本發(fā)明涉及非奈利酮的藥物組合物及其制備方法和用途，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、糖尿病是慢性腎臟病(chronic?kidney?disease，ckd)的主要危險因素，約50％的2型糖尿病(type?2diabetes?mellitus，t2dm)患者會發(fā)生ckd。國內(nèi)外相關(guān)共識與指南均提出應(yīng)重視糖尿病患者ckd的篩查，做到早診斷、早治療進(jìn)而延緩ckd的進(jìn)展，減少相關(guān)心血管事件的發(fā)生。

2、鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid?receptor，mr)在腎臟、心臟和血管中均有表達(dá)。糖尿病ckd患者的mr過度激活，介導(dǎo)了腎心組織炎癥及纖維化的發(fā)生與發(fā)展，進(jìn)一步導(dǎo)致了多種腎心不良臨床結(jié)局的發(fā)生，阻斷mr過度激活對于防治不良腎臟和心血管結(jié)局至關(guān)重要。鹽敏感和高鹽攝入導(dǎo)致腎臟損害的主要機制之一就是mr過度活化。

3、傳統(tǒng)甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid?receptor?antagonist，mra)螺內(nèi)酯，由于存在性類固醇受體交叉反應(yīng)性及高鉀血癥的風(fēng)險，未在ckd領(lǐng)域進(jìn)行深入探索[14-15]。新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(nonsteroidal?mineralocorticoidreceptor?antagonist，ns-mra)非奈利酮(finerenone，(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酰胺)，已被證實對糖尿病合并ckd患者具有明確的腎臟及心血管保護作用，長期使用可顯著降低患者尿白蛋白/肌酐比值(urinealbumin-to-creatinine?ratio，uacr)水平，且對血鉀影響較小。

4、發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的非奈利酮制劑的穩(wěn)定性較差。因此，需要開發(fā)穩(wěn)定性更好，釋放符合要求的非奈利酮藥物組合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為改善上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、稀釋劑1、稀釋劑2、粘合劑、潤濕劑、崩解劑和潤滑劑。

2、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物包含顆粒1、顆粒2、崩解劑和潤滑劑，其中：

3、所述顆粒1包含稀釋劑1和粘合劑；

4、所述顆粒2包含非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、稀釋劑2、粘合劑和潤濕劑。

5、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽選自非奈利酮晶型i。

6、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的x射線粉末衍射圖譜在以下2θ角度處具有特征峰：8.519±0.20°、15.358±0.20°、19.001±0.20°、19.737±0.20°、22.923±0.20°。

7、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的x射線粉末衍射圖譜在以下2θ角度處具有特征峰：8.519±0.20°、14.020±0.20°、15.358±0.20°、19.001±0.20°、19.737±0.20°、22.923±0.20°、23.877±0.20°、25.531±0.20°。

8、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的x射線粉末衍射圖譜在以下2θ角度處具有特征峰：8.519±0.20°、11.365±0.20°、14.020±0.20°、15.358±0.20°、17.161±0.20°、19.001±0.20°、19.737±0.20°、22.923±0.20°、23.877±0.20°、25.531±0.20°、26.467±0.20°。

9、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮晶型i具有基本如圖1所示的xrpd譜圖。

10、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮晶型i具有基本如圖2所示的dsc譜圖。

11、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮晶型i具有基本如圖3所示的tga譜圖。

12、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮晶型i具有基本如圖4所示的顯微圖。

13、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述稀釋劑1和稀釋劑2相同或不同，彼此獨立地選自淀粉、蔗糖、羥丙纖維素、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、甘露醇和磷酸三鈣中的至少一種；例如，所述稀釋劑1為微晶纖維素，和/或所述稀釋劑2選自乳糖或其一水合物。

14、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮和乙基纖維素中的至少一種。

15、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述潤濕劑選自十二烷基磺酸鈉。

16、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述崩解劑選自玉米淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、預(yù)凝膠化淀粉和海藻酸中的至少一種。

17、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂富馬酸鈉、滑石粉和脂肪酸中的至少一種。

18、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物還包括包衣，例如胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。

19、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，非奈利酮或其藥學(xué)上可接受的鹽(如非奈利酮晶型i)的重量占藥物組合物總重量的6％～16％，例如7％、7.58％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15.15％。

20、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，稀釋劑1的重量占藥物組合物總重量的30～60％，例如35％、40％、45％、46.25％、50％、50.03％、55％。

