本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥及納米藥物領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療胰腺癌的納米藥物共遞送系統(tǒng)、制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，主要類型為胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreaticductal?adenocarcinoma,pdac)，其發(fā)病隱匿，癥狀不典型，給早期診斷帶來挑戰(zhàn)。pdac的預(yù)后極差，死亡率在所有惡性腫瘤中排名第四，5年生存率僅為11％，預(yù)計到2040年將成為世界第二大癌癥死因。引起胰腺癌的病因包括吸煙、不良飲食習(xí)慣、糖尿病、慢性胰腺炎以及長期接觸化學(xué)物質(zhì)、長期暴露于電離輻射等環(huán)境因素也可能與胰腺癌的發(fā)生有關(guān)。胰腺癌的治療方法包括手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療和免疫治療等。對于晚期或轉(zhuǎn)移性pdac患者來說，化療是依然是標(biāo)準(zhǔn)的全身治療方法。全身化療常用的化療藥物有吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、氟尿嘧啶等，通過靜脈注射或口服等方式進行。盡管化療能可靠地控制腫瘤和穩(wěn)定臨床癥狀，但藥效持久性有限，且毒性嚴(yán)重，常導(dǎo)致惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，從而降低患者的耐受性。因此，開發(fā)新型的胰腺癌治療策略是臨床的迫切需求。

2、多西他賽(docetaxel，dtx)是一種紫杉醇類似物，是重要的胰腺癌臨床治療藥物，與吉西他濱和卡培他濱聯(lián)用構(gòu)成gtx新輔助治療方案，可使胰腺癌實體瘤的緩解率接近50％。作為一種細胞有絲分裂微管蛋白抑制劑，多西他賽可引起g2/m期細胞周期阻滯。此外，dtx也具有免疫調(diào)節(jié)功能，可引起抗腫瘤型巨噬細胞激活和促進免疫原性細胞死亡(immunogenic?cell?death，icd)的效應(yīng)，可使腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associatedantigens，taas)和損傷相關(guān)分子模式(damage-associated?molecularpatterns，damp)暴露，從而激活樹突狀細胞(dendritic?cells，dcs)，增加t細胞浸潤，激活腫瘤局部免疫。nlg919是一種吲哚胺2,3-雙加氧酶1(indometamine-2,3-dioxygenase?1，ido1)抑制劑，可有效逆轉(zhuǎn)ido1所引起的腫瘤免疫抑制，有助于激活宿主的免疫系統(tǒng)，提高化療或其他癌癥療法的療效。因此，同時使用dtx和nlg919來克服胰腺癌的免疫抑制tme，從而實現(xiàn)化療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)，是一種雙管齊下的抗腫瘤策略。

3、由于胰腺癌致密的細胞外基質(zhì)嚴(yán)重阻礙藥物的分布和灌注，且化療藥物的非特異性分布會引起較強的毒副作用給胰腺癌的治療帶來了巨大障礙。而納米藥物遞送系統(tǒng)具有生物相容性好、靶向高效等優(yōu)點，是實現(xiàn)藥物靶向遞送，降低毒副作用的良好選擇。

4、本發(fā)明使用聚氧乙烯聚氧丙烯醚三嵌段共聚物——泊洛沙姆(pluronic?f-127，f-127)和pgg作為構(gòu)建單元，通過鍵合和疏水性相互作用的自組裝策略來構(gòu)建了基于多酚的納米顆粒-dtx+nlg919@f127-pgg(fpnd)，從而實現(xiàn)nlg919和dtx的共遞送。該納米顆粒具有適宜的尺寸、均勻的形態(tài)和良好的穩(wěn)定性，并在kpc胰腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出強效的胰腺癌治療作用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要目的是提供一種用于治療胰腺癌的納米藥物共遞送系統(tǒng)，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)由泊洛沙姆、1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖、nlg919和多西他賽通過一步自組裝得到，所述的泊洛沙姆、1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖、nlg919和多西他賽的質(zhì)量比為5：5：3：2。

2、優(yōu)選的，所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆f127。

3、優(yōu)選的，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)中納米顆粒的粒徑為100～130nm。

4、優(yōu)選的，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)中納米顆粒的粒徑為118nm。

5、本發(fā)明的第二目的是提供所述納米藥物共遞送系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

6、(1)按照質(zhì)量比稱取泊洛沙姆f-127、1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖、nlg919和多西他賽，將泊洛沙姆f-127、1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖分別溶于有機溶劑中，制備成溶液；

