本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種cemip靶點(diǎn)抑制劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥是一種對身體健康危害極大的惡疾，在癌癥中肺癌和胃癌發(fā)病范圍廣泛，并且發(fā)病率和死亡率增長快，是對人群健康和生命威脅最為嚴(yán)重的兩種的惡性腫瘤，給患者及其家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

2、目前肺癌及胃癌的治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療等。但是，有近半數(shù)患者依賴多種廣譜細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療。遺憾的是，這類聯(lián)合治療因選擇性低，應(yīng)答時間短、緩解率低等問題，導(dǎo)致腫瘤快速進(jìn)展，治療失敗。而化療和放療的方法不僅會攻擊癌細(xì)胞，同時也會殺死正在生長的新生細(xì)胞，對患者的身體健康影響較大，手術(shù)治療又難以根治。近年研究表明，通過靶向肺癌及胃癌致病基因(如egfr、er2、alk、met等)的抑制劑可取得較好療效，但常由于治療過程中并發(fā)的毒副作用，使得患者被迫停藥。導(dǎo)致癌癥進(jìn)展或復(fù)發(fā)。因此，尋找一種新的安全性高的癌癥治療藥物對于癌癥的治療至關(guān)重要。

3、近年來研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白(cell?migration?inducinghyaluronan?binding?protein，cemip)是一種新型癌驅(qū)動蛋白，由耳聾基因kiaa1199編碼。cemip在正常人體組織中，cemip最大表達(dá)量在腦中，其次是肺，胎盤和睪丸。在包括胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌的多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，并且與患者化療敏感性差、不良預(yù)后呈正相關(guān)，是促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和耐藥的關(guān)鍵因子。duong等人發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)體中，大量cemip結(jié)合并磷酸化mek1，持續(xù)激活下游erk1/2，進(jìn)而誘導(dǎo)c-myc擴(kuò)增及轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，誘導(dǎo)細(xì)胞對司美替尼耐藥。

4、由于cemip肽段序列長，共由1366個氨基酸組成，空間構(gòu)型復(fù)雜，至今仍未有其蛋白晶型及空間結(jié)構(gòu)的相關(guān)報(bào)道，已知的功能域極少。具體來說，cemip的n末端(m1-t31)含有使其由er定向運(yùn)輸至及高爾基體中的30個信號肽序列，該序列的缺失導(dǎo)致細(xì)胞器間cemip運(yùn)輸紊亂，細(xì)胞內(nèi)cemip彌散至胞質(zhì)中，無法合成功能完整的蛋白。緊隨其后，在q44-k166段是一個重要的g8結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為是cemip廣泛調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動能力的主要功能域。此外，位于r187-n277及d1244-s1330段為兩段調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)化轉(zhuǎn)變(epithelial-mesenchymal?transition)的ilei功能域，該結(jié)構(gòu)的存在解釋了cemip在多種腫瘤細(xì)胞中，通過調(diào)節(jié)emt改變促進(jìn)其侵襲、轉(zhuǎn)移過程。cemip還存在兩個非同源gg結(jié)構(gòu)域(位置未知)和四個pbh1結(jié)構(gòu)域(d572-g594、s595-g617、i719-n741及g798-s819)，其具體功能至今仍未被解析注釋。除此之外，在cemip的c末端還存在b結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可構(gòu)成一個合適的結(jié)合位點(diǎn)以供伴侶結(jié)合免疫球蛋白(chaperone?binding?immunoglobulin?protein，bip)識別，使cemip滯留于er。這些發(fā)現(xiàn)在分子層面上解釋了cemip對腫瘤細(xì)胞部分生物學(xué)變化的作用機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)針對不同結(jié)構(gòu)域的cemip抑制劑提供理論支持。

