本發(fā)明屬生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域，涉及鹽酸胺苯吖啶在制備防治纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝纖維化是慢性肝病的重要病理特征，常由醫(yī)療手術(shù)、藥物及化學(xué)試劑、病毒感染、酒精濫用、代謝紊亂、膽汁淤積、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性疾病或遺傳性疾病引發(fā)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，進(jìn)而造成肝臟結(jié)構(gòu)重塑。全球肝病負(fù)擔(dān)的加重，尤其是在乙型和丙型肝炎高發(fā)地區(qū)，使得肝纖維化的發(fā)病率持續(xù)上升。非酒精性脂肪性肝病(nash)的流行，也進(jìn)一步推動了這一趨勢?，F(xiàn)有的治療策略主要集中在控制病因，利用抗炎、抗氧化藥物、肝臟保護(hù)劑等間接減緩纖維化進(jìn)展等，然而，這些治療方法的臨床效果往往有限，且伴隨不同程度的不良反應(yīng)。因此，開發(fā)具有高效力的新型抗纖維化藥物具有重要的臨床意義。

2、目前針對治療肝纖維化的藥物仍在開發(fā)中，僅有efruxifermin已進(jìn)入臨床3期試驗，主要用于治療非酒精性脂肪性肝炎。efruxifermin屬于成纖維細(xì)胞生長因子21(fgf21)類似物，通過模擬內(nèi)源性fgf21的作用來改善肝臟代謝、減輕炎癥，并具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化的潛力，但對于其他因素引起的肝纖維化是否有治療作用尚未可知。

3、肝星狀細(xì)胞(hepatic?stellate?cells,hscs)的活化在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。hscs是一種非實(shí)質(zhì)細(xì)胞群，在健康器官中約占所有肝細(xì)胞的5-8％。正常情況下，hscs處于靜止?fàn)顟B(tài)。然而，當(dāng)肝臟受到慢性損傷時，hscs受到tgf-β等促纖維化因子、炎癥介質(zhì)、氧化激活通路等刺激，激活并轉(zhuǎn)化為類成纖維細(xì)胞，分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如膠原蛋白和纖維連接蛋白)和多種促纖維化因子，導(dǎo)致纖維化組織的形成。由于肝星狀細(xì)胞是肝纖維化形成的核心調(diào)控細(xì)胞，靶向肝星狀細(xì)胞的活化有望成為治療肝纖維化的治療策略，但目前針對該作用機(jī)制的抗纖維化藥物開發(fā)尚停留在理論階段，亟需具有明確藥效的藥物分子。

4、鹽酸胺苯吖啶(amsacrine?hydrochloride)是一種用于癌癥治療的化療藥物，已在加拿大獲批上市，主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病(all)和某些類型的急性骨髓白血病(aml)。鹽酸胺苯吖啶作為一種拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑，通過與dna結(jié)合，抑制dna復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡?，F(xiàn)有技術(shù)未有報道鹽酸胺苯吖啶在肝纖維化疾病上的應(yīng)用。

5、

6、雷公藤甲素是一種從中國傳統(tǒng)藥材雷公藤(tripterygium?wilfordii)中提取的天然化合物，廣泛應(yīng)用于抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等領(lǐng)域。最新研究表明，雷公藤甲素在抗器官纖維化方面具有顯著作用，其藥理作用機(jī)制包括阻止肌成纖維細(xì)胞活化、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程、抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、緩解細(xì)胞外基質(zhì)沉積和調(diào)控自噬等來防治器官纖維化。在肝纖維化中，雷公藤甲素可能通過變構(gòu)激活ampk信號通路、抑制il-1β和tnf-α及肝星狀細(xì)胞活化、抗nf-κb激活等多種途徑改善纖維化癥狀(劉鑫,邱明亮,胡曉鳳,等.雷公藤甲素抗器官纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展[j].中草藥,2024,55(10):3569-3578.)。

7、

8、pf-06873600是由輝瑞公司開發(fā)的一種口服小分子細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)抑制劑，主要靶向cdk2、cdk4和cdk6。pf06873600的開發(fā)旨在用于治療多種腫瘤類型，尤其是與細(xì)胞周期調(diào)控失控相關(guān)的癌癥，如乳腺癌和前列腺癌等。通過抑制cdk2/4/6，pf06873600能夠阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的g1/s期，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該藥物正在進(jìn)行臨床試驗，初步數(shù)據(jù)顯示出一定的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。

