劑，該油狀殘留物用乙醚結晶得到3.60克(56%)的標題化合物，熔點77-79℃，(α)20D-36.8°(C＝2，甲醇).
分析計算值C59.79;H5.96;N4.35%實測值C59.81;H5.95;N4.32%實施例6.
N-[4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯?；鵠-S-苯基-(S)-巰基丙氨酸乙酯的制備將一個1.97克(11.2摩爾)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸和3.08克(11.2毫摩爾)S-苯基-(S)-鹽酸丙氨酸乙酯在50毫升無水二氯甲烷的懸浮物冷卻至0℃，加入1.13克(11.2毫摩爾)N-甲基嗎啉以及然后加入2.31克(11.2毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。于0℃攪拌30分鐘后，然后在室溫攪拌一小時，并過濾沉淀的二環(huán)己基脲以及濾液首先每次用15毫升1N鹽酸腿《?，染忬?5毫升水萃取，接著每次用飽和的碳酸鈉溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥后蒸發(fā)溶劑，殘留物從乙醚中結晶得到2.00克(45%)的標題化全物，熔點86-88℃，(α)20D-81.3°(C＝2，甲醇)。
分析計算值C66.47;H5.83;N3.52%實測值C66.01;H5.88;N3.73%實施例7.
N-[4-(4-甲基苯基)-4-氧-2(E)-丁酰基]-(S)-丙氨酸乙酯的制備將一個3.80克(20毫摩爾)4-(4-甲基苯基)-4-氧-2(E)-丁烯酸和3.07克(20毫摩爾)(S)-鹽酸丙氨酸乙酯在60毫升二氯甲烷中的懸浮物冷卻至0℃，首先加入2.02克(20毫摩爾)N-甲基嗎啉以及然后加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃攪拌30分鐘后再在室溫攪拌一小時，過濾沉淀的二環(huán)己基脲以及濾液每次用15毫升1N鹽酸洗滌二次，然后用15毫升水洗滌，接著每次用15毫升飽和的碳酸鈉溶液洗滌二次，最后用15毫升水洗滌。有機相在無水硫酸鎂上干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘留物從乙醚中結晶，得到2.3克(40%)的標題化合物，熔點106-108℃，(α)20D-54°(C＝1，甲醇)。
分析計算值C66.42;H6.62;N4.84%實測值C65.98;H6.56N4.65%實施例8.
N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(E)-丁烯?；鵠-(S)-丙氨酸乙酯的制備向含有4.12克(20毫摩爾)4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(E)-丁烯酸在40毫升無水二氯甲烷中的溶液，加入3.07克(20毫升爾)(S)-鹽酸丙氨酸乙酯，冷卻至0℃后加入2.02克(20毫摩爾)N-甲基嗎啉以及然后加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在15毫升無水二氯甲烷中的溶液。該混合物于0℃攪拌30分鐘、在室溫攪拌一小時，然后沉淀的二環(huán)己基脲被過濾去。濾液每次用15毫升1N鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升飽和的碳酸鈉溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘留物從乙醚中結晶，得到2.56克(42%)的標題化合物，熔點103-106℃，(α)20D-56.6°9C＝2，甲醇)。
分析計算值C62.94;H6.27;N4.58%實測值C62.47;H6.11;N4.78%實施例9.
N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(E)-丁烯?；鵠-β-丙氨酸乙酯的制備將含有3.50克(17毫摩爾)4-(4-甲氧基苯基-4-氧-2(E)-丁烯酸和2.6克(17毫摩爾)β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽在40毫升無水二氯甲烷的懸浮液冷卻至0℃，首先加入1.72克(17毫摩爾)N-甲基嗎啉以及然后加入3.5克(17毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。該混合物于0℃攪拌30分鐘后，在室溫攪拌一小時，過濾沉淀的二環(huán)己基脲以及濾液每次用15毫升1N鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升飽和的碳酸鈉溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘留物從乙醚中結晶，得到3.30克(64%)的標題化合物，熔點86-88℃。
分析計算值C62.94;H6.27;N4.58%實測值C62.45;H6.24;N4.66%實施例10.
N-[4-(4-氯苯基)-4-氧-2(E)-丁烯?；鵠-β-丙氨酸乙酯的制備將4.21克(20毫摩爾)4-(4-氯苯基)-4-氧-2(E)-丁烯酸和3.07克(20毫摩爾)-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽溶解在60毫升無水二氯甲烷中。該懸浮液冷卻至0℃，加入2.02克(20毫摩爾)N-甲基嗎啉，幾分鐘以后再加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺?；旌衔镉?℃攪拌30分鐘后，再在室溫攪拌一小時，過濾沉淀的二環(huán)己基脲以及濾液每次用15毫升1N鹽酸萃取二次，然后用15毫升水萃取，再用每次15毫升10%的碳酸鈉水溶液萃取二次，最后用15毫升水萃取。有機相在無水硫酸鎂上干燥后，蒸發(fā)溶劑，油狀殘留物用乙醚結晶得到3.10克(50%)的標題化合物，熔點112-114℃。
分析計算值C58.16;H5.20;N4.52C111.44%實測值C58.05;H5.35;N4.96C111.10%起始物料的制備
4-(4-氯苯基)-4-氧-2(E)-丁烯酸的制備向17.0克(0.172摩爾)馬來酸酐在100毫升氯苯的溶液，以五等分分次加入50.45克(0.378摩爾)無水三氯化鋁。該懸浮物加熱至80℃反應8小時，然后傾入到200克水和25毫升濃鹽酸的混合物中。復合物分解后，所需產(chǎn)物每次用50毫升二氯甲烷萃取四次，有機相用50毫升水洗滌，通過硅藻土墊層過濾溶劑在減壓下蒸發(fā)。然后殘留物從甲苯中結晶，得到21.70克(60%)的標題化合物，熔點159-161℃。
分析計算值C57.03;H3.34;C116.85%實測值C56.97;H3.45;C116.55%實施例11.
