背景技術(shù)：

1、當(dāng)前針對(duì)如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(gbm)患者等腦癌患者的療法由于各種原因而受到限制，所述原因通常導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。從1971年到2011年，腦癌的存活率從約8％提高到約13％，而在相同時(shí)間段期間，所有癌癥的平均存活率從約25％提高到50％。

2、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見且具有侵襲性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占所有惡性腦腫瘤的約48％，其中診斷時(shí)的中值年齡是65歲。gbm的標(biāo)準(zhǔn)治療包括外科手術(shù)切除，之后是伴隨化學(xué)療法和放射。外科手術(shù)提供臨床緩解，允許收集診斷組織樣品，并且提高存活率。然而，不可能去除所有細(xì)胞，因?yàn)間bm具有彌漫浸潤模式，并且切除必須與健康組織的保留平衡。因此，使用放射療法和化學(xué)療法來消除外科手術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，然而，這些技術(shù)由于其無法到達(dá)所有腫瘤細(xì)胞、其對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏特異性以及腫瘤細(xì)胞能夠?qū)@些療法產(chǎn)生抗性而受到限制。

3、約95％的患者在40歲以后被診斷出(中值年齡＝65歲)。原發(fā)性gbm腫瘤是從頭(denovo)產(chǎn)生的，并且占病例的90％，而繼發(fā)性腫瘤是由低級(jí)別膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的，并且占所有腫瘤的10％。患有原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤兩者的患者通常呈現(xiàn)出顱內(nèi)壓升高的癥狀，如頭痛、神經(jīng)缺陷、癲癇等。gbm的診斷是基于若干種組織學(xué)特征的存在進(jìn)行的，所述若干種組織學(xué)特征包括發(fā)育不全、有絲分裂活動(dòng)、微血管增殖和壞死。

4、當(dāng)前的gbm療法典型地包括外科手術(shù)切除、放射療法和口服替莫唑胺(temozolomide)化學(xué)療法，并且這種療法方案產(chǎn)生的中值總生存時(shí)間為約15個(gè)月。

5、實(shí)現(xiàn)更有效的療法的能力受到許多因素限制，如藥物毒性、藥物遞送和腫瘤生物學(xué)。某些藥物的毒性可能導(dǎo)致垂體炎、葡萄膜炎和眼眶炎癥、肺炎、腎上腺功能不全、小腸結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)痛、胰腺炎和自身免疫性糖尿病、皮疹和白癜風(fēng)、肝炎、甲狀腺功能減退、口干或其組合。

6、據(jù)信，晶片是唯一fda批準(zhǔn)的直接解決與到腦的治療劑遞送相關(guān)的挑戰(zhàn)的產(chǎn)品，但此產(chǎn)品存在幾個(gè)缺點(diǎn)，包括晶片遷移、與軟組織機(jī)械不匹配、藥物釋放快、材料降解慢和/或使用可能容易產(chǎn)生抗性的不太有效的化學(xué)療法。出于比較目的，圖1處提供了攜帶9l膠質(zhì)瘤的大鼠的在用負(fù)載阿霉素(doxorubicin)的聚酸酐晶片(即遞送技術(shù))處理時(shí)的存活率百分比的圖。

7、仍然需要用于治療如gbm等腦癌的經(jīng)改進(jìn)的組合物和方法，包括克服了前述缺點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)的用于將各種療法局部遞送到腦腫瘤的組合物和方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了可以有效地將治療劑遞送到腦腫瘤或腦組織的方法和組合物，如水凝膠(例如，粘合性水凝膠)。在一些實(shí)施例中，所述組合物包括負(fù)載噴霧分散藥物的水凝膠。本文所述的組合物可以在活檢期間或通過腦室內(nèi)分流注射。本文所述的組合物和方法可以使從切除腔開始以散播腫瘤病灶的藥物擴(kuò)散增加，提供替莫唑胺的替代療法，在使用放射療法治療之后具有安全的產(chǎn)品概況，促進(jìn)傷口愈合，和/或減少或消除疤痕形成。

