本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體而言涉及替曲朵辛偶聯(lián)物，所述替曲朵辛偶聯(lián)物的制備方法，以及所述替曲朵辛偶聯(lián)物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、替曲朵辛（tetrodotoxin，簡稱ttx，cas:4368-28-9），別名halneuron、tectin或tetrodin，為氨基全氫喹唑啉型化合物，其分子式為c11h17o8n3，分子量為319.27，其分子結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、替曲朵辛是一種生物堿，是自然界中所發(fā)現(xiàn)的毒性最大的神經(jīng)毒素之一，曾一度被認(rèn)為是自然界中毒性最強的非蛋白類毒素，常見于鲀魚類（俗稱河豚魚）及其它生物體內(nèi)。日本科學(xué)家田原良純（yoshizumi?tahara）于1909年首次分離得到替曲朵辛；1955年，平田義正（hirata?yoshimasa）從河豚魚中成功將替曲朵辛分離，后于1972年實現(xiàn)人工合成替曲朵辛。

4、作為典型的鈉離子通道阻滯劑，替曲朵辛的作用機制可以簡單描述為：替曲朵辛在通過電壓門控鈉通道時，替曲朵辛上的羥基、胍基與通道上的氨基酸殘基形成氫鍵，使電壓依賴性鈉離子通道被阻斷，進(jìn)而使動物的神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控功能以及心臟搏動、平滑肌蠕動、骨骼肌收縮、激素分泌等一系列的生理功能受到影響，導(dǎo)致肌肉和神經(jīng)麻痹。其作用機制包括nav1.7阻滯劑、nav1.8阻滯劑和nav1.5阻滯劑。業(yè)內(nèi)認(rèn)為替曲朵辛在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥疼痛、神經(jīng)痛、麻醉、海洛因依賴等領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛。但是由于現(xiàn)有技術(shù)中替曲朵辛用藥存在的問題始終未能得到妥善解決，而限制了替曲朵辛的應(yīng)用。目前已開展的應(yīng)用方向主要是緩解癌癥病患的疼痛。

5、替曲朵辛的麻醉效力比常用的麻醉藥強，在體內(nèi)微量即可發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛麻醉效果，其不僅麻醉效果持續(xù)時間長，而且能夠阻斷嗎啡戒斷后阿片類藥物鈉洛酮催促的戒斷癥狀。替曲朵辛作為麻醉劑的主要缺點在于溶解性差，僅能微溶于弱酸、無水乙醇、乙醚，加之其活性高、毒性大、治療指數(shù)低，嚴(yán)重影響在臨床上的研究應(yīng)用。尤其替曲朵辛安全穩(wěn)定性問題一直是難以解決的主要阻礙。由于無法確定安全劑量和通過血腦屏障的有效劑量，單體替曲朵辛在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的應(yīng)用尚未見諸報道。當(dāng)劑量過大，可造成嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)和呼吸抑制；劑量過小則無法產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用（如文獻(xiàn)1所述）。

6、為克服替曲朵辛的上述缺點，本領(lǐng)域技術(shù)人員不斷開發(fā)替曲朵辛衍生物。然而不幸的是，各種技術(shù)路線分別有各自的缺點，包括高爆發(fā)藥物釋放，凝膠的低機械強度導(dǎo)致潛在的劑量傾倒，聚合物膠束系統(tǒng)的生物相容性較差以及由于酸性降解而逐漸降低系統(tǒng)的ph值，刺激性小分子酰氯化合物原料帶來的人體、環(huán)境和生物安全性隱患（如文獻(xiàn)2、文獻(xiàn)3、文獻(xiàn)4和文獻(xiàn)5）。以天然化合物的分子開發(fā)替曲朵辛偶聯(lián)物雖然具有水解后安全性較高的優(yōu)勢，然而可供選擇的天然化合物分子數(shù)量較少。以人工合成分子開發(fā)替曲朵辛偶聯(lián)物具有可選擇的分子選擇面較廣的優(yōu)點。但是目前未見對替曲朵辛偶聯(lián)物在替曲朵辛藥用技術(shù)中應(yīng)用的相關(guān)研究成果。

