本發(fā)明醫(yī)用材料領域，具體是一種疝補材料及其制備方法和疝補片。

背景技術：

1、疝補片已廣泛應用于無張力疝修補術。按照制造方法，可將疝補片分為編織型和非編織型。編織型疝補片包括聚丙烯(pp)補片、膨化聚四氟乙烯(e-ptfe)補片、聚酯(pe)補片等，其具有優(yōu)異力學性能和生物相容性；但其宏觀形態(tài)呈現(xiàn)較大的多孔結構，在臨床疝修補中無法避免內外壁粘連、局部感染與炎癥等問題。非編織型疝補片是近年的新興概念，如水凝膠材料、薄膜材料等；在理想狀況下，其不僅應該具有超低的溶脹率，以實現(xiàn)無張力修補，而且還應該具有足夠的力學性能保障。

2、事實上，能夠同時實現(xiàn)超低溶脹率和力學性能保障的研究案例鮮少報道。例如，南京大學的sun等研究者發(fā)表了題為“designing?a?bi-layer?multifunctional?hydrogelpatch?based?on?polyvinyl?alcohol,quaternized?chitosan?and?gallic?acid?forabdominal?wall?defect?repair”(https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.130291)的文章，以pva、殼聚糖、沒食子酸通過共混簡單成膠，輔以分層澆注成型、鹽析定型制備了具有雙層結構的、抗菌、促進組織愈合的腹壁疝無張力修補材料。該工作通過模塊化設計，在致密區(qū)實現(xiàn)了抗組織黏附效果、在多孔區(qū)實現(xiàn)了抗菌和促進組織愈合效果。但是其致密層無明顯多孔結構，多孔層則遍布孔徑為百微米級的互通孔，致密層和多孔層之間僅依靠pva實現(xiàn)材料連接，因此層間界面的力學性能無法得到充分保障。

技術實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種疝補材料及其制備方法和疝補片，本發(fā)明提供的制備方法能夠制備得到多層疝補片，不同層具有獨立功能，力學性能高。

2、本發(fā)明提供了一種疝補材料的制備方法，包括以下步驟：

3、s1)將疏松層前驅液在致密層前驅液上進行靜置；

4、所述致密層前驅液包括pva和dmso；

5、所述疏松層前驅液包括pva、dmso和水；所述疏松層前驅液中dmso的體積分數為10％～40％；

6、s2)將步驟s1)得到的產物冷凍成膠，得到疝補材料。

7、本發(fā)明首先將疏松層前驅液在致密層前驅液上進行靜置；具體而言，首先將致密層前驅液注入模具中，然后再將疏松層前驅液注入模具中，使所述疏松層前驅液維持于所述致密層前驅液上方與所述致密層前驅液進行靜置。在本發(fā)明的某些實施例中，首先將致密層前驅液注入模具中，恒定室溫后向模具中緩慢倒入疏松層前驅液，使所述疏松層前驅液維持于所述致密層前驅液上方并與所述致密層前驅液進行靜置至液面平穩(wěn)、液區(qū)內肉眼觀察下無折光率變化。本發(fā)明采用分層澆注，使得不同的層可以作為相對獨立的功能模塊，實現(xiàn)補片材料的功能化；通過相分離原位生成凝膠體，在層間原位生成過渡區(qū)，微觀結構互鎖、保障補片材料整體的力學可靠性。

8、本發(fā)明所述致密層前驅液包括聚乙烯醇(pva)和二甲基亞砜(dmso)，其中，pva為溶質，dmso為溶劑；所述疏松層前驅液包括pva、dmso和水，其中，pva為溶質，dmso和水共同為溶劑。本發(fā)明所述致密層前驅液中pva的質量百分含量為9wt％～11wt％，優(yōu)選為10wt％；所述疏松層前驅液中pva的質量百分含量為4wt％～6wt％，優(yōu)選為5wt％。

