本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及n-酰基多巴胺家族脂質(zhì)在預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、帕金森病(parkinson’sdisease，pd)也稱為震顫麻痹，是一種以中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元內(nèi)路易小體出現(xiàn)為特征的慢性神經(jīng)退行性疾病。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，60歲以上人群的患病率為2％，是目前日趨老齡化的社會(huì)亟待解決的沉重負(fù)擔(dān)。半個(gè)世紀(jì)以來，以左旋多巴為主的多巴胺替代療法一直被視為帕金森病治療的金標(biāo)準(zhǔn)。左旋多巴能夠穿過血腦屏障并在體內(nèi)代謝為多巴胺，從而補(bǔ)充這種神經(jīng)遞質(zhì)。但這種治療方案指標(biāo)不治本，僅能短暫緩解患者的行為癥狀，而無法阻止神經(jīng)元的持續(xù)丟失死亡。在治療的3-5年后，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙等一系列運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并成為帕金森病患者致殘的主要原因之一。左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥主要包括運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥(levodopa-induceddyskinesia，lid)。根據(jù)臨床表現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)波動(dòng)可以分為劑末現(xiàn)象、開期延遲、開關(guān)現(xiàn)象和凍結(jié)步態(tài)四種類型，而異動(dòng)癥則包括劑峰異動(dòng)、關(guān)期肌張力障礙和雙相性異動(dòng)三種類型。由于左旋多巴具有短半衰期且吸收代謝迅速，其血藥濃度的波動(dòng)會(huì)影響多巴胺d1/d2受體、谷氨酸受體和五羥色胺受體等信號(hào)通路，引發(fā)一系列復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，涉及神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞，因此其病理機(jī)制仍不完全明確。

2、在治療方面，除了腦深部電刺激和單側(cè)蒼白球毀損術(shù)等外科方法外，當(dāng)前可用的藥物選擇非常有限，主要包括金剛烷胺、單胺氧化酶b抑制劑以及兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等。然而，這些藥物的療效往往難以持久，并可能引發(fā)新的副作用。至今，對(duì)于藥物引起的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥仍缺乏有效的治療手段，導(dǎo)致患者在抗帕金森病藥物使用上面臨兩難的局面。

3、n-?；喟桶芳易逯|(zhì)(n-acyldopaminelipids，nads)是一類內(nèi)源性大麻素家族化合物，目前已知的家族成員有n-花生四烯酰多巴胺(nada)、n-油酰多巴胺(olda)、n-二十二碳六烯酰多巴胺(ndha)、n-棕櫚酰多巴胺(palda)、n-硬脂酰多巴胺(sterda)和n-辛烷酰多巴胺(nod)等。作為大麻素家族成員，它們能激活瞬態(tài)感受器電位陽離子通道(trpv1)并在傷害感受中發(fā)揮重要作用，或激活大麻素受體cb1和cb2發(fā)揮神經(jīng)活動(dòng)支持作用。目前，nads的結(jié)構(gòu)特征和生理活性還未得到很好的表征，開發(fā)一類完整的nads并表征它們的生理活性具有極大的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中在預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面存在的藥物不足問題，本發(fā)明提出了一種nads化合物在防治藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥這一領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明特別指出，nads化合物可以作為左旋多巴的輔助藥物，用于預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

2、具體地，通過以下幾個(gè)方面的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明：

3、在本發(fā)明第一方面，提供了一種nads化合物(如式i所示)或其藥學(xué)上可接受的可藥用酸加成鹽：

4、

5、其中，r1選自c6～26直鏈飽和烴、c6～26支鏈飽和烴、c6～26直鏈不飽烴、c6～26支鏈不飽和烴、c3～24環(huán)烴、c6～24芳香烴；r2為單取代或多取代，取代基選自氫、鹵素、硝基、羥基、c1～4烷基、c1～4鹵代烷、c1～4烷氧基、c1～4鹵代烷氧基；n為1、2或3，其基本單元最少包含一個(gè)碳碳單鍵或一個(gè)碳碳雙鍵；x為o或s。

6、優(yōu)選地，所述r1選自c12～26直鏈飽和烴、c12～26支鏈飽和烴、c12～26直鏈不飽烴、c12～26支鏈不飽和烴、c3～24環(huán)烴、c6～24芳香烴。所述r2選自氫、羥基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硫三氟甲基、或三氟乙基中的一種或多種。n為1或2，其基本單元最少包含一個(gè)碳碳單鍵或一個(gè)碳碳雙鍵；x為o。

7、更優(yōu)選地，所述r1選自c12～26直鏈不飽和烴、c12～26支鏈不飽和烴；r2基為氫、2-羥基、3-羥基、4-羥基、3,4-二羥基、2,6-二羥基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2,6-二氯基；n為1，其基本單元為碳碳單鍵；x為o。