9、現(xiàn)有技術(shù)未有報道pf-06873600在肝纖維化疾病上的應(yīng)用。

10、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸胺苯吖啶在制備防治纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用，所述鹽酸胺苯吖啶的cas號為54301-15-4，分子結(jié)構(gòu)式如式i所示：

2、

3、所述纖維化疾病優(yōu)選為肝纖維化疾病，所述肝纖維化的致病因素選自膽汁淤積、藥物及化學(xué)試劑、病毒感染、酒精濫用、代謝異常、自身免疫反應(yīng)中的一種或者多種。

4、所述肝纖維化優(yōu)選為肝星狀細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的肝纖維化；所述肝纖維化還可優(yōu)選為纖維連接蛋白和i型膠原蛋白過度合成導(dǎo)致的肝纖維化；所述膽汁淤積導(dǎo)致的肝纖維化是指膽管破壞引起膽汁排泄異常而導(dǎo)致的肝纖維化，所述藥物及化學(xué)試劑導(dǎo)致的肝纖維化可進(jìn)一步優(yōu)選為四氯化碳導(dǎo)致的肝纖維化。

5、本發(fā)明提供的鹽酸胺苯吖啶能夠在肝星狀細(xì)胞中抑制纖維連接蛋白(fibronectin)和i型膠原蛋白(collageni)合成，并在膽管結(jié)扎和四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化治療效果，這一發(fā)現(xiàn)為肝纖維化的防治提供了新作用機(jī)制的潛在藥物分子。

6、本發(fā)明還提供了一種包含鹽酸胺苯吖啶及藥學(xué)上可接受的輔料的藥用組合物，并包含賦形劑。所述藥用組合物、賦形劑組成的藥物劑型為膠囊劑、片劑、口服混懸劑、注射液或凍干粉針劑中的一種或多種。

7、本發(fā)明的鹽酸胺苯吖啶的劑型優(yōu)選為注射液或凍干粉針劑；給藥方式更優(yōu)選為一周兩次。

8、本發(fā)明提供了一種制備預(yù)防或治療肝纖維疾病的藥物的新技術(shù)方案。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明技術(shù)方案提供的鹽酸胺苯吖啶是一種新的藥效成分，其治療效果與陽性藥物雷公藤甲素相當(dāng)甚至更優(yōu)，并且這種治療效果與現(xiàn)有抗肝纖維化藥物相比具有不同的作用機(jī)制，本發(fā)明提供的鹽酸胺苯吖啶通過抑制肝纖維化的核心調(diào)控細(xì)胞——肝星狀細(xì)胞的活化，減少纖維連接蛋白、i型膠原蛋白的合成發(fā)揮作用，從而提供了一種新的肝纖維化防治策略。本發(fā)明為肝纖維化防治提供了新的選擇，并填補(bǔ)了現(xiàn)有治療手段的不足。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸胺苯吖啶在制備防治纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用，所述鹽酸胺苯吖啶的分子結(jié)構(gòu)式如式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述器官纖維化是指肝纖維化，所述肝纖維化為醫(yī)療手術(shù)、藥物及化學(xué)試劑、病毒感染、酒精濫用、代謝紊亂、膽汁淤積、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性疾病或遺傳性疾病中的一種或者多種致病因素導(dǎo)致的肝纖維化。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝纖維化是指肝星狀細(xì)胞過度活化導(dǎo)致的肝纖維化。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝纖維化是指纖維連接蛋白和i型膠原蛋白過度合成導(dǎo)致的肝纖維化。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述膽汁淤積導(dǎo)致的肝纖維化是指膽管破壞引起膽汁排泄異常而導(dǎo)致的肝纖維化。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述藥物及化學(xué)試劑導(dǎo)致的肝纖維化是指四氯化碳導(dǎo)致的肝纖維化。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述鹽酸胺苯吖啶通過抑制肝纖維化的核心調(diào)控細(xì)胞——肝星狀細(xì)胞的活化，減少纖維連接蛋白、i型膠原蛋白的合成，從而實(shí)現(xiàn)防止肝纖維化。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物由鹽酸胺苯吖啶與藥學(xué)上可接受的輔料制成。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為注射液、凍干粉針劑中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供鹽酸胺苯吖啶在制備防治纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的鹽酸胺苯吖啶能夠在肝星狀細(xì)胞中抑制纖維連接蛋白(Fibronectin)和I型膠原蛋白(CollagenI)合成，并在膽管結(jié)扎和四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化治療效果，這一發(fā)現(xiàn)為肝纖維化的防治提供了新作用機(jī)制的潛在藥物分子。

技術(shù)研發(fā)人員：翁勤潔,王佳佳,王金成,何俏軍,楊波,宋世鵬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30