9、本發(fā)明所述疏松層前驅液中有機溶劑的體積分數為10％～40％，優(yōu)選為10％～30％，更優(yōu)選為15％～25％，更更優(yōu)選為18％～22％，最優(yōu)選為20％。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明所述致密層前驅液和所述疏松層前驅液的體積比為4.5：(1～2)，優(yōu)選為4.5：1.5。本發(fā)明所述致密層前驅液最終形成為疝補材料中的致密層，所述疏松層前驅液則最終形成為疝補材料中的疏松層，通過合理設置致密層與疏松層的厚度比，使材料的溶脹率保持在較低水平，基本達到了±0.6％以內，在pbs緩沖溶液中浸泡30天后的材料甚至接近0％。

10、本發(fā)明所述致密層前驅液由pva和dmso混合得到，所述疏松層前驅液由pva、dmso和水混合得到。具體而言，將所述pva和dmso按照上述致密層前驅液的pva質量百分含量和dmso體積分數進行配比得到致密層前驅液，將所述pva、dmso和水按照上述疏松層前驅液的pva質量百分含量和dmso體積分數進行配比得到疏松層前驅液。

11、本發(fā)明所述致密層前驅液中還包括可溶性小分子填充劑；所述可溶性小分子填充劑和所述致密層前驅液中pva的質量比為(0.8～1.2)：1；所述可溶性小分子填充劑選自peg、乙二醇、丙三醇、聚丙三醇、低分子量殼聚糖和低分子量透明質酸中的至少一種。本發(fā)明所述pva和peg是所有聚合度和醇解度中的任意一種或若干種。在本發(fā)明的一些實施例中，所述可溶性小分子填充劑選自peg200～peg20000，優(yōu)選為peg200～peg2000，更優(yōu)選為peg1500～peg2000。本發(fā)明通過制備不同功能的結構設計的前驅液，以分層澆注的方法實現(xiàn)成型，層間擴散會在補片材料的厚度方向形成不同梯度的dmso-水共混體系，溶解于體系中的pva大分子會隨dmso的濃度梯度實現(xiàn)不同程度的相分離，即溶質在優(yōu)勢溶劑和劣勢溶劑中的溶解度存在差異，繼而原位實現(xiàn)不同交聯(lián)度。同時，在致密孔層加入可溶性小分子填充劑作為pva大分子鏈之間的小分子填充劑、阻塞pva成孔，同時提升pva網絡的力學強度，增進了疝補片致密層的力學強度。

12、本發(fā)明將疏松層前驅液在致密層前驅液上進行靜置之后，將所得到的產物冷凍成膠，得到疝補材料；所述冷凍成膠的溫度為4℃以下，優(yōu)選為-25℃～0℃，更優(yōu)選為-20℃，所述冷凍成膠的時間為10h～14h，優(yōu)選為12h。

13、在本發(fā)明的某些實施例中，本發(fā)明將分層澆筑所得到的產物冷凍成膠后，還包括將成膠后的產物進行洗滌、凍干和復水，得到疝補材料。本發(fā)明所得到的疝補材料為接近生理狀態(tài)的水凝膠。本發(fā)明所述洗滌具體是將成膠后的產物用水以100～200rpm的速度清洗25～35min，重復洗滌5～7次，優(yōu)選以150rpm的速度清洗30min，重復洗滌6次；本發(fā)明所述洗滌能夠起到清除凝膠中殘留dmso的作用。本發(fā)明所述凍干具體是將物料在-15℃～-25℃下預冷凍1.5h～5h，然后再將物料在-75℃～-85℃下冷凍1.5h～5h，再進行冷凍干燥20h～25h；優(yōu)選將物料在-15℃～-25℃下預冷凍1.5h～2.5h，然后再將物料在-75℃～-85℃下冷凍1.5h～2.5h，再進行冷凍干燥20h～25h；最優(yōu)選將物料在-20℃下預冷凍2h，然后再將物料在-80℃下冷凍2h，再進行冷凍干燥24h。本發(fā)明所述復水具體是將凍干后的物料浸泡在濃度為0.01mol/l～0.02mol/l的pbs緩沖溶液中進行水化20h～25h，優(yōu)選將凍干后的物料浸泡在濃度為0.01mol/l的pbs緩沖溶液中進行水化24h。

