背景技術：

1、受體酪氨酸激酶(rtk)是一種細胞表面酶，它接收外部信號(諸如是否生長和分裂)，并通過激酶活性在細胞內傳遞這些信號。許多rtk是原癌基因；異常rtk活性可驅動細胞存活、生長和增殖，從而導致癌癥和相關病癥。這種異常的激酶活性可能是由突變(諸如激酶結構域的激活突變)、基因重排(導致含有完整激酶結構域的融合蛋白質)、擴增和其他方式引起的。rtk原癌基因包括ros1、間變性淋巴瘤激酶(alk)、ntrk1(編碼trka)、ntrk2(編碼trkb)和ntrk3(編碼trkc)。

2、alk是一種rtk原癌基因，在許多癌癥中檢測到alk重排，包括非小細胞肺癌(nsclc)、間變性大細胞淋巴瘤(alcl)、炎癥性肌纖維母細胞瘤(imt)、彌漫性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)、食管鱗狀細胞癌(escc)、腎髓質癌、腎細胞癌、乳腺癌、結腸癌、漿液性卵巢癌、乳頭狀甲狀腺癌、膽管癌和spitz樣腫瘤，并且在神經(jīng)母細胞瘤和間變性甲狀腺癌中都檢測到alk激活突變。致癌性alk基因融合包含alk的激酶結構域(3'區(qū)域)，其與20多個不同伴侶基因的5'區(qū)域融合，最常見的是nsclc中的eml4和alcl中的npm。其他伴侶基因包括tmp1、wdcp、gtf2ird1、tpm3、tpm4、cltc、lmna、prkar1a、ranbp2、tfg、fn1、klc1、vcl、strn、hip1、dctn1、sqstm1、tpr、crim1、ptpn3、fbxo36、atic和kif5b激酶。

3、ntrk1、ntrk2和ntrk3是編碼trk家族激酶的rtk原癌基因，其中ntrk1、ntrk2和ntrk3染色體重排在許多癌癥中以低頻率檢測到。然而，對于ros1陽性或alk陽性患者的治療，trk抑制(特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中)與不良反應有關，包括頭暈/共濟失調/步態(tài)干擾、感覺異常、體重增加和認知改變。

4、用于治療致癌性ros1和alk的現(xiàn)有藥物存在很大的缺陷。這些缺陷可能代表以下一種或多種：相關的trk抑制、有限的cns活性以及對抗性突變的活性不足。對伴有trk抑制的ros1陽性或alk陽性患者進行治療會導致不良反應，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括頭暈/共濟失調/步態(tài)干擾、感覺異常、體重增加和認知改變。替代地，需要野生型ros1激酶結構域和具有單獨或組合發(fā)生的獲得性抗性突變的ros1的cns滲透性和trk保留的抑制劑，這些突變包括g2032r、d2033n、s1986f、s1986y、l2026m、l1951r、e1935g、l1947r、g1971e、e1974k、l1982f、f2004c、f2004v、e2020k、c2060g、f2075v、v2089m、v2098i、g2101a、d2113n、d2113g、l2155s、l2032k和l2086f。同樣，需要具有獲得性抗性突變的alk抑制劑的cns滲透性和trk保留的抑制劑。已報道了多種單獨或組合發(fā)生的alk藥物抗性突變，包括g1202r、f1174c、f1174l、i1171n、i1171s、i1171t、l1196m、v1180l、c1156y、g1202del、g1202k、g1269a、f1174l、f1174s、s1206y、e1210k、t1151m、t1151_l1152inst、d1203n、s1206y、s1206c、l1152r、l1196q、l1198p、l1198f、r1275q、l1152p、c1156t和f1245v，或它們的組合。

技術實現(xiàn)思路

1、本文提供了使用雜芳族大環(huán)醚化合物(例如，化合物1)或其立體異構體或立體異構體的混合物或其藥學上可接受的鹽來治療、預防或管理實體腫瘤的方法。

2、在一個實施方案中，本文提供了治療實體腫瘤的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的化合物1：

3、

4、或其立體異構體或立體異構體的混合物、或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，所述化合物是化合物1。

5、在一個實施方案中，所述實體腫瘤是晚期alk陽性實體腫瘤。在一個實施方案中，所述實體腫瘤是局部晚期或轉移性實體腫瘤。在一個實施方案中，所述實體腫瘤是晚期alk陽性非小細胞肺癌(nsclc)。

6、在一個實施方案中，所述實體腫瘤是轉移性alk陽性實體腫瘤。在一個實施方案中，所述實體腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)(例如，腦部)轉移性alk陽性實體腫瘤。在一個實施方案中，所述實體腫瘤是轉移性alk陽性nsclc。在一個實施方案中，所述實體腫瘤是cns(例如，腦部)轉移性alk陽性nsclc。

