本發(fā)明涉及醫(yī)療器械的，特別涉及一種涂層血流導(dǎo)向支架和制備方法。

背景技術(shù)：

1、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由于腦動(dòng)脈壁發(fā)育不良、后天損傷、動(dòng)脈粥樣硬化等原因?qū)е碌膭?dòng)脈壁損傷和老化而導(dǎo)致顱內(nèi)血管局限性異常擴(kuò)大而造成管壁瘤樣突起。在普通人群中，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患病率為2%～3%，且其可發(fā)生于任何年齡，但其高峰年齡為40~60歲，在這一年齡范圍中的動(dòng)脈瘤約占所有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的60%，并且以女性居多。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病隱匿，一旦破裂致殘率、死亡率較高，死亡率可高達(dá)50%。

2、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的常用治療方式為開放手術(shù)的動(dòng)脈瘤夾閉、血管內(nèi)介入治療的動(dòng)脈瘤栓塞以及血管重建。隨著血流導(dǎo)向支架臨床治愈動(dòng)脈瘤效果研究的報(bào)道，應(yīng)用血流導(dǎo)向支架實(shí)現(xiàn)載瘤動(dòng)脈重建已成為當(dāng)下治療的熱點(diǎn)。

3、血流導(dǎo)向支架的高金屬覆蓋率增加了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治愈率，但同時(shí)也增大了血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)血流導(dǎo)向支架表面進(jìn)行涂層改性提高支架表面的抗凝血性能，降低急性血栓的發(fā)生概率，作為抗血小板聚集治療方案的補(bǔ)充逐漸受到重視。

4、如中國(guó)專利文獻(xiàn)cn115836896a通過電接枝技術(shù)在支架表面涂覆含有聚合物的涂層。如中國(guó)專利文獻(xiàn)cn113262331a通過化學(xué)轉(zhuǎn)化法對(duì)鎳鈦合金密網(wǎng)支架進(jìn)行處理，在支架表面得到一層二氧化鈦基層，在二氧化鈦基層表面接枝阿魏酸等有機(jī)小分子，形成具有納米尺度的抗凝血功能的有機(jī)小分子功能涂層。然而目前的血流導(dǎo)向支架涂層的抗凝效果、涂層與支架的粘附強(qiáng)度無法完全滿足臨床效果，仍然具有較大的改進(jìn)空間。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種涂層血流導(dǎo)向支架和制備方法，其旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中血流導(dǎo)向支架涂層的抗凝效果、涂層與支架的粘附強(qiáng)度無法完全滿足臨床效果的技術(shù)問題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出了一種涂層血流導(dǎo)向支架，包括金屬支架以及覆在所述金屬支架表面的二氧化鈦層；所述金屬支架上覆有富羥基層，所述富羥基層上覆有有機(jī)酸層或/和聚合物層，所述有機(jī)酸層或/和聚合物層上覆有二氧化鈦層。

3、作為優(yōu)選，所述金屬支架成分包括鈷鉻合金、鉑鎢合金、鎳鈦合金、鎂合金、不銹鋼、鈦合金中的一種或多種。

4、作為優(yōu)選，所述有機(jī)酸層的成分包括植酸、單寧酸的一種或多種。

5、作為優(yōu)選，所述聚合物層的成分包括聚多巴胺、殼聚糖、肝素、磷酸膽堿、聚氨酯的一種或多種。

6、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出了一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，用于制備上述的涂層血流導(dǎo)向支架，包括以下步驟：

7、s1:清洗金屬支架，清洗后干燥備用；

8、s2:制備naoh溶液，將金屬支架置于naoh溶液中進(jìn)行水浴，水浴結(jié)束后使用去離子水沖洗支架并干燥，獲得具有富羥基層的金屬支架樣品；

9、s3:將經(jīng)過s2步驟處理的富羥基表面的金屬支架樣品放入有機(jī)酸或者聚合物溶液中進(jìn)行水浴，水浴結(jié)束后使用去離子水沖洗支架并干燥，獲得覆有有機(jī)酸層或者聚合物層的金屬支架樣品；

10、s4:制備二氧化鈦溶液；

11、s5:將經(jīng)過s3步驟處理后的金屬支架置入s4中的二氧化鈦溶液中進(jìn)行水浴，水浴結(jié)束后使用去離子水沖洗支架并干燥，獲得覆有二氧化鈦層的金屬支架樣品。