5、傳統(tǒng)中草藥是中華民族的文化瑰寶。廣西是多個少數(shù)民族的聚居地，以壯、瑤為代表的少數(shù)民族因地制宜，長期使用本地區(qū)豐富的道地藥材資源治療多種疾病，形成獨(dú)具特色的民族醫(yī)藥體系。中藥民族藥及其提取物因其作用靶點(diǎn)廣泛、毒性小、副作用少的特性，越來越受到關(guān)注，在發(fā)展多靶點(diǎn)治療策略中極具潛力。目前，一線臨床廣泛使用的抗癌藥如紫杉烷類、喜樹堿類、鬼臼毒素類等，均源于天然產(chǎn)物的活性成分。發(fā)現(xiàn)特色中藥民族藥的活性成分及有效單體，為中藥防治癌癥提供理論依據(jù)是目前亟待解決的科學(xué)難題。

6、傘形酮是香豆素類化合物中的一種，而香豆素廣泛存在于豆科、蘭科、云香科、傘形科、茄科和菊科等一百多種植物中。由于傘形酮具有抗菌、平滑肌松弛、抗凝血和光敏等多種功效，它被用于金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等的抑制劑，及冠狀動脈擴(kuò)張劑、抗凝血和補(bǔ)骨脂內(nèi)酷等藥物，但是其癌癥治療效果還并未被發(fā)現(xiàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種cemip靶點(diǎn)抑制劑及其應(yīng)用，可提高癌癥治療效果，抑制癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種cemip靶點(diǎn)抑制劑，所述cemip靶點(diǎn)抑制劑為傘形酮。

4、優(yōu)選的，所述傘形酮的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

5、

6、本發(fā)明還提供了一種cemip靶點(diǎn)抑制劑在制備抗癌藥物上的應(yīng)用，所述cemip靶點(diǎn)抑制劑為傘形酮，所述抗癌藥物為抗肺癌或胃癌藥物。

7、優(yōu)選的，所述傘形酮可抑制癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。

8、優(yōu)選的，所述抗癌藥物還可添加藥學(xué)上可接受的載體。

9、優(yōu)選的，所述抗癌藥物的劑型為散劑、溶液劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、乳劑、混懸劑中的一種。

10、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的有益效果為：

11、本發(fā)明以傘形酮作為cemip靶點(diǎn)抑制劑，可通過與cemip結(jié)合降低cemip的表達(dá)，同時抑制癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，具有很好的癌癥治療效果。并且傘形酮的細(xì)胞毒性低，不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。

技術(shù)特征：

1.一種cemip靶點(diǎn)抑制劑，其特征在于，所述cemip靶點(diǎn)抑制劑為傘形酮。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述cemip靶點(diǎn)抑制劑，其特征在于，所述傘形酮的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

3.一種權(quán)利要求1所述cemip靶點(diǎn)抑制劑在制備抗癌藥物上的應(yīng)用，其特征在于所述cemip靶點(diǎn)抑制劑為傘形酮，所述抗癌藥物為抗肺癌或胃癌藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述cemip靶點(diǎn)抑制劑在制備抗癌藥物上的應(yīng)用，其特征在于，所述傘形酮可抑制癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述cemip靶點(diǎn)抑制劑在制備抗癌藥物上的應(yīng)用，其特征在于，所述抗癌藥物還可添加藥學(xué)上可接受的載體。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述cemip靶點(diǎn)抑制劑在制備抗癌藥物上的應(yīng)用，其特征在于，所述抗癌藥物的劑型為散劑、溶液劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、乳劑、混懸劑中的一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種CEMIP靶點(diǎn)抑制劑及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以傘形酮作為CEMIP靶點(diǎn)抑制劑，可通過與CEMIP結(jié)合降低CEMIP的表達(dá)，同時抑制癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，具有很好的癌癥治療效果。并且傘形酮的細(xì)胞毒性低，不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。

技術(shù)研發(fā)人員：黎驪,劉瑛,梁金行,謝佳秀,羅燕妹,蘇華,王麗
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30