本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及一種藥物遞送仿生載體及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤是世界范圍內(nèi)的一個主要公共健康問題。目前，手術(shù)切除、藥物療法和放射療法是臨床常用的治療方案。藥物治療是晚期腫瘤患者最常用的治療方式之一。然而目前有較多的腫瘤對藥物并不敏感，某些抗腫瘤藥物只作為二線治療方式，此外，全身藥物治療往往伴隨著治療效果不佳、嚴(yán)重毒副作用導(dǎo)致患者耐受性大大下降等缺陷。

2、抗腫瘤藥物具有多種給藥途徑，包括口服、靜脈注射、皮下注射及動脈灌注等，其中靜脈注射（intravenous?injection）是直接將藥物注射到靜脈中的一種給藥方式。這種給藥方式具有起效快、創(chuàng)傷小、操作簡單等突出優(yōu)勢，而相對口服給藥方式，靜脈注射給藥可以避免藥物經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)，顯著提高藥物生物利用度。

3、然而，目前許多抗腫瘤藥物通過靜脈注射無法在靶點(diǎn)處達(dá)到有效的血藥濃度，治療效果不佳。如申請公布號為cn105693544a的專利公開了一種用于抗腫瘤藥物遞送的小分子材料及制備方法和應(yīng)用，該專利通過將兩分子羧基化的d-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯通過肽鍵與二胺連接組成小分子材料負(fù)載紫杉醇、多柔比星、喜樹堿等抗腫瘤藥物，進(jìn)而提高這些抗腫瘤藥物的水溶性和生物相容性以及靶向作用，最終使得藥物的生物利用度提高。但該專利提高生物利用度的方式還存在以下缺點(diǎn)：一是制備方法復(fù)雜，且只針對特定結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物，大多數(shù)抗腫瘤藥物的遞送無法轉(zhuǎn)移應(yīng)用；二是其靶向為被動靶向作用，靶向作用有限；三是該載體會存在藥物釋放不佳的問題。

4、因此，抗腫瘤藥物的負(fù)載及藥物遞送仍然是當(dāng)前的一大挑戰(zhàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述抗腫瘤藥物的遞送問題，特別是通過靜脈注射的藥物遞送問題，本發(fā)明提供了一種藥物遞送仿生載體及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明通過提供以細(xì)胞膜包裹白堊形成的仿生載體負(fù)載抗腫瘤藥物，具體通過白堊在溶酶體中釋放二氧化碳突破溶酶體膜、促使藥物逃逸溶酶體，以減少抗腫瘤藥物在溶酶體中失效，提高藥物在靶腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用的抗腫瘤藥物的量。

2、本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種藥物遞送仿生載體。本發(fā)明提供的仿生載體由細(xì)胞膜包裹白堊形成，所述藥物遞送經(jīng)靜脈注射遞送。

4、藥物靜脈注射是將藥物直接注射到靜脈中的給藥方式。靜脈注射可使藥物迅速進(jìn)入全身血液循環(huán)，從而到達(dá)作用部位。本發(fā)明在實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)經(jīng)靜脈注射遞送抗腫瘤藥物會在細(xì)胞溶酶體中失效，而導(dǎo)致藥物在靶腫瘤細(xì)胞部位積累減少，有效發(fā)揮作用的藥物量減少，該藥物失效途徑是導(dǎo)致大多數(shù)經(jīng)靜脈注射遞送抗腫瘤藥物活性不高的主要原因。為了減少經(jīng)靜脈注射遞送的抗腫瘤藥物在溶酶體中失效，本發(fā)明通過提供以細(xì)胞膜包裹白堊形成的仿生載體負(fù)載抗腫瘤藥物，具體通過白堊在溶酶體中釋放二氧化碳突破溶酶體、促使藥物逃逸溶酶體，以減少抗腫瘤藥物在溶酶體中失效，提高藥物在靶腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用的抗腫瘤藥物的量。

5、作為優(yōu)選，所述細(xì)胞膜為待遞送藥物的靶細(xì)胞的同源細(xì)胞膜。

6、將同源腫瘤細(xì)胞膜包裹在白堊周圍，由于腫瘤細(xì)胞膜具有免疫逃逸能力，仿生載體可實(shí)現(xiàn)對腫瘤組織的一級靶向，并由于腫瘤細(xì)胞膜具有同源靶向特性，其通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用深部滲透到腫瘤細(xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的二級深度靶向。因此，本發(fā)明用于包裹白堊形成仿生載體的細(xì)胞膜優(yōu)選待遞送藥物的靶細(xì)胞的同源細(xì)胞膜。

7、作為優(yōu)選，所述仿生載體的平均粒徑為80~500nm。

8、以本發(fā)明方法制備納米仿生載體，在用于體內(nèi)靜脈注射給藥可接受范圍內(nèi)的藥物粒徑下，均有較高的包封率，同時，白堊的粒徑會對包封率產(chǎn)生一定影響，可以通過優(yōu)選載體白堊的粒徑去獲取更高的包封率，以提高靜脈注射藥物在靶處的有效濃度，同時減少所負(fù)載藥物的使用量。

