發(fā)明領(lǐng)域本技術(shù)屬于藥劑領(lǐng)域,具體地,本技術(shù)提供了一種維生素d3注射液藥物組合物及其用途。
背景技術(shù):
1、維生素d3(膽鈣化醇)主要是由人體自身合成的,人體的皮膚含有一種膽固醇,經(jīng)陽(yáng)光照射后,就變成了維生素d3。所以,如果孩子能充分接受陽(yáng)光直射皮膚4-6小時(shí)以上的話,自身合成的維生素d3,就基本上能滿足。但是紫外線照射帶來(lái)的皮膚癌上升、空氣的污染、各地天氣變化等問(wèn)題的影響下,各國(guó)人群接受日照的時(shí)間都在減少,并且很多國(guó)家明確規(guī)定要限制接受日照的時(shí)間,因此全世界范圍內(nèi)維生素d均呈現(xiàn)廣泛缺乏的現(xiàn)象。維生素d3除存在于少數(shù)動(dòng)物性食物之外,主要是皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后形成的,而7-脫氫膽醇則是由膽固醇轉(zhuǎn)變生成的,所以有人叫它太陽(yáng)維生素。
2、維生素d3[9,10-開(kāi)環(huán)膽甾-5,7,10(19)-三烯-3β-醇]是人類健康、家畜、家禽正常生長(zhǎng)和繁殖必不可少的重要維生素之一,臨床上用于治療佝僂病、老年骨質(zhì)疏松以及甲狀腺機(jī)能減退癥等。
3、維生素d3是親脂性的,即僅少量或可忽略不計(jì)的水溶性。維生素d3的水溶性差導(dǎo)致注射給藥存在重大困難,特別是當(dāng)需要無(wú)菌且易于管理的均質(zhì)水溶液時(shí)。因此,維生素d3溶液的生產(chǎn)制造涉及許多問(wèn)題,這些問(wèn)題是由維生素d3對(duì)化學(xué)和物理影響的敏感性引起的。例如,溶液中的維生素d3對(duì)化學(xué)降解敏感,這限制了溶液的保質(zhì)期,并可能產(chǎn)生不良降解產(chǎn)物。
4、通常,維生素d3缺乏的程度可以通過(guò)血液中骨化二醇的濃度來(lái)衡量,當(dāng)血液中骨化二醇的濃度低于25nmol/l時(shí),就屬于缺乏,當(dāng)濃度在50~74nmol/l范圍內(nèi)時(shí),以及在75~250nmol/l范圍內(nèi)時(shí),就被歸類為充足。
5、維生素d3,用于補(bǔ)充維生素d的缺乏,能有效提高血液中的骨化二醇濃度,臨床上為口服制劑或注射劑(尤其是肌肉注射劑)。
6、市售的維生素d3肌肉注射劑(例如,江蘇吳中維生素d3注射液、浙江仙琚維生素d3注射液、vydee、cholready、arachitol、d-glit、merit-d、oraject-d、indomac、j-vita、d3-vicotrat、devarol?s等等)通常含有100,000至300,000iu的維生素d3。肌肉注射劑對(duì)于非老年患者、患有維生素d缺乏癥且葡萄糖耐受性受損的患者、消化功能減退的患者、接受過(guò)胃或膽道切除術(shù)的患者以及其他不易于口服給藥的患者特別有用。目前臨床商業(yè)上使用的維生素d3注射液為黃色澄明油狀液體,只適用于肌內(nèi)注射使用,該類注射劑注射時(shí)疼痛反應(yīng)較大,刺激性大,易過(guò)敏,且易引起藥物淤積局部肌肉組織造成腫塊疼痛等,對(duì)患者尤其是長(zhǎng)期使用者十分不方便,給臨床使用帶來(lái)不便,嚴(yán)重限制了臨床運(yùn)用。由于維生素d3及其代謝產(chǎn)物具有非常強(qiáng)的親脂性,在體內(nèi)代謝緩慢,半衰期很長(zhǎng),即使服用數(shù)月后仍可在血液中檢測(cè)到,而對(duì)熱、光、氧化和保證穩(wěn)定性非常重要。
7、因此,長(zhǎng)期以來(lái)一直需要提供一種無(wú)油、穩(wěn)定均一的維生素d3水溶液,適用于口服或胃腸外給藥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了提高維生素d3的生物利用度,溶解度,提高制劑的藥物穩(wěn)定性,本發(fā)明在對(duì)維生素d3藥物進(jìn)行增溶研究的基礎(chǔ)上,對(duì)許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑、油性組分的組合進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)使用聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯可使藥物在溶液中更穩(wěn)定,溶解性更好,限制儲(chǔ)存期內(nèi)降解產(chǎn)物的出現(xiàn),降低靜脈注射時(shí)所產(chǎn)生的溶血或其它的一些副作用的危害。
2、一方面,本技術(shù)提供了一種維生素d3液體物組合物,包括維生素d3和聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯,所述維生素d3液體物組合物中不包含乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷。
3、所述組合物中維生素d3以增溶形式存在,通過(guò)膠束化或絡(luò)合溶解。
4、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體物組合物為水溶液。