7、相對人工合成的高分子基團，天然高分子基團與細(xì)胞表面的官能團相互作用較好，分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較高，可再生和可生物降解，以及天然高分子材料還具有良好的生物相容性即它們能夠與生物體相互作用無明顯的毒性等優(yōu)點。然而，天然高分子材料也存在一些局限性。首先，其性能相對較差。與合成高分子材料相比，天然高分子材料的力學(xué)性能、熱穩(wěn)定性和耐化學(xué)品性能等方面還有待改善。其次，天然高分子材料的制備過程復(fù)雜且成本較高。提取和改性天然有機物的過程需要大量的能源和化學(xué)試劑，并且對技術(shù)要求較高。總之，天然高分子材料的性能和制備過程仍面臨一些挑戰(zhàn)，這需要通過深入研究和技術(shù)改進(jìn)來解決。相比之下，盡管人工合成高分子基團可能帶有一定比例的異構(gòu)體，并且在合成過程中可能使用化學(xué)光引發(fā)劑、交聯(lián)劑、表面活性劑等對生物體有毒害的物質(zhì)，但通過合理的設(shè)計和優(yōu)化，可以降低這些潛在的風(fēng)險。此外，人工合成高分子基團具有更廣泛的分子選擇性和可調(diào)控性，可以根據(jù)需要調(diào)整其結(jié)構(gòu)和性能，以滿足特定的藥物傳遞和釋放要求。因此，人工合成高分子基團在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用依然有其意義和價值。

8、文獻(xiàn)1：劉敏，趙創(chuàng)新，齊秀麗，等.?河豚圖毒素在小鼠體內(nèi)分布及代謝動力學(xué)[j]中國藥理學(xué)通報，2006,22（4）：507-508。

9、文獻(xiàn)2：?ruel-gariepy?e,?leroux?j?c.?in?situ-forming?hydrogels—reviewof?temperature-sensitive?systems[j].?european?journal?of?pharmaceutics?andbiopharmaceutics,?2004,?58(2):?409-426。

10、文獻(xiàn)3：schmaljohann?d.?thermo-and?ph-responsive?polymers?in?drugdelivery[j].?advanced?drug?delivery?reviews,?2006,?58(15):?1655-1670。

11、文獻(xiàn)4：威克斯藥業(yè)有限公司.?鈉通道阻滯劑在制備治療由于化療而產(chǎn)生的神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的用途:?cn200780011388.3[p],?2012-12-05。

12、文獻(xiàn)5：福建漳平戴西生物制藥有限公司.?一種具有鎮(zhèn)痛效果的低毒性河豚毒素酯化衍生物及其制備方法與應(yīng)用：cn202311187063.8[p],?2024-09-10。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決替曲朵辛藥用技術(shù)目前存在的缺點，本發(fā)明的目的之一是提供替曲朵辛偶聯(lián)物（簡稱pttx），所述替曲朵辛偶聯(lián)物的通式為：

2、；其中，r’為人工合成的含羧基的高分子化合物的骨架；所述含羧基的高分子化合物選自羧基化葡聚糖或羧基化β環(huán)糊精。

3、優(yōu)選地，所述替曲朵辛偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)式選自式（i）或（ii）：

4、（i），式（i）中n=1-20000；

5、（ii），式（ii）中r=coch2ch2cooh或h。

6、式（i）的替曲朵辛偶聯(lián)物，下簡稱pttx1；式（ii）的替曲朵辛偶聯(lián)物，下簡稱pttx2。

7、本發(fā)明目的之二是提供所述替曲朵辛偶聯(lián)物的制備方法，以人工合成的含羧基的高分子化合物與替曲朵辛為原料，加入催化劑和溶劑后，通過偶聯(lián)反應(yīng)得到所述替曲朵辛偶聯(lián)物。所述含羧基的高分子化合物選自羧基化葡聚糖或羧基化β環(huán)糊精。

8、優(yōu)選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、n，n'-二環(huán)己基碳酰亞胺其中任意一種，與n，n-二甲氨基吡啶或其他有機堿的復(fù)配。

9、優(yōu)選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑選自非羥基溶劑，包括但不限于二甲基亞砜或n，n-二甲基甲酰胺其中任意一種。

10、本發(fā)明目的之三是提供所述替曲朵辛偶聯(lián)物在制備鈉通道阻滯劑以及用于治療化療導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛的藥物中的應(yīng)用。

11、本發(fā)明目的之四是提供一種替曲朵辛偶聯(lián)物制劑，由所述替曲朵辛偶聯(lián)物加入藥學(xué)上接受的輔料制得。所述替曲朵辛偶聯(lián)物制劑進(jìn)入體內(nèi)可水解并釋放替曲朵辛。不同的替曲朵辛偶聯(lián)物制劑具有不同的藥物窗口。

12、優(yōu)選地，所述藥學(xué)上接受的輔料包括惰性有機載體和/或無機載體。作為舉例，輔料具體選自：水、生理鹽水、醋酸、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石、植物油、環(huán)糊精、聚亞烷基二醇等中至少一種。

13、優(yōu)選地，所述替曲朵辛偶聯(lián)物制劑的劑型為注射劑。

14、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有如下優(yōu)點：

15、本發(fā)明替曲朵辛偶聯(lián)物，具有與ttx相關(guān)聯(lián)的鎮(zhèn)痛療效，選用高分子偶聯(lián)使得藥物起效量增大，藥物窗口增大，用藥安全性得以大大提高。