21、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，稀釋劑2的重量占藥物組合物總重量的20～50％，例如25％、30％、30.30％、34.09％、35％、40％、45％。

22、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，粘合劑的重量占藥物組合物總重量的2％～5％，例如2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％。

23、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，潤濕劑的重量占藥物組合物總重量的0.1％～2.0％，例如0.3％、0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％。

24、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，崩解劑的重量占藥物組合物總重量的0.5％～5.0％，例如1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％。

25、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中，潤滑劑的重量占藥物組合物總重量的0.25％～5％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％。

26、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物中包衣的重量占藥物組合物總重量的1％-5％，例如1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％。

27、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物可以為顆粒劑、膠囊劑或片劑，優(yōu)選片劑。

28、本發(fā)明還提供所述藥物組合物的制備方法，其中所述制備方法包括以下步驟：

29、(1)將顆粒1的各組分混合制粒；

30、(2)將顆粒2的各組分混合制粒；

31、(3)將步驟(1)制得的顆粒1、步驟(2)制得的顆粒2與崩解劑和潤滑劑混合，得到所述藥物組合物。

32、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(1)和(2)中的制粒包括濕整粒和/或干整粒步驟，例如包括濕整粒、干燥和干整粒步驟。

33、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(3)中，可以先將步驟(1)制得的顆粒1、步驟(2)制得的顆粒2與崩解劑混合，得到混合物1；再將混合物1與潤滑劑混合，得到混合物2。

34、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(3)還可以包括總混和壓片步驟。

35、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述制備方法還包括對非奈利酮晶或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行粉碎的步驟，所述粉碎的方式可以選自氣流粉碎或機械粉碎。

36、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述制備方法包括：將微晶纖維素、羥丙甲纖維素一起制粒，之后濕整粒、干燥和干整粒，得到微晶纖維素顆粒；將非奈利酮晶型i、乳糖一水合物、羥丙甲纖維素及十二烷基硫酸鈉一起制粒，之后濕整粒、干燥和干整粒，得到非奈利酮顆粒；將微晶纖維素顆粒、非奈利酮顆粒及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，再加入硬脂酸鎂混合，總混，壓片得到所述藥物組合物。

37、本發(fā)明還提供非奈利酮晶型i的制備方法，其中所述制備方法包括將非奈利酮在甲醇和水的混合物中析晶，得到所述非奈利酮晶型i。

38、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述制備方法包括下列步驟：

39、(1)將非奈利酮與甲醇混合，得到非奈利酮與甲醇的混合物；

40、(2)向步驟(1)得到的非奈利酮與甲醇的混合物中加入水，得到非奈利酮與甲醇和水的混合物；

41、(3)使步驟(2)得到的非奈利酮與甲醇和水的混合物析晶，得到所述非奈利酮晶型i。

42、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(1)中，將非奈利酮與甲醇混合溶解，得到非奈利酮的甲醇溶液。

43、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(1)可以在加熱條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，非奈利酮與甲醇混合的溫度可以選自30℃-80℃，例如50℃-70℃，如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃。

44、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(1)中，所述非奈利酮可以為非奈利酮除晶型i以外的其他形態(tài)，例如無定形非奈利酮。

45、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(2)中，向步驟(1)得到的非奈利酮的甲醇溶液中加入水，得到非奈利酮與甲醇和水的混合物。

46、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮的重量與甲醇體積的比例可以選自1g:(3-20)ml，例如1g:(5-15)ml，如1g:6ml、1g:7ml、1g:8ml、1g:9ml、1g:10ml、1g:11ml、1g:12ml。

47、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述甲醇和水的體積比可以選自1:(0.2-2)，例如1:(0.5-1.2)，如1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。

48、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述加入水的方式可以為滴加。

49、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述水為純化水。

50、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(2)的溫度可以選自5℃-80℃，例如10℃-70℃，如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃。

51、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(2)還包括在加入水之前或加入水之后，加入活性炭。

52、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述活性炭與非奈利酮的重量比選自1:(10-200)，例如1:(20-100)，如1:40、1:50、1:60、1:70、1:80。

53、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，在加完水后可以保溫反應(yīng)，保溫時間選自0.5-5h，例如1h、2h、3h、4h。

54、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，步驟(3)中，所述析晶的溫度可以選自-15℃-50℃，例如-10℃-20℃，如-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃。

55、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述析晶的時間選自0.5-5h，例如1h、2h、3h、4h。