2、本文提供的組合物的實(shí)施例包括水凝膠，所述水凝膠可以是軟的和/或粘合性的，并且可以提供優(yōu)于如晶片(美國azity制藥公司(azity?pharmtics，usa))等其它產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。例如，本文提供的組合物可以提供更高的水凝膠:組織界面、在切除部位處由于粘合性而提高的穩(wěn)定性、等同于軟組織的機(jī)械剛度、相比于晶片的藥物遞送更慢和/或更受控的藥物遞送和/或組合遞送的潛力。本文提供的組合物還可以遞送阿霉素，所述阿霉素可能比當(dāng)前療法更有效且不易于產(chǎn)生抗性，和/或具有多種作用機(jī)制，包括誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的能力。

3、在一個(gè)方面中，提供了藥物遞送組合物。在一些實(shí)施例中，所述藥物遞送組合物包括水凝膠和藥物，所述藥物分散在所述水凝膠中。所述藥物可以包括化學(xué)療法藥物、免疫療法藥物或其組合。在一些實(shí)施例中，所述水凝膠包括聚合物組分，其中所述聚合物組分包括具有三個(gè)或更多個(gè)醛基團(tuán)的聚合物；以及樹枝狀聚合物組分，其中所述樹枝狀聚合物組分包括具有至少2個(gè)分枝與一個(gè)或多個(gè)表面基團(tuán)的樹枝狀聚合物。所述一個(gè)或多個(gè)表面基團(tuán)可以與所述三個(gè)或更多個(gè)醛基團(tuán)可逆地或不可逆地反應(yīng)。

4、在另一個(gè)方面中，提供了治療患者的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包括將本文所述的藥物遞送組合物局部遞送到所述患者的顱內(nèi)區(qū)域。所述藥物遞送組合物的所述局部遞送可以包括將所述藥物遞送組合物注射或噴射在所述顱內(nèi)區(qū)域中，所述顱內(nèi)區(qū)域可以包括腦組織、腦腫瘤、先前切除的腫瘤的部位或其組合。

5、在又另一個(gè)方面中，提供了試劑盒。在一些實(shí)施例中，所述試劑盒包括第一部分，所述第一部分包括第一溶液，所述第一溶液包含聚合物組分，其中所述聚合物組分包含聚合物；以及第二部分，所述第二部分包括第二溶液，所述第二溶液包括樹枝狀聚合物組分，其中所述樹枝狀聚合物組分包括具有至少2個(gè)分枝與一個(gè)或多個(gè)表面基團(tuán)的樹枝狀聚合物，其中在所述第一溶液、所述第二溶液或所述第一溶液和所述第二溶液兩者中安置有至少一種藥物，并且其中所述藥物包括化學(xué)療法藥物、免疫療法藥物或其組合。

6、另外的方面將在以下描述中部分地闡述，并且將部分地通過所述描述變得顯而易見，或者可以通過實(shí)踐本文所描述的各方面進(jìn)行了解。通過所附權(quán)利要求中特別指出的要素和組合，可以實(shí)現(xiàn)并獲得本文所描述的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)當(dāng)理解的是，前述一般描述和以下詳細(xì)描述都僅僅是示例性和解釋性的，而并非限制性的。

技術(shù)特征：

1.一種藥物遞送組合物，其包含：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中–

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述水凝膠包含：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物遞送組合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)表面基團(tuán)中的100％包含至少一種伯胺或仲胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物遞送組合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)表面基團(tuán)中的少于75％包含至少一種伯胺或仲胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述樹枝狀聚合物是第5代聚酰胺胺(g5?pamam)樹枝狀聚合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述聚合物包含右旋糖酐。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述化學(xué)療法藥物包含阿霉素，并且所述阿霉素被包封在液體球中。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物遞送組合物，其中所述液體球是液體納米球。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述免疫療法藥物包含環(huán)二核苷酸。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物遞送組合物，其中所述環(huán)二核苷酸包封在納米顆粒中，其中所述納米顆粒-

