發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)屬于腫瘤治療領(lǐng)域，具體地，本申請(qǐng)?zhí)峁┝藄n38和az20在制備治療腦干膠質(zhì)瘤藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、腦干膠質(zhì)瘤是腦干腫瘤中最常見(jiàn)的一種，尤其是攜帶h3k27m突變的彌散中線(xiàn)膠質(zhì)瘤。當(dāng)前患者接受放療和手術(shù)的總生存期僅為10-12個(gè)月，且整體預(yù)后極差。除了h3k27m突變，tp53突變的存在也顯著影響腫瘤特性，tp53突變是彌散中線(xiàn)膠質(zhì)瘤中h3k27m最常合并的突變形式，且合并tp53突變的患者預(yù)后更差。雖然有多項(xiàng)研究針對(duì)腦干膠質(zhì)瘤進(jìn)行藥物篩選，但目前尚未能明確將療效與特定突變亞型(如tp53)關(guān)聯(lián)。因此，迫切需要探索針對(duì)tp53突變亞型的有效治療方案，以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間并減輕其家庭的痛苦。

2、tp53通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展和惡化。tp53基因編碼的p53蛋白是一個(gè)重要的腫瘤抑制因子，參與細(xì)胞周期調(diào)控、dna修復(fù)和誘導(dǎo)凋亡；突變后，p53功能受損，無(wú)法有效控制異常細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而加速腫瘤進(jìn)展。拓?fù)洚悩?gòu)酶i協(xié)助dna單鏈完成損傷修復(fù)，既往我們已研究證實(shí)拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑可以抑制dna單鏈修復(fù)，進(jìn)而造成dna損傷激活tp53信號(hào)通路引起細(xì)胞凋亡。而tp53突變的腦干膠質(zhì)瘤會(huì)通過(guò)atr旁路修復(fù)dna損傷，逃逸tp53激活引導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使治療失效，因此，聯(lián)用合適的拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑和atr抑制劑可能是潛在的治療方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了sn38和az20在制備治療腦干膠質(zhì)瘤藥物中的用途。

2、另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委熌X干膠質(zhì)瘤藥物，所述藥物包含作為有效成分的sn38和az20。

3、進(jìn)一步地，所述腦干膠質(zhì)瘤為tp53突變型腦干膠質(zhì)瘤。

4、進(jìn)一步地，所述腦干膠質(zhì)瘤為合并h3k27m突變及tp53突變的腦干膠質(zhì)瘤。

5、進(jìn)一步地，所述藥物為注射劑。

6、進(jìn)一步地，所述藥物為靜脈注射劑或鞘內(nèi)注射劑。

7、進(jìn)一步地，所述藥物中還包含藥學(xué)上可接受的輔料。

8、進(jìn)一步地，所述藥物的溶媒為0.9％v/w氯化鈉溶液或5％v/w葡萄糖溶液。

9、進(jìn)一步地，所述sn38用于靜脈注射時(shí)，使用的等效劑量為30mg/m2；所述az20化合物用于靜脈注射時(shí)，使用的等效劑量為25mg/m2；所述sn38化合物當(dāng)用于鞘內(nèi)注射時(shí)，使用劑量范圍為150ug至600ug。

10、進(jìn)一步地，所述藥物中sn38濃度為40mg/l至120mg/l(溶媒為0.9％v/w氯化鈉溶液)，az20濃度為50mg/l(溶媒為0.9％v/w氯化鈉溶液)。

11、所述藥物中，sn38和az20應(yīng)獨(dú)立存在于不同溶液中或者為固體混合物；sn38和az20可以作為獨(dú)立的溶液或固體形式置于同一包裝中，或者置于不同包裝中，按照說(shuō)明聯(lián)合使用。

12、sn38化合物的結(jié)構(gòu)如式(1)所示，cas號(hào)為：86639-52-3。

13、

14、az20化合物的結(jié)構(gòu)如式(2)所示，cas號(hào)為：1233339-22-4。

15、

16、

17、本發(fā)明通過(guò)聯(lián)合使用sn38化合物及az20化合物，在細(xì)胞水平上有效抑制tp53突變型腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的增殖，具有明顯的靶向特征，不影響正常腦干干細(xì)胞的活性；在動(dòng)物模型水平上通過(guò)腹腔給藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射能夠有效地抑制腦干原位成瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存周期。因此本發(fā)明為tp53突變型腦干膠質(zhì)瘤的治療提供了一種新的治療方案。

技術(shù)特征：

1.sn38和az20在制備治療腦干膠質(zhì)瘤藥物中的用途。

2.治療腦干膠質(zhì)瘤藥物，其特征在于，所述藥物包含作為有效成分的sn38和az20。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，所述腦干膠質(zhì)瘤為tp53突變型腦干膠質(zhì)瘤。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途或藥物，所述腦干膠質(zhì)瘤為合并h3k27m突變及tp53突變的腦干膠質(zhì)瘤。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，所述藥物為注射劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途或藥物，所述藥物為靜脈注射劑或鞘內(nèi)注射劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，所述藥物中還包含藥學(xué)上可接受的輔料。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途或藥物，所述藥物的溶媒為0.9％v/w氯化鈉溶液或5％v/w葡萄糖溶液。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，所述sn38用于靜脈注射時(shí)，使用的等效劑量為30mg/m2；所述az20化合物用于靜脈注射時(shí)，使用的等效劑量為25mg/m2；所述sn38化合物當(dāng)用于鞘內(nèi)注射時(shí)，使用劑量范圍為150ug至600ug。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途或藥物，所述藥物中sn38濃度為40mg/l至120mg/l，az20濃度為50mg/l。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)?zhí)峁┝薙N38和AZ20在制備治療腦干膠質(zhì)瘤藥物中的用途。本申請(qǐng)的實(shí)驗(yàn)證明了兩者的組合在細(xì)胞水平上有效抑制TP53突變型腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的增殖，具有明顯的靶向特征，不影響正常腦干干細(xì)胞的活性；在動(dòng)物模型水平上通過(guò)腹腔給藥聯(lián)合鞘內(nèi)注射能夠有效地抑制腦干原位成瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存周期。為T(mén)P53突變型腦干膠質(zhì)瘤的治療提供了一種新的治療選擇。

技術(shù)研發(fā)人員：蔣壯,謝璐陽(yáng),周航,徐騁,張力偉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6