5、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體物組合物包含150-250mg/ml的聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯,優(yōu)選包含200mg/ml的聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯。
6、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體物組合物還包含氯化鈉,優(yōu)選包含能提供與血液或體液等滲的滲透壓的氯化鈉。
7、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體物組合物還包含防腐劑。
8、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體物組合物包含1-15mg/ml的維生素d3;優(yōu)選包含2.5-15mg/ml的維生素d3。
9、進(jìn)一步地,所述液體組合物為口服液或注射液。
10、所述注射液包括但不限于肌肉注射用注射液、靜脈注射液、靜脈滴注液。
11、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體組合物還包含ph調(diào)節(jié)劑,優(yōu)選磷酸二氫鈉和檸檬酸鈉。
12、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體組合物的ph值為6.8-7.8,優(yōu)選7.1-7.6,進(jìn)一步優(yōu)選7.2-7.5。
13、進(jìn)一步地,所述維生素d3液體物組合物由維生素d3、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、氯化鈉、ph調(diào)節(jié)劑組成。
14、本技術(shù)中的ph調(diào)節(jié)劑可以使用各種適用于口服或注射的ph調(diào)節(jié)劑,可以使用各種水合物形式,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)工具書(shū)和分子量計(jì)算各種水合物所需用量。
15、另一方面,本技術(shù)提供了維生素d3液體物組合物的制備方法,所述方法包括以下步驟:
16、在氮?dú)獗Wo(hù)下,將處方量聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯加熱至40~60℃的溫度,將維生素d3加入到加熱后的聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯中溶解得到維生素d3溶液;向處方量80-95%的60-80℃的注射用水中加入處方量的氯化鈉和ph調(diào)節(jié)劑,得到水溶液;將冷卻的維生素d3溶液在氮?dú)鈿夥障录尤氲剿芤褐?,并加入剩余的注射用水?/p>
17、進(jìn)一步地,所述方法還包括除菌、灌注步驟;優(yōu)選使用過(guò)濾除菌。
18、進(jìn)一步地,所述ph調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為磷酸二氫鈉水合物和檸檬酸鈉水合物。
19、另一方面,本技術(shù)提供了上述維生素d3液體物組合物在制備預(yù)防或治療維生素d缺乏癥的藥物中的應(yīng)用。
20、另一方面,本技術(shù)還提供了治療維生素d缺乏癥的方法,所述方法包括給患有維生素d缺乏癥的對(duì)象施用上述維生素d3液體組合物的步驟。
21、進(jìn)一步地,所述對(duì)象為人或動(dòng)物,優(yōu)選人。
22、進(jìn)一步地,施用的維生素d3液體組合物的單次施用劑量為2.5mg-60mg維生素d3。
23、施用者可根據(jù)對(duì)象的性別、病情、體重、年齡等因素以及相關(guān)治療規(guī)范來(lái)確定施用劑量、頻率和時(shí)間。
24、進(jìn)一步地,所述施用為口服或注射施用,優(yōu)選注射施用。
25、進(jìn)一步地,所述維生素d缺乏癥為慢性低鈣血癥、低磷血癥、佝僂病、伴有慢性腎功能不全的骨軟化癥、家族性低磷血癥、甲狀旁腺功能低下、手術(shù)后手足搐搦癥、特發(fā)性手足搐搦癥。
26、所述甲狀旁腺功能低下包括術(shù)后、特發(fā)性或假性甲狀旁腺功能低下;手術(shù)后手足搐搦癥、特發(fā)性手足搐搦癥包括療急、慢性及潛在手術(shù)后手足搐搦癥及特發(fā)性手足搐搦癥。
27、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯(專論名稱,歐洲藥典),商品名為hs15,是一種非離子注射溶液溶劑,由12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的單酯和雙酯(15摩爾環(huán)氧乙烷和1摩爾12-羥基硬脂酸)以及約30%的游離聚乙二醇(親水性部分)組成。聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯溶于水、乙醇和2-丙醇,形成透明溶液;在高溫下,在水中的溶解度會(huì)下降。聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性。然而,長(zhǎng)時(shí)間加熱后,它可能會(huì)在物理上分離成液相和固相。這可以通過(guò)隨后的均質(zhì)化來(lái)逆轉(zhuǎn)。聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯的水溶液可在121℃下高壓滅菌。在此過(guò)程中ph值可能會(huì)略有下降,甚至可能會(huì)發(fā)生相分離。后者可通過(guò)搖動(dòng)熱溶液來(lái)逆轉(zhuǎn)??梢酝ㄟ^(guò)添加藥物中常用的防腐劑來(lái)穩(wěn)定聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯的水溶液。聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯還具有良好的溶解能力、耐高壓滅菌性和在水溶液中的良好穩(wěn)定性,以及良好的毒性特征,例如低溶血活性。聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯被批準(zhǔn)用于腸外給藥。
28、本發(fā)明的目的在于克服維生素d3的有限溶解度,并開(kāi)發(fā)藥物制劑,特別是靜脈內(nèi)給藥,包括作為活性成分的親脂性維生素d3,其克服了許多已知方法的局限性,特別是使用有機(jī)溶劑和油性基質(zhì)的方法的局限性。本發(fā)明的目的還在于提供改進(jìn)的維生素d3制劑,該制劑在長(zhǎng)期儲(chǔ)存下具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性,并且適用于腸胃外給藥,特別是靜脈內(nèi)給藥,也可以口服給藥。制劑應(yīng)在生理ph值下用水性輸注溶液稀釋。
29、本發(fā)明人為解決這些問(wèn)題付出了巨大的努力,因此,在本發(fā)明的一個(gè)方面,提供了一種維生素d3注射液或輸液形式的藥物組合物,包括維生素d3作為活性成分,非離子型聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯作為增溶劑,氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑和在ph7.1~7.6的惰性氛圍,但條件是排除使用由乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷組成的助溶劑。
30、本發(fā)明克服了維生素d3的溶解度差的問(wèn)題,通過(guò)添加第三種化合物或化合物混合物來(lái)提高維生素d3在水中的溶解度,其中維生素d3以增溶形式存在,同時(shí)維生素d3通過(guò)膠束化或絡(luò)合溶解,形成了水溶液形式。此外,非離子增溶劑聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯的用量特別優(yōu)選150mg~250mg/ml。一般來(lái)說(shuō),稀釋的、穩(wěn)定的、無(wú)菌的、非熱原的水溶液包含生素d3的1~15mg/ml,并且通過(guò)使用生物相容性緩沖劑,優(yōu)選緩沖劑是磷酸二氫鈉水合物和檸檬酸鈉水合物的組合,磷酸二氫鈉和檸檬酸鈉將溶液保持在7.1~7.6的ph值,優(yōu)選ph為7.2~7.5,溶液采用氯化鈉調(diào)節(jié)是等滲的。使用適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)來(lái)仔細(xì)控制溶液的ph值,對(duì)于本發(fā)明的實(shí)踐至關(guān)重要。本發(fā)明不采用有效抗氧化劑和螯合劑,只是采用惰性氣氛氮?dú)鈱?duì)抗氧化,
31、在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中,用于腸胃外給藥如肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注或口服給藥的穩(wěn)定的、水性、稀釋的無(wú)菌維生素d3溶液以單位劑量為1ml、2ml、3ml、4ml、5ml琥珀色棕色玻璃或塑料安瓿提供,其頂部空間由惰性氣氛(如氮?dú)?填充。
32、為了制備本發(fā)明的溶液,采用以下步驟:在氮?dú)獗Wo(hù)下,在裝有攪拌器的容器中將聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯調(diào)節(jié)至40~60℃的溫度,將維生素d3加入到調(diào)節(jié)后的聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯中充分溶解,在40~60℃的溫度下攪拌溶解,形成溶液至混合物均勻并冷卻至室溫,在溶液冷卻時(shí),將處方量90%約70℃的注射用水在氮?dú)獗Wo(hù)下冷卻,向冷卻水中加入適量的氯化鈉、磷酸二氫鈉水合物和檸檬酸鈉水合物,并檢查ph值;將冷卻的溶液在氮?dú)鈿夥障螺p輕混合加入到上述制備的水溶液中,并加入足量的注射用水至最終體積,然后將溶液在氮?dú)鈿夥障聼o(wú)菌過(guò)濾,灌封裝入每個(gè)玻璃或塑料安瓿中,在密封之前,將過(guò)濾后的氮?dú)庖朊總€(gè)安瓿瓶的頂部空間即得。
33、本發(fā)明還涉及一種維生素d3注射液或輸液形式的藥物組合物,用于維生素d缺乏癥的預(yù)防與治療,用于慢性低鈣血癥、低磷血癥、佝僂病及伴有慢性腎功能不全的骨軟化癥、家族性低磷血癥及甲狀旁腺功能低下(術(shù)后、特發(fā)性或假性甲狀旁腺功能低下)的治療以及用于治療急、慢性及潛在手術(shù)后手足搐搦癥及特發(fā)性手足搐搦癥的運(yùn)用。