7、在一個實施方案中，所述受試者未接受過酪氨酸激酶抑制劑(tki)療法。在一個實施方案中，所述受試者接受過一種或多種先前的tki療法治療。在一個實施方案中，所述受試者接受過一種先前的alk?tki療法(例如，克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼或洛拉替尼)治療。在一個實施方案中，所述受試者接受過至少一種先前的alk?tki療法治療。在一個實施方案中，所述受試者接受過至少兩種先前的alk?tki療法治療。在一個實施方案中，所述受試者接受過至少一種選自由塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼或洛拉替尼組成的組的先前的alk?tki療法治療。在一個實施方案中，患有alk融合陽性nsclc的受試者已用至少一種先前的alk?tki療法治療，其中一種是選自由塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼或洛拉替尼組成的組的第二代或第三代tki。在一個實施方案中，患有alk陽性實體腫瘤(例如，nsclc)的受試者接受過至少一種先前的全身性抗癌療法治療。在一個實施方案中，所述受試者患有alk陽性實體腫瘤(例如，nsclc)，其中不存在令人滿意的標準療法。在一個實施方案中，患有晚期alk陽性nsclc的受試者接受過一種先前的第一代alk?tki療法(例如，克唑替尼)治療。在一個實施方案中，患有晚期alk陽性nsclc的受試者接受過一種選自塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼的先前的第二代alk?tki療法治療。在一個實施方案中，患有晚期alk陽性nsclc的受試者接受過一種選自由克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼的先前的第一代或第二代alk?tki療法治療。在一個實施方案中，患有晚期alk陽性nsclc的受試者接受過兩種或三種先前的alk?tki療法治療，其中洛拉替尼為第二線或第三線療法。在一個實施方案中，患有攜帶alk重排或激活alk突變的實體腫瘤的受試者接受過至少一種先前的全身性抗癌療法治療。在一個實施方案中，患有攜帶alk重排或激活alk突變的實體腫瘤的受試者沒有現(xiàn)存的令人滿意的標準療法。在某些實施方案中，所述受試者具有alk抗性突變(例如，單一突變和/或復合突變)。在某些實施方案中，所述受試者具有alk?g1202r。在一個實施方案中，所述實體腫瘤是局部晚期或轉移性實體腫瘤。在某些實施方案中，所述晚期或轉移性alk陽性nsclc是局部晚期或轉移性alk陽性nsclc。在某些實施方案中，所述晚期或轉移性alk陽性nsclc是攜帶alk重排的局部晚期或轉移性alk陽性nsclc。

8、在一個實施方案中，所述化合物以從約5mg至約400mg每天一次(qd)或兩次(bid)的量施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約15mg至約200mg每天一次(qd)或兩次(bid)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約15mg至約200mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約15mg、25mg、50mg、100mg、150mg或200mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。

9、在一個實施方案中，所述化合物以從約10mg至約150mg每天一次(qd)或兩次(bid)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約10mg至約150mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約10mg、15mg、25mg、50mg、100mg或150mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。

10、在一個實施方案中，所述化合物以從約10mg至約100mg每天一次(qd)或兩次(bid)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約10mg至約100mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約10mg、15mg、25mg、50mg或100mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。

11、在一個實施方案中，所述化合物以從約25mg至約250mg每天一次(qd)或兩次(bid)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約25mg至約250mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。在一個實施方案中，所述化合物以從約25mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg每天一次(qd)的量(按化合物1的重量計)施用。

12、在一個實施方案中，將所述化合物施用于空腹(例如，在攝入食物和/或除水之外的飲料之前至少1小時和攝入食物和/或除水之外的飲料之后不早于2小時)的受試者。在一個實施方案中，所述化合物是在受試者攝入食物和/或飲料之后施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在不存在cyp3a4的強抑制劑或cyp3a4的敏感底物的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在存在cyp3a4的強抑制劑或cyp3a4的敏感底物的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在不存在cyp2c8的敏感底物的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在存在cyp2c8的敏感底物的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在不存在p-gp/多藥抗性蛋白質1(mdr1)的底物、bcrp/乳腺癌抗性蛋白質(abcg2)的底物、oatp1b1、oatp1b3或mate1的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在存在p-gp/多藥抗性蛋白質1(mdr1)的底物、bcrp/乳腺癌抗性蛋白質(abcg2)的底物、oatp1b1、oatp1b3或mate1的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在不存在胃酸減少劑(例如質子泵抑制劑)的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在存在胃酸減少劑的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在不存在cyp3a4的強誘導劑的情況下施用的。在一個實施方案中，所述化合物是在存在cyp3a4的強誘導劑的情況下施用的。