14、本發(fā)明在將成膠后的產物進行洗滌、凍干和復水之前，還可以將成膠后的產物進行時效處理或者不進行時效處理，若進行時效處理，則所述時效處理的溫度為室溫，具體是20℃～30℃，所述時效處理的時間為3天～4天。若本發(fā)明將成膠后的產物先進行時效處理，再進行凍干和復水，則能夠使所得疝補材料具有更低的溶脹率，因為pva大分子鏈在相分離過程中呈現(xiàn)弛豫現(xiàn)象，時效處理能夠使得pva相分離進程加深、直至完全進行。因此，時效現(xiàn)象使得疝補片材料內部的pva網絡粗大化，在溶脹過程中呈現(xiàn)良好保形性能，另外先進行時效處理，再進行凍干和復水還有利于獲得更優(yōu)的力學性能。若本發(fā)明將成膠后的產物不進行時效處理，直接進行凍干和復水，則還能夠同時具備促進細胞黏附和阻隔組織粘連的功能。

15、本發(fā)明提供的制備方法，通過制備不同功能的結構設計的前驅液、以分層澆注的方法實現(xiàn)成型，通過調整致密層的厚度和進行時效處理，最大限度地降低材料的溶脹率；而且層間擴散會在疝補材料的厚度方向形成不同梯度的dmso-水共混體系，溶解于體系中的pva大分子會隨dmso的濃度梯度實現(xiàn)不同程度的相分離，繼而原位實現(xiàn)不同交聯(lián)度，在層間原位生成過渡區(qū)，微觀結構互鎖、保障補片材料整體的力學可靠性；同時，在致密孔層的pva大分子鏈之間加入可溶性小分子填充劑，阻塞了pva成孔，同時增進了疝補片致密層的力學強度。另外，pva-小分子填充劑/dmso溶解系形成的致密層的孔徑均會保持在亞微米級，同時提升材料的疏水性，阻止細胞與組織黏附；pva-dmso-h2o溶解系形成的疏松層的孔徑會保持在數十微米級、同時提升材料的親水性，促進細胞長入、組織黏附。

16、本發(fā)明還提供了一種上述任一技術方案所述的制備方法得到的疝補材料。本發(fā)明所述疝補材料，縱剖面沿厚度方向呈現(xiàn)材料微觀組織的演進，孔徑從疏松孔區(qū)的3μm～5μm到致密孔區(qū)的亞微米級別；力學拉伸強度和最大斷裂伸長率高，遠遠滿足一般疝補片的修復強度需要；經過體內、體外生物相容性測試結果顯示無顯著生物毒性。本發(fā)明所述疝補材料的厚度薄，溶脹率低，有利于實現(xiàn)無張力疝修復。本發(fā)明所述疝補材料若不進行時效處理還可以具備促進細胞黏附和阻隔組織粘連的功能，疏松孔區(qū)能夠有效實現(xiàn)細胞黏附、組織修復，致密孔區(qū)能夠實現(xiàn)阻隔疝孔內外組織粘連的效果。

17、本發(fā)明還提供了一種疝補片，其由上述任一技術方案所述的制備方法得到的疝補材料得到。經過上述疝補材料加工而成的疝補片繼承了上述疝補材料的性能，不僅適用于無張力疝修復，而且力學拉伸強度和最大斷裂伸長率也遠遠滿足一般疝補片的修復強度需要，無顯著生物毒性；還可以具備促進細胞黏附和阻隔組織粘連的功能的疝補片。

18、本發(fā)明提供了一種超低溶脹率的梯度結構疝修復補片及其制備方法和應用。本發(fā)明提供的制備方法，采用分層澆注使得不同的層可以作為相對獨立的功能模塊，實現(xiàn)補片材料的功能化，通過調整致密層的厚度和時效處理，最大限度地降低材料的溶脹率，基本達到了±0.6％以內，在pbs浸泡30天后的材料甚至接近0％；并通過相分離原位生成凝膠體，在層間原位生成過渡區(qū)，微觀結構互鎖、保障補片材料整體的力學可靠性；通過pva-dmso-h2o溶解系，使得疏松層的孔徑保持在數十微米級、同時提升材料的親水性，促進細胞長入、組織黏附；通過pva-可溶性小分子填充劑/dmso溶解系，使得致密層的孔徑保持在亞微米級、同時提升材料的疏水性，阻止細胞與組織黏附。