本發(fā)明涉及生物，特別涉及csf1r抑制劑在制備改善腸道菌群失衡的制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腸道菌群與宿主處于互利共生，相互制約的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，腸道菌群主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和好氧菌組成，產(chǎn)生多種機(jī)體所需維生素和酶，參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化代謝，還具有生成防御素、c型凝集素、抗菌肽等抗微生物肽，發(fā)揮保護(hù)機(jī)體免受病原體入侵的作用，在維持宿主健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。此外，腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain?fatty?acid,scfa)可作用于促炎細(xì)胞因子,抑制炎癥反應(yīng)，維持腸黏膜的完整及穩(wěn)態(tài)。遺傳、環(huán)境、飲食、疾病、抗生素等因素均可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)改變和多樣性異常；致病性及條件性致病病原微生物占據(jù)優(yōu)勢(shì)；腸道屏障功能障礙，腸壁通透性增加，細(xì)菌易位進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和代謝紊亂。

2、高脂飲食在人們?nèi)粘ｏ嬍持械谋戎刂饾u增大。長(zhǎng)期攝入高脂肪食物，將會(huì)引發(fā)多種病理性變化，比如說(shuō)高胰島素血癥、胰島素抵抗、血脂異常、交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度刺激、全身炎癥、高血糖、內(nèi)毒素血癥、活性氧增加和氧化應(yīng)激等。高脂飲食會(huì)改變腸道微生物群的組成。研究表明，高脂飲食會(huì)減少腸道中有益菌如雙歧桿菌(bifidobacterium)和乳桿菌(lactobacillus)的數(shù)量，同時(shí)增加潛在的有害細(xì)菌，例如硫酸鹽還原菌(desulfovibrio)，或者使原有微生物群的組成比例發(fā)生異常改變。這種微生物群落結(jié)構(gòu)的變化可能與肥胖、糖尿病、炎癥性腸病等慢性疾病的發(fā)展有關(guān)。其次，高脂飲食還可能通過(guò)腸道微生物群引發(fā)的代謝紊亂促進(jìn)癌癥進(jìn)展，例如增加腸道中脫硫弧菌屬(desulfovibrio)的數(shù)量，促進(jìn)乳腺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)。此外，高脂飲食還可能通過(guò)影響腸道微生物群的代謝產(chǎn)物，進(jìn)而影響宿主的代謝和健康。例如，高脂飲食減少了短鏈脂肪酸的生成，而短鏈脂肪酸具有抗炎作用，可能有助于改善糖尿病和肥胖。因此，提供一種可以調(diào)控高脂飲食引起的腸道菌群失調(diào)的物質(zhì)，具有重要意義。

3、csf1r是一種酪氨酸激酶跨膜受體，也是生長(zhǎng)因子csf1/血小板衍生生長(zhǎng)因子(pdgf)受體家族的成員，該家族表現(xiàn)出固有的酪氨酸特異性蛋白激酶活性。csf1r參與單個(gè)核吞噬細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞)的生存、增殖、分化、招募和功能。plx3397，化學(xué)名稱pexidartinib，也稱為培西達(dá)替尼，是一種強(qiáng)效、口服活性、選擇性和atp競(jìng)爭(zhēng)性的csf1r抑制劑。該化合物的分子式是c20h15clf3n5，分子量：417.81，cas號(hào)：1029044-16-3，plx3397已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)用于治療腱鞘巨細(xì)胞瘤。研究表明，plx3397可以重新編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tams)，并刺激t細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中。在一項(xiàng)研究中，plx3397顯著抑制了原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移，從而改善了無(wú)轉(zhuǎn)移生存率。此外，在小鼠模型中，plx3397可以通過(guò)減少組織巨噬細(xì)胞水平而不影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)，顯示出其在調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境中的潛力。至今為止，未有csf1r抑制劑具有調(diào)控高脂飲食引起的腸道菌群失衡作用的有關(guān)報(bào)導(dǎo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的目的在于提供csf1r抑制劑在制備改善腸道菌群失衡的制劑中的應(yīng)用。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明提供csf1r抑制劑在制備改善受試者腸道菌群失衡、或治療和/或預(yù)防受試者腸道菌群失衡相關(guān)疾病的制劑中的應(yīng)用。