9、第二方面，本發(fā)明提供了一種藥物遞送仿生載體的制備方法，其特征在于：將白堊與細(xì)胞膜混合，超聲，得到細(xì)胞膜包裹白堊形成的納米仿生載體；

10、所述白堊的粒徑為80~500nm。

11、作為優(yōu)選，所述超聲以10~80?w/m2的超聲強(qiáng)度進(jìn)行，所述超聲通過以下的方式進(jìn)行：工作1~10s，間隔1~10s，超聲總時間為2~15分鐘。

12、作為優(yōu)選，所述超聲在冰浴條件下進(jìn)行。

13、作為優(yōu)選，所述白堊與細(xì)胞膜的混合質(zhì)量比為0.2~0.9:1。

14、第三方面，本發(fā)明提供了上述仿生載體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

15、第四方面，本發(fā)明提供了一種經(jīng)靜脈注射給藥的注射劑，所述注射劑的活性藥物負(fù)載于上述仿生載體上。

16、作為優(yōu)選，所述活性藥物為抗腫瘤藥物，所述腫瘤包括以下腫瘤中的一種或者多種：肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、膽管癌、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、腦膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、白血病和肉瘤。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下技術(shù)效果：

18、（1）以往為提高抗腫瘤藥物的有效濃度，往往通過藥物靶向給藥的方式。本發(fā)明通過提供以細(xì)胞膜包裹白堊形成的仿生載體負(fù)載抗腫瘤藥物，具體通過白堊在溶酶體中釋放二氧化碳突破溶酶體、促使藥物逃逸溶酶體，以減少抗腫瘤藥物在溶酶體中失效，提高藥物在靶腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用的抗腫瘤藥物的量，此為提高抗腫瘤藥物的有效濃度提供了一種新思路。

19、（2）以本發(fā)明方法制備納米仿生載體，在不同用于體內(nèi)靜脈注射給藥可接受范圍內(nèi)的藥物粒徑下，均有較高的包封率，同時，白堊的粒徑會對包封率產(chǎn)生一定影響，可以通過優(yōu)選載體白堊的粒徑去獲取更高的包封率，以提高靜脈注射藥物在靶處的有效濃度。

技術(shù)特征：

1.一種藥物遞送仿生載體，其特征在于：所述仿生載體由細(xì)胞膜包裹白堊形成，所述藥物遞送經(jīng)靜脈注射遞送。

2.如權(quán)利要求1所述的一種藥物遞送仿生載體，其特征在于：所述細(xì)胞膜為待遞送藥物的靶細(xì)胞的同源細(xì)胞膜。

3.如權(quán)利要求1所述的一種藥物遞送仿生載體，其特征在于：所述仿生載體的平均粒徑為80~500nm。

4.一種藥物遞送仿生載體的制備方法，其特征在于：將白堊與細(xì)胞膜混合，超聲，得到細(xì)胞膜包裹白堊形成的納米仿生載體；

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述超聲以10~80?w/m2?的超聲強(qiáng)度進(jìn)行，所述超聲通過以下的方式進(jìn)行：工作1~10s，間隔1~10s，超聲總時間為2~15分鐘。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述超聲在冰浴條件下進(jìn)行。

7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述白堊與細(xì)胞膜的混合質(zhì)量比為0.2~0.9:1。

8.如權(quán)利要求1~3任一項所述的仿生載體，或如權(quán)利要求4~7任一項所述的制備方法制備得到的仿生載體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

9.一種經(jīng)靜脈注射給藥的注射劑，其特征在于：所述注射劑的活性藥物負(fù)載于如權(quán)利要求1~3任一項所述的仿生載體、或如權(quán)利要求4~7任一項所述的制備方法制備得到的仿生載體上。

10.如權(quán)利要求9所述的注射劑，其特征在于：所述活性藥物為抗腫瘤藥物，所述腫瘤包括以下腫瘤中的一種或者多種：肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、膽管癌、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、腦膜瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、白血病和肉瘤。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種藥物遞送仿生載體及其制備方法與應(yīng)用。大多數(shù)抗腫瘤藥物經(jīng)靜脈注射給藥遞送效率低，抗腫瘤藥物入胞后會被溶酶體“滅活”而失效，該藥物失效途徑是導(dǎo)致大多數(shù)經(jīng)靜脈注射遞送抗腫瘤藥物有效性降低的主要原因。為了提高抗腫瘤藥物經(jīng)靜脈注射靶向遞送的效率，本發(fā)明通過提供以細(xì)胞膜包裹白堊形成的仿生載體負(fù)載抗腫瘤藥物，具體通過白堊在溶酶體中釋放二氧化碳突破溶酶體，促進(jìn)藥物逃逸溶酶體，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送及胞內(nèi)定位釋放，在不影響載體生物相容性的同時顯著提高藥物的抗腫瘤作用，為藥物靶向遞送和腫瘤治療提供科學(xué)依據(jù)。

技術(shù)研發(fā)人員：欽佳怡,朱陽波,趙青威,夏垚坤,凌琪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（浙江省第一醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23