N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(Z)-丁烯酰基]-(S)-丙氨酸乙酯的制備向含有4.12克(20毫摩爾)4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(Z)-丁烯酸在50毫升無水二氯甲烷的溶液加入3.07克(20毫摩爾)(S)-丙氨酸乙酯鹽酸鹽。該混合物冷卻至0℃加入2.02克(20毫摩爾)N-甲基嗎啉以及然后滴加入4.12克(20毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺在20毫升無水二氯甲烷的溶液。反應混合物于0℃攪拌二小時后，過濾沉淀的二環(huán)己基脲，過濾液每次用20毫升1N鹽酸萃取二次，然后用20毫升水萃取，再用每次20毫升飽和的碳酸鈉溶液萃取二次，最后用20毫升水萃取，有機相在無水硫酸鎂上干燥后，蒸發(fā)溶劑，殘留物從乙醚和正己烷的混合物中結晶，得到3.12克(52%)的標題化合物，熔點74-76℃，(α)20D-58.6°(C＝1，甲醇)。
實施例12.
N-[4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(Z)-丁烯?；鵠-(S)-丙氨酸乙酯的制備
將含有1.0克(3.2毫摩爾)N-(4-(4-甲氧基苯基)-4-氧-2(E)-丁烯酰基)-(S)-丙氨酸乙酯在100毫升丙酮的溶液于室溫在攪拌下通過紫外光照射三小時，蒸發(fā)溶劑以及殘留物從乙醚和正己烷的混合物中結晶，得到0.82克(82%)的標題化合物，熔點74-76℃，(α)20D-58.6°(C＝1，甲醇)。
權利要求
1.一種如下結構通式(Ⅰ)的4-氧-4-(取代的苯基)丁烯酸酰胺
基特征在于式中R為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基或(C1-4?；?氨基；R1為選擇性地由氫硫基、羥基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直鏈或帶支鏈的C1-6亞烷基，所述的苯基可以為選擇性地由鹵素或羥基取代的苯基以及所述的吲哚基可以為選擇性地由鹵素取代的吲哚基；以及R2為氫或E和/或Z構型的C1-4烷基及其鹽類。
2.一種醫(yī)藥組成物，它包括結構通式(Ⅰ)的4-氧-4-(取代的苯基)丁烯酸酰胺，其特征在于式中R為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或(C1-4酰基)氨基;R1為選擇性地由氫硫基、羥基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直鏈或帶支鏈的C1-6亞烷基，所述的苯基可以為選擇性地由鹵素或羥基取代的苯基以及所述的吲哚基可以為選擇性地由鹵素取代的吲哚基;以及R2為氫或C1-4烷基或其醫(yī)藥上可接受的鹽類，與通常用于醫(yī)藥工業(yè)中的載體和/或添加劑混和的混合物。
3.一種結構通式(Ⅰ)的4-氧-4-(取代的苯基)丁烯酸酰胺的制備方法
式中R為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或(C1-4?；?氨基;R1為選擇性地由氫硫基、羥基、C1-3烷硫基或苯基或吲哚基取代的直鏈或帶支鏈的C1-6亞烷基，所述的苯基可以為選擇性地由鹵素或羥基取代的苯基以及所述的吲哚基可以為選擇性地由鹵素取代的吲哚基;以及R2為氫或E和/或Z構型的C1-4烷基及其鹽類，其特征在于包括將結構通式(Ⅱ)的化合物式中R1如上述所確定的以及R3為C1-4烷基或其酸加成的鹽類和通式(Ⅲ)的取代的丁烯酸反應;
式中R為如上述所確定的，或者它帶有一個羧基的活性衍生物，以及如果需要，可用已知的方法選擇性地除去任一存在的保護基團，和/或如果需要，用已知的方法，將得到的結構通式(Ⅰ)的化合物轉變決定于雙鍵的構型。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于包括用結構通式(Ⅲ)的取代的丁酸，(式中R為如權利要求3所確定的)，通過碳二亞胺較佳地通過二環(huán)己基碳二亞胺形成活化的形式。
5.如權利要3所述的方法，其特征在于包括用結構通式(Ⅲ)的取代的丁烯酸，(式中R為如權利要求3所確定的)，以已知的參考方法形成它的酯、酸鹵化物或酸酐形式作為活性衍生物。
6.如權利要求3至5任一項的所述的方法，其特征在于包括通過結構通式(Ⅰ)的化合物的雙鍵，(式中R、R1和R2如權利要求3所確定的)通過紫外光變換成所需的構型。
7.一種醫(yī)藥組成物的制備方法，其特征在于包括將通式(Ⅰ)的4-氧-4-(取代的苯基)丁烯酸(式中R、R1和R2如權利要求3所確定的)或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為活性成份;和通常用于醫(yī)藥工業(yè)的載體和/或添加劑混合通過如權利要求3至5的任一方法制備以及把它們轉化成醫(yī)藥上的組成物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結構通式(I)的新型化合物
文檔編號A61K31/165GK1030229SQ8810352
公開日1989年1月11日 申請日期1988年6月9日 優(yōu)先權日1987年6月10日
發(fā)明者詹納斯Dr·費歇爾, 萊斯茲洛·杜具, 喬奇Dr·菲凱蒂, 埃列曼爾·斯齊爾, 居蒂脫·瑪杜茲, 拉斯茲洛Dr·斯茲保尼 申請人:理查德奇特昴凡昔的古阿脫