本發(fā)明涉及制藥，具體而言，涉及一種具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、紫草素作為一種天然活性分子，能夠通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡程序，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟并增加免疫原性細(xì)胞因子對(duì)腫瘤部位的浸潤，進(jìn)而誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫原性反應(yīng)。然而，紫草素水溶性低、血液循環(huán)時(shí)間短、對(duì)正常組織毒性大、腫瘤特異性積累差等缺陷嚴(yán)重制約了其被開發(fā)為臨床治療藥物的潛能。

2、基于含有特異性生物標(biāo)志物的納米復(fù)合物構(gòu)建的藥物遞送系統(tǒng)，能夠作為“瞄準(zhǔn)裝置”選擇性的遞送細(xì)胞毒性藥物“彈頭”至腫瘤細(xì)胞，在腫瘤治療中具有良好的應(yīng)用前景。其中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體cd71，作為血液腫瘤細(xì)胞惡性增殖的核心特異性生物標(biāo)志物，能夠通過胞內(nèi)含有的免疫酪氨酸抑制基序募集信號(hào)分子調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，被證明在超過95％的血液腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)且能夠連續(xù)被細(xì)胞內(nèi)化；此外，cd71在造血干細(xì)胞、成熟的粒細(xì)胞以及其他正常組織細(xì)胞表面幾乎無表達(dá)，有望成為血液腫瘤治療的新型特異治療靶點(diǎn)。

3、如何改善紫草素的水溶性，將上述物質(zhì)成功結(jié)合，減少藥物損耗的同時(shí)能夠充分發(fā)揮其在血液腫瘤治療方面的協(xié)同作用，為急性髓系白血病(aml)的治療提供一種可行的策略。

4、鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，改善了紫草素的水溶性，且提高了其生物利用度；同時(shí)，將紫草素與鐵蛋白結(jié)合制備成納米復(fù)合物，該納米復(fù)合物能夠選擇性遞送細(xì)胞毒性藥物“彈頭”至腫瘤細(xì)胞，在減少毒副作用的同時(shí)提高對(duì)腫瘤的殺傷力，實(shí)現(xiàn)血液腫瘤的精準(zhǔn)治療。

2、本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3、第一方面，本發(fā)明的實(shí)施例提供了一種具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物，該鐵蛋白納米復(fù)合物負(fù)載有紫草素和金屬離子；其中，金屬離子為鐵離子。

4、第二方面，本發(fā)明的實(shí)施例提供了一種如前述的鐵蛋白納米復(fù)合物的制備方法，該制備方法包括：

5、將紫草素與含有金屬離子的鹽溶液進(jìn)行混合，制得紫草素/金屬離子復(fù)合物；

6、將紫草素/金屬離子復(fù)合物與鐵蛋白混合進(jìn)行孵育，制得鐵蛋白納米復(fù)合物；孵育的溫度為50℃-65℃，時(shí)間為3h-5h。

7、第三方面，本發(fā)明的實(shí)施例提供了一種如前述的鐵蛋白納米復(fù)合物或如前述的制備方法制得的鐵蛋白納米復(fù)合物在體外抗腫瘤活性研究中的應(yīng)用。

8、第四方面，本發(fā)明的實(shí)施例提供了一種如前述的鐵蛋白納米復(fù)合物或如前述的制備方法制得的鐵蛋白納米復(fù)合物在靶向抗腫瘤中的應(yīng)用。

9、本發(fā)明具有以下有益效果：

10、(1)本發(fā)明實(shí)施例提供的具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物，能夠精準(zhǔn)的遞送紫草素/金屬離子復(fù)合物到達(dá)腫瘤微環(huán)境，并在腫瘤微環(huán)境下智能響應(yīng)，釋放紫草素和金屬離子；其中，金屬離子進(jìn)入體內(nèi)后，啟動(dòng)芬頓反應(yīng)增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化積累并引發(fā)細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)與功能的改變；作為金屬鐵離子的供體持續(xù)引發(fā)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生；釋放的紫草素作為經(jīng)典的鐵死亡和細(xì)胞免疫原性死亡誘導(dǎo)劑，能夠顯著殺死癌細(xì)胞，有望應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域。

11、(2)本發(fā)明實(shí)施例提供的紫草素/金屬離子復(fù)合物，能夠顯著提升紫草素在水中的溶解度，并且具有良好的生物相容性。

12、(3)本發(fā)明實(shí)施例提供的制備方法實(shí)驗(yàn)條件溫和，對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)破壞較小，操作簡單，所制備的復(fù)合物粒徑均一，重復(fù)性較好，能夠大規(guī)模制備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物，其特征在于，所述鐵蛋白納米復(fù)合物負(fù)載有紫草素和金屬離子；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鐵蛋白納米復(fù)合物，其特征在于，所述鐵離子的鹽選自三氯化鐵、硝酸鐵、硫酸鐵中的任意一種。

3.一種如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的鐵蛋白納米復(fù)合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述紫草素和金屬離子的摩爾比為1：(0.5-12)；

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述紫草素溶解在有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑包括無水乙醇；

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備所述紫草素/金屬離子復(fù)合物還包括：對(duì)混合后的產(chǎn)物進(jìn)行固液分離和清洗；

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述紫草素/金屬離子復(fù)合物與所述鐵蛋白的摩爾比為(350-550)：1。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述鐵蛋白納米復(fù)合物的粒徑范圍為100nm-150nm；優(yōu)選為120nm-130nm。

9.一種如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的鐵蛋白納米復(fù)合物或如權(quán)利要求3-8任一項(xiàng)所述的制備方法制得的鐵蛋白納米復(fù)合物在體外抗腫瘤活性研究中的應(yīng)用。

10.一種如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的鐵蛋白納米復(fù)合物或如權(quán)利要求3-8任一項(xiàng)所述的制備方法制得的鐵蛋白納米復(fù)合物在靶向抗腫瘤中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的具有主動(dòng)靶向作用的鐵蛋白納米復(fù)合物負(fù)載有紫草素和金屬離子，鐵蛋白納米復(fù)合物改善了紫草素的水溶性，且提高了其生物利用度；能夠選擇性遞送細(xì)胞毒性藥物“彈頭”至腫瘤細(xì)胞，在減少毒副作用的同時(shí)提高對(duì)腫瘤的殺傷力，實(shí)現(xiàn)血液腫瘤的精準(zhǔn)治療。本發(fā)明提供的制備方法實(shí)驗(yàn)條件溫和，對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)破壞較小，操作簡單，所制備的復(fù)合物粒徑均一，重復(fù)性較好，能夠大規(guī)模制備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：蔡璐璐,孫強(qiáng),楊尚沁
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30