4、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述csf1r抑制劑為plx3397或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、共晶物、溶劑合物、穩(wěn)定同位素衍生物、代謝物或前藥。plx3397的結(jié)構(gòu)式為

5、

6、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述受試者具有以下至少一項(xiàng)特征：

7、(1)受試者腸道菌群失衡是由高脂飲食引起的腸道菌群失衡；

8、(2)受試者腸道菌群alpha多樣性指數(shù)中observed_otus、chao1指數(shù)、shannon指數(shù)、pielou-e指數(shù)降低；

9、(3)受試者腸道中擬桿菌門(bacteroidetes)、疣微菌門(verrucomicrobiota)、脫硫桿菌門(desulfobacterota)豐度高于其在正常群體腸道中的豐度；受試者腸道中厚壁菌門(firmicutes)豐度低于其在正常群體腸道中的豐度；

10、(4)受試者腸道中阿克曼氏菌科(akkermansiaceae)、脫硫弧菌科(desulfovibrionaceae)、普雷沃氏菌科(prevotellaceae)豐度高于其在正常群體腸道中的豐度；受試者腸道中毛螺菌科(lachnospiraceae)、鼠桿狀菌科(muribaculaceae)豐度低于其在正常群體腸道中的豐度；

11、(5)受試者腸道中疣微菌門(verrucomicrobiota)、疣微菌綱(verrucomicrobiae)、阿克曼氏菌科(akkermansiaceae)豐度高于其在正常群體腸道中的豐度；受試者腸道中厚壁菌門(firmicutes)、梭菌綱(clostridia)、毛螺菌目(lachnospirales)豐度低于其在正常群體腸道中的豐度；

12、其中，正常群體是指未進(jìn)行高脂飲食的健康群體。

13、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述改善受試者腸道菌群失衡包括以下至少一種：

14、(1)提高受試者腸道菌群alpha多樣性指數(shù)中的observed_otus、chao1指數(shù)、shannon指數(shù)、pielou-e指數(shù)；

15、(2)提高受試者腸道菌群中厚壁菌門豐度，降低受試者腸道菌群中擬桿菌和/或疣微菌門豐度；

16、(3)提高受試者腸道菌群中毛螺菌科和/或鼠桿狀菌科豐度，降低受試者腸道菌群中阿克曼菌科、脫硫弧菌科和/或普雷沃氏菌科豐度；

17、(4)提高受試者腸道菌群中擬桿菌科、擬桿菌屬和/或歐陸森氏菌屬豐度，降低受試者腸道菌群中阿克曼氏菌科和/或阿克曼氏菌屬豐度。

18、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述相關(guān)疾病包括糖脂代謝異常疾病、胃腸疾病、心血管疾病、和精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的至少一種。

19、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述糖脂代謝異常疾病包含肥胖癥、肥胖并發(fā)癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥中的至少一種。

20、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，胃腸疾病包含炎癥性腸炎、腸易激綜合征、乳糜瀉中的至少一種。

21、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，心血管疾病包含冠心病、心力衰竭、高血壓、心房顫動(dòng)、急性心肌梗死、主動(dòng)脈縮窄中的至少一種。

22、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病包含焦慮、抑郁、癲癇病、漸凍癥、孤獨(dú)癥或早衰中的至少一種。

23、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑為藥品、保健品、特醫(yī)食品、健康功能食品、飲料和飼料中的任意一種。

24、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑中還包含至少一種可接受的輔料。

25、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述制劑為藥品。

26、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述藥品的劑型是片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑、糖漿劑中的任意一種。

27、在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，所述藥品通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)皮途徑給藥。

28、本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了csf1r抑制劑在調(diào)控腸道菌群失衡方面的新應(yīng)用，csf1r抑制劑可在alpha多樣性、beta多樣性、門水平小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)、科水平小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)等方面調(diào)節(jié)腸道菌群，具有開(kāi)發(fā)成改善受試者腸道菌群失衡、或治療和/或預(yù)防受試者腸道菌群失衡相關(guān)疾病的制劑。