12、作為優(yōu)選，s1中清洗過程為按順序置于丙酮、無水乙醇、去離子水中超聲清洗；s2中的naoh溶液濃度為3mol/l，水浴溫度為60℃，水浴時(shí)間為12h。

13、作為優(yōu)選，s3中制備有機(jī)酸層的金屬支架樣品時(shí)，制備濃度為5mg/ml的植酸溶液，使用naoh將植酸溶液的ph值調(diào)節(jié)為5，將具有富羥基表面的支架樣品置于50℃的植酸溶液中水浴4小時(shí)。

14、作為優(yōu)選，s3中制備有機(jī)酸層的金屬支架樣品時(shí)，制備2mg/ml的單寧酸溶液，其中選用的tris-hcl溶液濃度為2mg/ml，naoh調(diào)節(jié)ph值為10，將具有富羥基表面的支架樣品置于溶液中，30℃下水浴2小時(shí)。

15、作為優(yōu)選，s3中制備聚合物層的金屬支架樣品時(shí)，制備2mg/ml的鹽酸多巴胺溶液，其中選用的tris-base溶液濃度為15mol/ml，ph值為8.5，將具有富羥基表面的支架樣品置于溶液中，37℃下水浴6小時(shí)。

16、作為優(yōu)選，s4中的制備過程為：制備濃度為0.1mol/l的氟鈦酸銨溶液，制備濃度為0.35mol/l的硼酸溶液，將配置后氟鈦酸銨溶液與硼酸溶液置于60℃下水浴12小時(shí)，將配置好水浴后的氟鈦酸銨溶液與硼酸溶液按1：1的體積比例混合，并使用氫氟酸調(diào)節(jié)混合溶液ph值為2.8，得到二氧化鈦溶液。

17、作為優(yōu)選，s5中的水浴溫度為50℃，水浴時(shí)間為1小時(shí)，水浴過程中使用波長(zhǎng)為254nm的紫外光照射支架樣品。

18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的一種涂層血流導(dǎo)向支架及其制備方法的有益效果為：

19、1、二氧化鈦涂層具好的生物相容性和親水性，涂覆在支架表面可減少蛋白質(zhì)與血小板的吸附，改善支架的抗凝血性能，抑制血栓的形成。二氧化鈦涂層表現(xiàn)為脆性，在金屬基材表面直接涂覆時(shí)靠共價(jià)鍵粘附，其粘附強(qiáng)度無法滿足臨床使用需求，而植酸層能與富羥基表面的羥基基團(tuán)牢固連接（反應(yīng)1），二氧化鈦與植酸層表面的羥基基團(tuán)螯合（反應(yīng)2）可提高其粘附強(qiáng)度。同時(shí)有機(jī)酸層帶來的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)作為內(nèi)皮細(xì)胞爬覆的支架，可以有效促進(jìn)血管的內(nèi)皮化。紫外光照射使二氧化鈦產(chǎn)生光電子和空穴，提高二氧化鈦活性，促進(jìn)植酸與二氧化鈦的螯合，同時(shí)促進(jìn)二氧化鈦涂層的均勻涂覆，獲得高質(zhì)量的二氧化鈦涂層。二氧化鈦涂層耐腐蝕性好，且不會(huì)在血液中釋放有毒離子。富羥基表面、植酸層以及二氧化鈦涂層的組合可以有效阻止基材中金屬離子的釋放，提高支架的生物安全性?？捎行岣哐鲗?dǎo)向支架表面的抗凝效果，提高涂層與支架的粘附強(qiáng)度。

20、2、聚多巴胺在其具有的兒茶酚官能團(tuán)與基材形成的共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵的共同作用下，能與富羥基表面的金屬基材牢固連接，聚多巴胺具有的氨基、酚羥基等官能團(tuán)以類似反應(yīng)2的方式螯合二氧化鈦，提高二氧化鈦的粘附強(qiáng)度聚合物層帶來的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)作為內(nèi)皮細(xì)胞爬覆的支架，可以有效促進(jìn)血管的內(nèi)皮化。聚多巴胺(pda)具有與粘附蛋白相似的結(jié)構(gòu)和強(qiáng)粘附性，pda膜可以在堿性溶液中快速地在基底表面形成，由于pda的親水性羥基和氨基，使得基底的親水性和化學(xué)多功能性得到改善。pda層可用作中間體，通過化學(xué)鍵(通過邁克爾加成或席夫堿反應(yīng))或其他物理鍵(氫鍵或范德華力)將功能分子錨定在表面上。