56、本發(fā)明還提供一種非奈利酮晶型i的制備方法，其中所述制備方法包括將非奈利酮與有機溶劑混合，降溫析晶，得到所述非奈利酮晶型i。

57、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述制備方法包括將將非奈利酮與有機溶劑混合溶解，降溫析晶，得到所述非奈利酮晶型i。

58、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述有機溶劑至少包含甲醇和異丙醇中的一種。

59、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述有機溶劑選自甲醇、異丙醇或它們的混合物。

60、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述非奈利酮的重量與有機溶劑體積的比例可以選自1g:(3-50)ml，例如1g:(5-35)ml，如1g:10ml、1g:15ml、1g:20ml、1g:25ml、1g:30ml、1g:35ml。

61、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述制備方法可以在加熱條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，非奈利酮與有機溶劑混合的溫度可以選自30℃-90℃，例如50℃-85℃，如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃。

62、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述析晶時的溫度可以選自-15℃-50℃，例如-10℃-20℃，如-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃。

63、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述析晶的時間選自0.5-5h，例如1h、2h、3h、4h。

64、本發(fā)明還提供所述藥物組合物的用途，其作為鹽皮質(zhì)激素受體的拮抗劑。

65、本發(fā)明還提供所述藥物組合物的用途，其用于制備藥物。

66、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物用于預(yù)防和/或治療疾病或癥狀。

67、本發(fā)明還提供預(yù)防和/或治療疾病或癥狀的方法，包括將治療有效量的所述藥物組合物給予有需要的患者。

68、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述疾病或病癥選自與鹽皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病或癥狀。

69、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述疾病或病癥選自以相對于腎素血漿濃度，血漿中醛固酮濃度增加或醛固酮血漿濃度變化為特征的病癥，或與這些變化相關(guān)的病癥。

70、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述疾病或病癥選自2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病，例如為腎小球濾過率估計值25≤[egfr]<75ml/min/1.73m2，伴白蛋白尿的疾病。

71、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述疾病或病癥的實例選自下列中的至少一種：

72、特發(fā)性原發(fā)性醛固酮增多癥，與腎上腺增生、腎上腺腺瘤和/或腎上腺癌相關(guān)的醛固酮增多癥，與肝硬化相關(guān)的醛固酮增多癥，與心力衰竭相關(guān)的醛固酮增多癥，以及與原發(fā)性高血壓相關(guān)的(相對)醛固酮增多癥；

73、腎病癥，如急性和慢性腎衰竭、高血壓性腎病、動脈硬化性腎炎(慢性和間質(zhì)性)、腎硬化、慢性腎功能不全以及囊性腎病癥，腎損傷(在器官移植的情況下，其可例如由免疫抑制劑如環(huán)孢菌素a引起)，腎癌；

74、糖尿病和糖尿病后遺癥，例如神經(jīng)病和腎病；

75、微量白蛋白尿(例如由糖尿病或高血壓所引起)，蛋白尿；

76、與血漿糖皮質(zhì)激素濃度增加或與組織(例如心臟)中糖皮質(zhì)激素濃度局部增加相關(guān)的病癥，例如：導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素過量產(chǎn)生的腎上腺功能障礙(cushing綜合征)、引起糖皮質(zhì)激素過量產(chǎn)生的腎上腺皮質(zhì)腫瘤，以及垂體腫瘤，其自發(fā)產(chǎn)生acth(促腎上腺皮質(zhì)激素)并因此導(dǎo)致引起cushing病的腎上腺增生；

77、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物可以根據(jù)需要包含其他活性成分，特別是已知用于治療和/或預(yù)防上述疾病或癥狀的藥物活性成分。

78、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物可以全身和/或局部給藥，例如通過口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、真皮、經(jīng)皮、結(jié)膜或耳途徑給藥，或作為植入物或支架給藥。在腸胃外給藥的情況下，為達(dá)到有效結(jié)果，給藥量為約0.001至1mg/kg體重，優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重。在口服給藥的情況下，劑量為約0.01至100mg/kg體重，優(yōu)選約0.01至20mg/kg體重且非常特別優(yōu)選0.1至10mg/kg體重。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，具體個體的給藥劑量可能根據(jù)其體重、給藥途徑、對活性成分的個體響應(yīng)、制劑的性質(zhì)以及給藥時間或給藥間隔而呈現(xiàn)差異。

79、有益效果

80、本發(fā)明提供了一種非奈利酮藥物組合物及其制備方法和用途，本發(fā)明的方法制備的藥物制劑具有較好的穩(wěn)定性，且和參比制劑釋放效果一致。