本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)是一種以滑膜炎為基本病理改變的慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。ra是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(op)的主要疾病之一，以骨關(guān)節(jié)受損的主要致殘?jiān)?，?dǎo)致局部和全身性骨質(zhì)疏松。ra患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加2倍，op又使ra患者股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加1.3倍，脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍，嚴(yán)重降低了ra患者的生存質(zhì)量。ra繼發(fā)的骨質(zhì)疏松的機(jī)制是多因素的，除了與原發(fā)性骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素相關(guān)外，如絕經(jīng)、年齡等，可能還與炎癥作用、疾病活動(dòng)程度、藥物作用及物理鍛煉有關(guān)。(鄒琳,張娜娜,崔軼霞.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[j].黑龍江醫(yī)學(xué),2024,48(05):634-637.)隨ra患者病情加重、病程延長、疾病活動(dòng)度升高骨質(zhì)破壞越嚴(yán)重,患者的bmd值呈下降趨勢,op患病率增加。(張娜娜,崔軼霞,鄒琳.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度與維生素d相關(guān)性研究進(jìn)展[j].臨床薈萃,2024,39(01):92-96.)

2、現(xiàn)有的用于治療ra的藥物諸如甲氨蝶呤類慢性抗風(fēng)濕類藥物(dmards)、類固醇(gc)、非類固醇消炎藥(nsaids)，tnf因子抑制劑(tnf?inhibitor)以及新型藥劑載體如聚合物膠體(polymer?colloids)等。枸櫞酸托法替布片是首個(gè)作用機(jī)制的jak通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。該產(chǎn)品于2012年11月6日在美國首先批準(zhǔn)上市，已在美國、日本、俄羅斯、澳大利亞、加拿大等全球50多個(gè)國家和地區(qū)獲得上市批準(zhǔn)。枸櫞酸托法替布是一種免疫抑制劑，通過傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能。枸櫞酸托法替布是一種jak抑制劑，jak屬于胞內(nèi)酶，可有效抑制jak1和jak3的活性，阻斷多種炎性細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。臨床證實(shí)，該藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等多種炎癥相關(guān)疾病有良好的治療效果。枸櫞酸托法替布片具有抗炎、免疫抑制、關(guān)節(jié)保護(hù)功效和作用。

3、絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥一般使用雷洛昔芬等藥物治療,雷洛昔芬是一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，與雌激素受體結(jié)合后激活某些雌激素通路而阻斷其它通路。雷洛昔芬減少骨的重吸收并可使骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)降至絕經(jīng)前范圍。雷洛昔芬還可影響脂代謝，降低整個(gè)和ldl膽固醇水平，但不增加甘油三脂水平，對整個(gè)hdl水平也沒有影響。目前暫未發(fā)現(xiàn)枸櫞酸托法替布與雷洛昔芬聯(lián)合使用的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明旨在提供一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物及其制備方法。

2、本發(fā)明采用骨架材料釋放的緩釋機(jī)理，保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

3、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，而絕經(jīng)后婦女也易發(fā)骨質(zhì)疏松癥，本發(fā)明人在臨床中發(fā)現(xiàn)在針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)并伴有絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的病人治療中，分別采用枸櫞酸托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)，鹽酸雷洛昔芬治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥時(shí)，發(fā)現(xiàn)病人血清鈣水平明顯高于單獨(dú)使用鹽酸雷洛昔芬的病人，為此，發(fā)明人以枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬作為受試物進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了枸櫞酸托法替布在體內(nèi)具有提高鹽酸雷洛昔芬促進(jìn)升高血清鈣水平的生物活性，并最終得到了如下技術(shù)方案：

4、一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，該緩釋片組合物由枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬和藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成。

5、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，該枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬的重量比為1:4-8。

6、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，該枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬的重量比為1:6。

7、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，該枸櫞酸托法替布緩釋片組合物單劑量包裝中枸櫞酸托法替布為10mg,鹽酸雷洛昔芬為60mg。

8、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，該枸櫞酸托法替布緩釋片組合物中，輔料為骨架材料、稀釋劑和粘合劑。

9、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，輔料中骨架材料為羥丙甲基纖維素與玉米朊的混合物，羥丙甲基纖維素與玉米朊的重量比為2:1。

10、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，輔料中稀釋劑為淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素一種或多種。

11、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，輔料中粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、明膠中的一種。

