本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氟雷拉納咀嚼片及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的一些理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、氟雷拉納，cas號：864731-61-3，化學(xué)名稱為氨基甲酰基苯甲酰胺苯基異惡唑啉，是一種異惡唑啉類藥物，其通過抑制節(jié)肢動物神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸-β-氨基丁酸和γ－氨基丁酸門控氯離子通道的活性，導(dǎo)致寄生蟲去極化和過度興奮、麻痹和死亡。其殺蟲范圍包括螨、蜱目、蚤目、虱目、雙翅目和半翅目等。目前上市的用于寵物驅(qū)蟲的氟雷拉納劑型有口服咀嚼片和外用劑型。

3、氟雷拉納具有高度的血漿蛋白結(jié)合率，主要通過肝臟代謝，半衰期約12~15天，單次給藥25?mg/kg后可提供12周的有效殺蟲活性。但是氟雷拉納是高脂溶性藥物，難溶于水和生理體液，其口服生物利用度低，僅為20-30%左右，藥物的有效利用率過低。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、基于現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，且由于寵物自身特點，用藥的順應(yīng)性較差，本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度高的氟雷拉納咀嚼片，并期待其具有更長期的殺蟲活性，以提高動物的給藥依從性。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、在本發(fā)明的第一個方面，提供一種氟雷拉納咀嚼片，其以重量份計，包含：

4、氟雷拉納自膠束固體分散體?30-60份；

5、填充劑?20-60份；

6、崩解劑?1-15份；

7、潤滑劑?1-5份；

8、矯味劑?1-5份；

9、其中，所述氟雷拉納自膠束固體分散體，以重量份計，包含：

10、氟雷拉納?5-15份；

11、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物?25-35份；

12、rrrrrrrr肽修飾的dspe-peg材料?1-6份；

13、ats肽修飾的dspe-peg材料?1-6份。

14、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述氟雷拉納咀嚼片，其以重量份計，包含：

15、氟雷拉納自膠束固體分散體?40-55份；

16、填充劑?30-40份；

17、崩解劑?5-10份；

18、潤滑劑?1-5份；

19、矯味劑?1-5份。

20、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述氟雷拉納自膠束固體分散體，以重量份計，包含：

21、氟雷拉納?8-12份；

22、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物?30-35份；

23、rrrrrrrr肽修飾的dspe-peg材料?3-6份；

24、ats肽修飾的dspe-peg材料?3-6份。

25、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述rrrrrrrr肽修飾的dspe-peg材料是通過以下方法制備獲得：

26、將二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇馬來酰亞胺（dspe-peg-mal）與cysr8多肽（其序列為crrrrrrrr）以摩爾比為1~2:1，優(yōu)選摩爾比為1.5:1，在中性磷酸緩沖液中混合反應(yīng)12~48?h，優(yōu)選為24?h，然后將反應(yīng)液在透析袋中透析24-72?h，優(yōu)選48?h，透析內(nèi)液冷凍干燥，即得。

27、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述ats肽修飾的dspe-peg材料是通過以下方法制備獲得：

28、將二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇馬來酰亞胺（dspe-peg-mal）與多肽ats-sh（其序列為gkggeakdggc）以摩爾比為1~2:1，優(yōu)選摩爾比為1.5:1，在中性磷酸緩沖液中混合反應(yīng)12~48?h，優(yōu)選為24?h，然后將反應(yīng)液在透析袋中透析24-72h，優(yōu)選48h，透析內(nèi)液冷凍干燥，即得。

29、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述氟雷拉納自膠束固體分散體是通過以下方法制備獲得：

30、將處方量的氟雷拉納、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、rrrrrrrr肽修飾的dspe-peg材料和ats肽修飾的dspe-peg材料加入有機(jī)溶劑中，溶解，例如40-50℃下溶解；后濃縮，例如在40-50℃下減壓旋蒸，將得到的固體研磨、過篩，干燥，例如在30-50℃干燥，即得到氟雷拉納自膠束固體分散體。

31、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物例如可選自德國巴斯夫公司商品名為soluplus?的產(chǎn)品。

32、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述填充劑為微晶纖維素。

33、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮（pvpp）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（ccmc-na）、羥甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素（l-hpc）或干淀粉中的一種或多種組合；優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

34、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述潤滑劑為選自二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、山崳酸甘油酯中的一種或多種組合；優(yōu)選地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂與二氧化硅的組合，其中硬脂酸鎂與二氧化硅的重量比為2:1-1:2，優(yōu)選為1:1。

35、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述矯味劑為選自牛肉香精、雞肉香精、甜味劑中的一種；本發(fā)明中，所述甜味劑包括但不限于蔗糖、山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、三氯蔗糖等中的一種或多種；優(yōu)選地，所述矯味劑為牛肉香精或雞肉香精。

36、在本發(fā)明的一個或多個實施方式中，所述有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇等，以溶解原輔料為目的。

37、在本發(fā)明的第二個方面，提供第一個方面所述氟雷拉納咀嚼片的制備方法，該方法包括以下步驟：

38、（a）將處方原輔料過篩，備用；

39、（b）將氟雷拉納自膠束固體分散體與潤滑劑混勻后，加入1/3~1/2處方量的崩解劑，再將填充劑、矯味劑和剩余處方量的崩解劑加入，混勻，壓片，即得。

40、在本發(fā)明的第三個方面，提供第一個方面所述氟雷拉納咀嚼片或第二個方面所述制備方法制備獲得的氟雷拉納咀嚼片在制備防治動物體表和/或體內(nèi)寄生蟲感染、預(yù)防犬心絲蟲病以及因跳蚤引起的過敏性皮炎的藥物中的用途。

41、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述動物包括但不限于貓、犬等。

42、在本發(fā)明的一個或一些實施方式中，所述體表寄生蟲為跳蚤、蜱、疥螨、耳螨、蠕形螨、蚤、虱等；所述體內(nèi)寄生蟲為蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲、絳蟲等。

43、與本發(fā)明人知曉的相關(guān)技術(shù)相比，本發(fā)明其中的一個技術(shù)方案具有如下有益效果：

44、本發(fā)明以兩親性的聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物為固體分散體的主要載體材料，以具有正電性的r8肽和靶向脂肪組織的ats肽修飾的二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇材料作為輔助材料，制備得到可以在胃腸道中進(jìn)行自膠束的氟雷拉納固體分散體，將其用于制備咀嚼片，大大增加了疏水性藥物氟雷拉納咀嚼片制劑的藥物溶出度。

45、在以上基礎(chǔ)上，本發(fā)明利用靶向脂肪組織的ats肽和r8穿膜肽的修飾，一方面使得帶正電的膠束可以大幅提高藥物的胃腸道吸收率，提高藥物的口服生物利用度，另一方面ats靶向肽可以將部分載氟雷拉納膠束靶向遞送至脂肪組織，以脂肪組織作為脂溶性藥物氟雷拉納的儲庫，緩慢釋放出藥物，以大大延長氟雷拉納的半衰期，進(jìn)而進(jìn)一步提高藥物的對目標(biāo)蟲體的防護(hù)期限。