本發(fā)明屬于生物技術(shù)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及egcg在制備用于引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、近年來，針對腫瘤的免疫療法取得了巨大的進(jìn)步，免疫檢查點抑制劑以及被證明在多種腫瘤中起到了重要的作用。但是該方法仍有多種局限，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating?lymphocytes,til)的浸潤，pd-l1的表達(dá)，高度突變和新抗原的表達(dá)。具有免疫原性的抗原可以被til所識別，因此增強(qiáng)腫瘤的免疫原性對免疫治療的效果有重要作用。

2、免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic?cell?death,icd)是一種腫瘤細(xì)胞死亡方式，可以激活機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。免疫原性細(xì)胞死亡的腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)多種相關(guān)分子，包括鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin,crt),熱休克蛋白70(heat-shock?protein?70,hsp70)和高牽引率組蛋白(high?mobility?group?box?1,hmgb1)。在該過程中，crt從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移到細(xì)胞膜表面，吸引吞噬細(xì)胞。在中期，hsp70從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面。晚期，hmgb1激活抗原提呈細(xì)胞。

3、經(jīng)歷免疫原性細(xì)胞死亡的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為代謝水平下降，出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，和細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。針對腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡的療法可有效提高t細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)性，增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的療效。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明公開了egcg在制備用于引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡的藥物中的應(yīng)用，目的在于提供表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg在引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)t細(xì)胞效應(yīng)功能，增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑抗腫瘤療效方面的應(yīng)用。通過本研究發(fā)現(xiàn)了egcg的多種新用途，包括引起結(jié)腸癌免疫原性細(xì)胞死亡，提高t細(xì)胞反應(yīng)性，免疫檢查點抑制劑治療肝癌的療效。通過誘導(dǎo)結(jié)腸癌免疫原性細(xì)胞死亡制備抗結(jié)腸癌癌全細(xì)胞疫苗，從而提高結(jié)腸癌荷瘤小鼠的生存率。

2、為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：

3、本發(fā)明公開了表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg在制備用于引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡藥物中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明公開了表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg在制備用于治療結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。

5、作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的藥物是注射劑、口服劑、霜劑、噴劑中的任意一種。

6、本發(fā)明公開了表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg聯(lián)合ctla-4抗體在制備用于治療結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。

7、本發(fā)明公開了表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg在制備用于增加dc細(xì)胞的成熟與浸潤，提高cd8?t細(xì)胞效應(yīng)功能藥物中的應(yīng)用。

8、本發(fā)明公開了表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg在制備腸癌全細(xì)胞疫苗用于治療結(jié)腸癌中的應(yīng)用。

9、本發(fā)明的有益效果如下：

10、1)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)egcg可以在體外引起結(jié)腸癌細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡；egcg能夠通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞代謝過程、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子分泌,和t細(xì)胞免疫應(yīng)答等生物學(xué)過程，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。這一發(fā)現(xiàn)為免疫療法提供了新的靶點和機(jī)制，有助于克服免疫逃逸和免疫耐受等問題；

11、2)egcg引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡增加dc細(xì)胞的成熟與浸潤，提高cd8?t細(xì)胞效應(yīng)功能；即通過增強(qiáng)dc細(xì)胞的浸潤和成熟，以及cd8?t細(xì)胞的效應(yīng)功能，來提高免疫療法的效果，這一方案有望克服現(xiàn)有的免疫療法需要較高的成本和復(fù)雜的操作等問題。

12、3)利用egcg聯(lián)合免疫檢查點抑制劑ctla-4抗體提高腫瘤治療效果。這一發(fā)現(xiàn)為免疫療法提供了新的組合，即通過聯(lián)合使用egcg和ctla-4抗體，來提高免疫療法的效果。由于egcg和ctla-4抗體都是已知的藥物，具有良好的安全性，因此本技術(shù)方案提供了一種具有良好安全性的免疫療法。

13、4)egcg作用于小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞，可制備結(jié)腸癌全細(xì)胞疫苗，對小鼠進(jìn)行免疫可以有效提高小鼠的生存率，為腫瘤治療提供新方法和新思路。

技術(shù)特征：

1.egcg在制備用于引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡藥物中的應(yīng)用。

2.egcg在制備用于治療結(jié)直腸癌的藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是注射劑、口服劑、霜劑、噴劑中的任意一種。

4.egcg聯(lián)合ctla-4抗體在制備用于治療結(jié)直腸癌的藥物中的應(yīng)用。

5.egcg在制備用于增加dc細(xì)胞的成熟與浸潤，提高cd8?t細(xì)胞效應(yīng)功能藥物中的應(yīng)用。

6.egcg在制備腸癌全細(xì)胞疫苗用于治療結(jié)腸癌中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了EGCG在制備用于引起腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)小分子EGCG引起結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡；EGCG在體內(nèi)聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療對結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展具有顯著的抑制作用；同時，EGCG可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡，從而制備結(jié)腸癌全細(xì)胞疫苗，用結(jié)腸癌全細(xì)胞疫苗對小鼠進(jìn)行免疫后，可有效提高結(jié)腸癌荷瘤小鼠的生存率。EGCG通過增加DC細(xì)胞的成熟與浸潤，提高CD8T細(xì)胞效應(yīng)功能，增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤療效，為腫瘤治療提供新方法和新思路。

技術(shù)研發(fā)人員：雷駿,徐愛芳,汪義
受保護(hù)的技術(shù)使用者：杭州市西溪醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30