21、本發(fā)明的特征及優(yōu)點(diǎn)將通過實(shí)施例結(jié)合附圖進(jìn)行詳細(xì)說明。

技術(shù)特征：

1.一種涂層血流導(dǎo)向支架，包括金屬支架以及覆在所述金屬支架表面的二氧化鈦層；其特征在于：所述金屬支架上覆有富羥基層，所述富羥基層上覆有有機(jī)酸層或/和聚合物層，所述有機(jī)酸層或/和聚合物層上覆有二氧化鈦層。

2.如權(quán)利要求1所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架，其特征在于：所述金屬支架成分包括鈷鉻合金、鉑鎢合金、鎳鈦合金、鎂合金、不銹鋼、鈦合金中的一種或多種。

3.如權(quán)利要求1所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架，其特征在于：所述有機(jī)酸層的成分包括植酸、單寧酸的一種或多種。

4.如權(quán)利要求1所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架，其特征在于：所述聚合物層的成分包括聚多巴胺、殼聚糖、肝素、磷酸膽堿、聚氨酯的一種或多種。

5.一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，其特征在于：用于制備如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的涂層血流導(dǎo)向支架，包括以下步驟：

6.如權(quán)利要求5所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，其特征在于：s1中清洗過程為按順序置于丙酮、無水乙醇、去離子水中超聲清洗；s2中的naoh溶液濃度為0.01~10mol/l，水浴溫度為20~80℃，水浴時(shí)間為0-72h。

7.如權(quán)利要求5所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，其特征在于：s3中制備有機(jī)酸層的金屬支架樣品時(shí)，制備濃度為0.01mg/ml~10mg/ml的植酸溶液，使用naoh將植酸溶液的ph值調(diào)節(jié)為2-7，將具有富羥基表面的支架樣品置于20-80℃的植酸溶液中水浴0-72小時(shí)。

8.如權(quán)利要求5所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，其特征在于：s3中制備有機(jī)酸層的金屬支架樣品時(shí)，制備1-10mg/ml的單寧酸溶液，其中選用的tris-hcl溶液濃度為1-5mg/ml，naoh調(diào)節(jié)ph值為8-11，將具有富羥基表面的支架樣品置于溶液中，0-70℃下水浴1-8小時(shí)。

9.如權(quán)利要求5所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，其特征在于：s3中制備聚合物層的金屬支架樣品時(shí)，制備2mg/ml的鹽酸多巴胺溶液，其中選用的tris-base溶液濃度為15mol/ml，ph值為8.5，將具有富羥基表面的支架樣品置于溶液中，37℃下水浴6小時(shí)。

10.如權(quán)利要求5所述的一種涂層血流導(dǎo)向支架的制備方法，其特征在于：s4中的制備過程為：制備濃度為0.005-0.35mol/l的氟鈦酸銨溶液，制備濃度為0.005-0.5mol/l的硼酸溶液，將配置后氟鈦酸銨溶液與硼酸溶液置于60℃下水浴12小時(shí)，將配置好水浴后的氟鈦酸銨溶液與硼酸溶液按1：1的體積比例混合，并使用氫氟酸調(diào)節(jié)混合溶液ph值為2.8，得到二氧化鈦溶液；s5中的水浴溫度為20-80℃，水浴時(shí)間為0-24小時(shí)，水浴過程中使用波長(zhǎng)為254nm的紫外光照射支架樣品。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械的技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種涂層血流導(dǎo)向支架和制備方法。一種涂層血流導(dǎo)向支架及其制備方法，包括屬支架以及覆在所述金屬支架表面的二氧化鈦層；所述金屬支架上覆有富羥基層，所述富羥基層上覆有有機(jī)酸層或/和聚合物層，所述有機(jī)酸層或/和聚合物層上覆有二氧化鈦層。其旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中血流導(dǎo)向支架涂層的抗凝效果、涂層與支架的粘附強(qiáng)度無法完全滿足臨床效果的技術(shù)問題。

技術(shù)研發(fā)人員：宋一辰,晏偉,劉振全,邢若豪,賈晶,孫冰
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇暖陽醫(yī)療器械有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/4