7、(2)將步驟(1)制備得到的泊洛沙姆f-127溶液和1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖溶液混勻，磁力攪拌1h，加入nlg919和多西他賽粉末，磁力攪拌4h；

8、(3)將混合溶液轉(zhuǎn)移至透析袋中，對去離子水透析完成自組裝，冷凍干燥，即得dtx+nlg919@f127-pgg。

9、優(yōu)選的，步驟(1)所述的有機溶劑為二甲基亞砜。

10、優(yōu)選的，步驟(3)所述的透析袋截留分子量為1000。

11、本發(fā)明的第三目的是提供所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)或按照所述的制備方法制備的納米藥物共遞送系統(tǒng)在制備用于治療胰腺癌的藥物或醫(yī)療產(chǎn)品中的應(yīng)用。

12、優(yōu)選的，所述的治療方式為化學(xué)-免疫協(xié)同治療。

13、本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明制備得到的納米藥物共遞送系統(tǒng)，將泊洛沙姆和天然多酚1,2,3,4,6-o-五沒食子酰葡萄糖通過氫鍵作用和疏水作用自組裝，并包載nlg919和劑多西他賽形成核殼結(jié)構(gòu)的納米顆粒。該納米藥物共遞送系統(tǒng)在生理環(huán)境下穩(wěn)定存在，可高效遞送至腫瘤部位，在腫瘤微環(huán)境的微酸條件下會破壞f-127和pgg之間的相互作用，觸發(fā)nlg919和dtx的釋放發(fā)揮抗腫瘤功能，實現(xiàn)強效的化學(xué)-免疫協(xié)同治療。本發(fā)明方案制備得到的納米藥物遞送系統(tǒng)，制備方法簡單，成本價格低廉，為提高胰腺癌的治療效果提供了新的策略。

技術(shù)特征：

1.一種用于治療胰腺癌的納米藥物共遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)由泊洛沙姆、1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖、nlg919和多西他賽通過一步自組裝得到，所述的泊洛沙姆、1,2,3,4,6-o-沒食子酰葡萄糖、nlg919和多西他賽的質(zhì)量比為5：5：3：2。

2.如權(quán)利要求1所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆f127。

3.如權(quán)利要求1所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)中納米顆粒的粒徑為100～130nm。

4.如權(quán)利要求1所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)中納米顆粒的粒徑為118nm。

5.如權(quán)利要求1所述納米藥物共遞送系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

6.如權(quán)利要求5所述納米藥物共遞送系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的有機溶劑為二甲基亞砜。

7.如權(quán)利要求5所述納米藥物共遞送系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的透析袋截留分子量為1000。

8.權(quán)利要求1～4任一項所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)或按照權(quán)利要求5～7任一項所述的制備方法制備的納米藥物共遞送系統(tǒng)在制備用于治療胰腺癌的藥物或醫(yī)療產(chǎn)品中的應(yīng)用。

9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的治療方式為聯(lián)合化療。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥及納米藥物領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療胰腺癌的納米藥物共遞送系統(tǒng)、制備方法和應(yīng)用，所述的納米藥物共遞送系統(tǒng)由泊洛沙姆、1,2,3,4,6?O?沒食子酰葡萄糖、NLG919和多西他賽通過一步自組裝得到，所述的泊洛沙姆、1,2,3,4,6?O?沒食子酰葡萄糖、NLG919和多西他賽的質(zhì)量比為5：5：3：2，在生理環(huán)境下穩(wěn)定存在，可高效遞送至腫瘤部位，在腫瘤微環(huán)境的微酸條件下會破壞F?127和PGG之間的相互作用，觸發(fā)NLG919和DTX的釋放發(fā)揮抗腫瘤功能，實現(xiàn)強效的化學(xué)?免疫協(xié)同治療，本發(fā)明所述的納米藥物遞送系統(tǒng)制備方法簡單，成本價格低廉，為提高胰腺癌的治療效果提供了新的策略。

技術(shù)研發(fā)人員：焦作義,李潔茹,董玉曼,代伊薇,王濤,張新宇
受保護的技術(shù)使用者：蘭州大學(xué)第二醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6