8、具體地，所述r1選自c12～26直鏈不飽和烴，其對(duì)應(yīng)的羧酸類化合物為

9、2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜二十六烷-26-酸、2,5,8,11-四氧雜十四烷-14-酸、順式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷二酸-1-叔丁酯、15-溴十五酸、(6z,9z,12z)-十八烷基-6,9,12-三烯酸、十七烷酸、(9z,12z)-十八碳-9,12-二烯酸、(9z)-9-十八烯酸、(5z,8z,11z,14z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸、順-9-十六碳烯酸、(10e,12z)-十八烷基-10,12-二烯酸、(9z,12z,15z)-9,12,15-十八碳三烯酸；r2基為氫、3,4-二羥基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-氟基、4-溴基、4-羥基、4-甲基、3,4-二甲氧基、3-羥基-4-甲氧基、2,6-二氯基；n為1，其基本單元為碳碳單鍵；x為o。

10、進(jìn)一步地，所述nads化合物還可以為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

11、本發(fā)明所述的nads化合物可以是按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備的各種給藥劑型，例如使活性成分與一種或多種載體混合，之后將其制成所需的劑型。例如可將nads化合物本身或其與可藥用賦形劑、稀釋劑等的混合物以片劑、丸劑、口服液劑、膠囊劑、糖漿劑、滴丸劑、顆粒劑、注射液、粉針劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑或栓劑等形式制備形成的藥物組合物。

12、另外，以x為o，n＝1為例，所述nads化合物的制備過程如下：

13、

14、進(jìn)一步地，在稀釋劑存在的條件下，將化合物與縮合劑混合，再緩慢加入化合物的溶液最后加入堿，室溫反應(yīng)1～4小時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

15、進(jìn)一步地，所述縮合劑為n,n'-羰基二咪唑、n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸鹽、n,n'-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種，優(yōu)選n,n'-羰基二咪唑。

16、更進(jìn)一步地，所述稀釋劑為惰性有機(jī)溶劑特別是脂肪族、脂環(huán)族或芳族的任選鹵代的烴，具體可選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二異丙醚、二惡烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基異丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-甲酰苯胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚和二乙二醇單乙醚中的至少一種；優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃中的至少一種。

17、進(jìn)一步地，堿的存在下有利于反應(yīng)的進(jìn)行，所述堿優(yōu)選為氫氧化鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、n,n-二甲基苯胺、n,n-二甲基芐胺、n-甲基哌啶、n-甲基嗎啉、n,n-二甲基氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)壬烯或二氮雜二環(huán)十一碳烯。優(yōu)選地，所述堿為三乙胺。

18、本發(fā)明提供的nads化合物在預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥中的用途。

19、作為一種可選方式，在上述用途中，帕金森病的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥為左旋多巴誘導(dǎo)的，也就是說，所述藥物為左旋多巴。

20、作為可選的方式，在上述用途中，所述帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥包括運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥。

21、作為可選的方式，在上述用途中，所述運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥包括軸向、肢向和口面部的異常不自主運(yùn)動(dòng)，其中軸向異常不自主運(yùn)動(dòng)為頸部上身向損傷對(duì)側(cè)扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，肢向異常不自主運(yùn)動(dòng)為對(duì)側(cè)前肢重復(fù)性跳動(dòng)或者肌張力障礙姿勢(shì)，口面部異常不自主運(yùn)動(dòng)為頜運(yùn)動(dòng)和對(duì)側(cè)舌頭突出。

22、作為可選的方式，在上述用途中，將nads化合物作為左旋多巴的伴侶藥物，用于預(yù)防或治療左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥(levodopa-induceddyskinesia，lid)。

23、本發(fā)明通過lid行為學(xué)數(shù)據(jù)作為評(píng)估lid改善效果的主要指標(biāo)，檢測(cè)并計(jì)算異常不自主運(yùn)動(dòng)(aim)的評(píng)分，以證明nads對(duì)lid具有顯著改善作用。

24、aim評(píng)分包括對(duì)軸向、肢體和口面部三個(gè)部分的評(píng)估。觀察方法為：在左旋多巴給藥后，每隔30min進(jìn)行一次為期1分鐘的觀察，整個(gè)過程持續(xù)120min。

25、lid的致病機(jī)理是多樣的，本發(fā)明以6-羥基多巴胺(6-ohda)模擬神經(jīng)性毒性導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞受損導(dǎo)致pd，并以左旋多巴誘導(dǎo)動(dòng)物模型出現(xiàn)lid癥狀。

26、作為可選的方式，在上述用途中，所述nads化合物預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的劑量為1-10mg/kg。

27、優(yōu)選地，所述nads化合物預(yù)防或治療藥物誘導(dǎo)的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的劑量為5mg/kg。

28、本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下有益效果：

29、本發(fā)明首次提出了可以將nads化合物作為左旋多巴伴侶藥物用于預(yù)防或治療左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥。本發(fā)明以lid動(dòng)物模型6-羥基多巴胺中腦黑質(zhì)定位注射和左旋多巴腹腔注射造模為研究對(duì)象，研究了nads改善lid的作用。結(jié)果顯示本發(fā)明的nads能顯著改善藥物誘導(dǎo)的pd運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥lid，說明nads化合物可作為伴侶藥物輔助左旋多巴治療pd。