12、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，制備方法包括如下步驟；取枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬和輔料，輔料為羥丙甲基纖維素、玉米朊、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，過30目篩備用，將枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮濕法制粒，整粒，得藥物顆粒，與羥丙甲基纖維素、玉米朊、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

13、所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并伴有絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥藥物中的應(yīng)用。

14、目前鹽酸雷洛昔芬片為普通片，每日用量是60mg，枸櫞酸托法替布為緩釋片，每日用量是10mg，因此在枸櫞酸托法替布緩釋片組合物研究過程中，選用枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬的重量比為1:6，達(dá)到每日服用1片的目的。

15、本發(fā)明實(shí)施例1-3制得的樣品的釋放曲線穩(wěn)定，在ph6.8磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)中不會(huì)出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，9小時(shí)的釋放度大于80％，而對比實(shí)施例3-5制得的樣品有突釋現(xiàn)象，釋放較快，在4h時(shí)的釋放度達(dá)到80％以上。說明本發(fā)明實(shí)施例1-3采用的輔料合理，能達(dá)到緩釋的效果，而對比實(shí)施例3-5沒有采用骨架材料，達(dá)不到緩釋效果。

16、骨標(biāo)志物統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，實(shí)施例1組、對比實(shí)施例2組治療后，pth較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)；而ctx、bgp則較治療前顯著降低(p＞0.05)，骨轉(zhuǎn)換速率下降，對比實(shí)施例1組單獨(dú)使用枸櫞酸托法替布對骨標(biāo)志物沒有影響，說明本發(fā)明實(shí)施例1組、對比實(shí)施例2組具有改善絕經(jīng)后婦女骨量丟失的作用，而且實(shí)施例1組與對比實(shí)施例2組比較，pth升高、ctx、bgp降低程度均顯著性差異，說明實(shí)施例1組中枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬在改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并伴有絕經(jīng)后婦女骨量丟失方面具有協(xié)同作用。

17、骨密度統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，實(shí)施例1組、對比實(shí)施例2組治療后，治療后，l2-l4骨密度較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)，對比實(shí)施例1組單獨(dú)使用枸櫞酸托法替布對骨密度沒有影響，說明能增加絕經(jīng)后婦女骨密度作用，而且實(shí)施例1組與對比實(shí)施例2組比較，l2-l4骨密度升高程度均顯著性差異，說明實(shí)施例1組中枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬在增加類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并伴有絕經(jīng)后婦女骨密度方面具有協(xié)同作用。

技術(shù)特征：

1.一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，該緩釋片組合物由枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬和藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成。

2.如權(quán)利要求1所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，該枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬的重量比為1:4-8。

3.如權(quán)利要求2所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，該枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬的重量比為1:6。

4.如權(quán)利要求3所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，該枸櫞酸托法替布緩釋片組合物單劑量包裝中枸櫞酸托法替布為10mg,鹽酸雷洛昔芬為60mg。

5.如權(quán)利要求1所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，該枸櫞酸托法替布緩釋片組合物中，輔料為骨架材料、稀釋劑和粘合劑。

6.如權(quán)利要求5所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，輔料中骨架材料為羥丙甲基纖維素與玉米朊的混合物，羥丙甲基纖維素與玉米朊的重量比為2:1。

7.如權(quán)利要求4所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，輔料中稀釋劑為淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素一種或多種。

8.如權(quán)利要求4所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，輔料中粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、明膠中的一種。

9.如權(quán)利要求1所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，其特征在于，制備方法包括如下步驟：取枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬和輔料，輔料為羥丙甲基纖維素、玉米朊、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，過30目篩備用，將枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮濕法制粒，整粒，得藥物顆粒，與羥丙甲基纖維素、玉米朊、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

10.如權(quán)利要求1所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并伴有絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種枸櫞酸托法替布緩釋片組合物，該緩釋片組合物由枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬和藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成，制備方法包括如下步驟；取枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬和輔料，輔料為羥丙甲基纖維素、玉米朊、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，過30目篩備用，將枸櫞酸托法替布、鹽酸雷洛昔芬、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮濕法制粒，整粒，得藥物顆粒，與羥丙甲基纖維素、玉米朊、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，枸櫞酸托法替布與鹽酸雷洛昔芬在改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并伴有絕經(jīng)后婦女骨量丟失和骨密度方面具有協(xié)同作用。

技術(shù)研發(fā)人員：朱學(xué)東,顧偉偉,陳女貞,封思陽
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京易亨制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30