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述藥物遞送組合物的固體含量為約8重量％至約25重量％。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述水凝膠包含磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送組合物，其中所述藥物以(i)約50μg至約500μg的總量，(ii)約1μg/μl至約10μg/μl的總濃度，或(iii)其組合存在于所述藥物遞送組合物中。

15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物遞送組合物，其中所述聚合物的所述三個(gè)或更多個(gè)醛基團(tuán)可逆地與(i)所述藥物、(ii)所述樹枝狀聚合物和/或(iii)一種或多種生物組織中的一種或多種胺反應(yīng)，以形成亞胺鍵，并且其中所述亞胺鍵的所述形成和所述亞胺鍵的水解控制或有助于所述藥物從所述水凝膠中的釋放動(dòng)力學(xué)。

16.一種治療患者的方法，所述方法包含：

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述藥物遞送組合物的所述局部遞送包含注射或噴射所述藥物遞送組合物。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述藥物遞送組合物的所述注射在活檢期間、通過腦室內(nèi)分流或其組合發(fā)生。

19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述顱內(nèi)區(qū)域包含腦組織、腦腫瘤、先前切除的腫瘤的部位或其組合。

20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其進(jìn)一步包含在所述藥物遞送組合物的所述局部遞送之前、期間和/或之后向所述患者施用第二藥物或療法。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第二藥物或療法的所述施用包含口服施用所述第二藥物或療法。

22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第二藥物或療法包含第二化學(xué)療法藥物。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述第二化學(xué)療法藥物或療法包含替莫唑胺(temozolomide)。

24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第二藥物或療法包含apd1檢查點(diǎn)阻斷療法。

25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述藥物從所述藥物遞送組合物中連續(xù)釋放至少24小時(shí)、至少48小時(shí)、至少36小時(shí)、至少72小時(shí)、至少100小時(shí)、至少200小時(shí)或至少300小時(shí)。

26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在所述藥物遞送組合物的所述局部遞送后10天或更短時(shí)間、12天或更短時(shí)間、14天或更短時(shí)間、16天或更短時(shí)間、18天或更短時(shí)間、20天或更短時(shí)間、22天或更短時(shí)間、24天或更短時(shí)間、26天或更短時(shí)間、28天或更短時(shí)間、30天或更短時(shí)間、32天或更短時(shí)間、34天或更短時(shí)間、36天或更短時(shí)間、38天或更短時(shí)間、40天或更短時(shí)間、50天或更短時(shí)間、60天或更短時(shí)間、80天或更短時(shí)間或100天或更短時(shí)間內(nèi)，從所述藥物遞送組合物釋放的所述藥物的累積百分比占所述藥物的至少80重量％，優(yōu)選地占所述藥物的至少85重量％。

27.一種用于制備藥物遞送組合物的試劑盒，所述試劑盒包含：

28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的試劑盒，其中所述化學(xué)療法藥物包含阿霉素。

29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的試劑盒，其中所述阿霉素包封在液體球中。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的試劑盒，其中所述液體球是液體納米球。

31.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中所述免疫療法藥物包含環(huán)二核苷酸。

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的試劑盒，其中所述環(huán)二核苷酸包封在平均直徑為約30nm至約70nm的納米顆粒中。

技術(shù)總結(jié)
用于將藥物局部遞送到如腦組織或腦腫瘤等顱內(nèi)區(qū)域的組合物。用于將藥物或療法局部遞送到顱內(nèi)區(qū)域的方法。組合物可以包括水凝膠，化學(xué)療法藥物或免疫療法藥物分散在所述水凝膠中。試劑盒，所述試劑盒包括組合物或可以組合以形成組合物的溶液。

技術(shù)研發(fā)人員：納塔利·阿爾齊,米歇爾·扎雷拉·迪翁,丹尼爾·達(dá)西斯
受保護(hù)的技術(shù)使用者：麻省理工學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30