本發(fā)明屬于細菌耐藥性藥物研發(fā)，更具體地說是斯皮諾素在制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和抗菌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、微生物，尤其是革蘭氏陰性細菌，對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性通常由β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)。β-內(nèi)酰胺酶是一種催化β-內(nèi)酰胺環(huán)水解的酶，它通過降解β-內(nèi)酰胺類抗生素，使其抗細菌活性失效，從而導(dǎo)致細菌對這些抗生素產(chǎn)生耐藥性。這種耐藥機制已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，特別是在醫(yī)院感染和重癥監(jiān)護中，耐藥細菌的擴散加重了治療的難度。

2、為應(yīng)對這一問題，研究人員開發(fā)了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，這些抑制劑能夠減緩或阻止β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而保護β-內(nèi)酰胺類抗生素不被降解，并恢復(fù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌對這些抗生素的敏感性。然而，現(xiàn)有市場上的一些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑并不能有效抑制所有類型的β-內(nèi)酰胺酶，尤其是一些廣泛存在于耐藥細菌中的β-內(nèi)酰胺酶。例如，kpc(克雷伯氏肺炎菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶)、c類和d類β-內(nèi)酰胺酶等，都對目前的抑制劑具有較強的抗性。這進一步限制了β-內(nèi)酰胺類抗生素在臨床治療中的應(yīng)用效果。

3、因此，挖掘新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，特別是能夠有效抑制目前臨床上無效的β-內(nèi)酰胺酶，以及與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用以治療耐藥性感染的研究，迫在眉睫。這不僅對于抗擊抗生素耐藥性具有重要意義，也為未來的臨床治療提供了新的策略和希望。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了斯皮諾素在制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中的用途。通過前期體外抑菌實驗發(fā)現(xiàn)斯皮諾素與β-內(nèi)酰胺類抗生素或其它非β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用時增強所述抗生素對抗β-內(nèi)酰胺酶的活性，從而增強抗生素的抗細菌特性。因此，本發(fā)明的斯皮諾素與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合，可用于在人類或動物中治療細菌感染。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明實施例一方面提供了斯皮諾素在制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中的應(yīng)用，所述斯皮諾素結(jié)構(gòu)如式(1)所示。

4、

5、本發(fā)明實施例第二方面提供了斯皮諾素與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

6、本發(fā)明實施例第三方面提供了斯皮諾素與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用在制備降低病原菌耐藥性、降低β-內(nèi)酰胺類抗生素最小抑菌濃度的藥物中的應(yīng)用。

7、本發(fā)明實施例第四方面提供了一種抗菌藥物組合物，包括斯皮諾素和至少一種β-內(nèi)酰胺類抗生素。

8、在優(yōu)選的實施方式中，斯皮諾素的濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素的濃度比為1:4～128。

9、在優(yōu)選的實施方式中，所述β-內(nèi)酰胺類抗生素包括氨曲南和頭孢他啶。

10、斯皮諾素是中藥酸棗仁的活性成分之一，具有多種生理活性，包括鎮(zhèn)靜、安神、催眠等活性。但是，目前還未見斯皮諾素作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑方面的報道。本發(fā)明創(chuàng)造性地將斯皮諾素作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，同時，將β-斯皮諾素與頭孢他啶或氨曲南組合使用，明顯增強多種細菌對頭孢他啶或氨曲南的敏感性。而且，斯皮諾素與現(xiàn)有克拉維酸鉀、舒巴坦和阿維巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，斯皮諾素與氨曲南組合后更加顯著的增強多種細菌對氨曲南的敏感性。同時，本發(fā)明提供的抗菌藥物組合物作為含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物，與β-內(nèi)酰胺類抗生素一起對抗產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌。

技術(shù)特征：

1.斯皮諾素在制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于，所述斯皮諾素結(jié)構(gòu)如式(1)所示。

2.斯皮諾素與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

3.斯皮諾素與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用在制備降低病原菌耐藥性、降低β-內(nèi)酰胺類抗生素最小抑菌濃度的藥物中的應(yīng)用。

4.一種抗菌藥物組合物，其特征在于，包括斯皮諾素和至少一種β-內(nèi)酰胺類抗生素。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗菌藥物組合物，其特征在于，斯皮諾素的濃度與β-內(nèi)酰胺類抗生素的濃度比為1:4～64。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗菌藥物組合物，其特征在于，所述β-內(nèi)酰胺類抗生素包括氨曲南和頭孢他啶。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了斯皮諾素在制備β?內(nèi)酰胺酶抑制劑和抗菌藥物中的應(yīng)用，屬于細菌耐藥性藥物研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明創(chuàng)造性地將斯皮諾素作為β?內(nèi)酰胺酶抑制劑，同時，將β?斯皮諾素與頭孢他啶或氨曲南組合使用，明顯增強多種細菌對頭孢他啶或氨曲南的敏感性。而且，斯皮諾素與現(xiàn)有克拉維酸鉀、舒巴坦和阿維巴坦等β?內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，斯皮諾素與氨曲南組合后更加顯著的增強多種細菌對氨曲南的敏感性。同時，本發(fā)明提供的抗菌藥物組合物作為含有β?內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物，與β?內(nèi)酰胺類抗生素一起對抗產(chǎn)生β?內(nèi)酰胺酶的耐藥細菌。

技術(shù)研發(fā)人員：馬學(xué)琴,張悅,王偉彪,何新敏
受保護的技術(shù)使用者：寧夏醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9