本發(fā)明涉及一種注射用丙氨酰谷氨酰胺制劑的制備，具體涉及一種微波干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

l-谷氨酰胺(l-glutamine，gln)是一種體內(nèi)必需的氨基酸，在蛋白質(zhì)、核酸合成中具有重要作用。gln在血漿中的含量高達(dá)0.8～0.9毫摩爾/升，約占游離氨基酸總量的20％。gln是腸粘膜上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞等代謝活躍細(xì)胞的能量來源；被認(rèn)為是機(jī)體的氮源運(yùn)載工具，在體內(nèi)各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)氮源，發(fā)揮清除氨等有毒物質(zhì)等重要功能。丙氨酰谷氨酰胺在體內(nèi)經(jīng)二肽酶作用迅速分解釋放出l-谷氨酰胺，供給機(jī)體物質(zhì)合成或能量消耗使用，其生物利用度高，沒有積累作用。注射用丙氨酰谷氨酰胺為丙氨酰谷氨酰胺的無菌凍干粉末，為白色或類白色無菌粉末，是一種腸外營養(yǎng)藥，為接受腸外營養(yǎng)的病人提供谷氨酰胺。

丙氨酰谷氨酰胺由德國費(fèi)森尤斯公司研制，1999年進(jìn)口到中國，又稱丙谷二肽。丙氨酰谷氨酰胺在輸注前，一般是與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液按0.2g/ml進(jìn)行溶解并稱為一體積，然后與載體溶液一起輸注。1體積丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)與至少5體積的載體溶液混合(例如：20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)加入至少500ml載體溶液)。劑量根據(jù)分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。為腸外營養(yǎng)每天供給氨基酸的最大劑量為2g/kg體重，通過丙氨酰谷氨酰胺供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。通過丙氨酰谷氨酰胺供給的氨基酸量不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20％。

目前，國內(nèi)關(guān)于注射用丙氨酰谷氨酰胺注射液，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，長時間放置不穩(wěn)定，會產(chǎn)生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復(fù)方氨基酸注射液致肝損傷，這也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸組合的廣泛應(yīng)用。但在這樣的配方中，原料分別從不同的生產(chǎn)廠家采購，臨床應(yīng)用時配伍到一起，這樣由于生產(chǎn)廠家的不同造成藥品質(zhì)量的差異很大，配伍應(yīng)用嚴(yán)重影響了最終的藥品質(zhì)量，進(jìn)一步影響了患者的治療。

有研究采用冷凍干燥和噴霧干燥制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。關(guān)于丙氨酰谷氨酰胺凍干粉的制備中，由于工藝方法的限制，導(dǎo)致有不同的制備方法通常有不同的適用生產(chǎn)規(guī)模，因此如果生產(chǎn)規(guī)模的調(diào)整常需要對工藝進(jìn)行一定的調(diào)整，同時，由于傳統(tǒng)的制備方法中，對于一些細(xì)節(jié)的把握不是很到位，導(dǎo)致產(chǎn)品的精度等方面常會有誤差，效果不是很理想。關(guān)于噴霧干燥，對處理含水量少的固體粉末效果較好，若原料中含水量較高，就會消耗太多的干燥介質(zhì)，熱量消耗大，能耗高，生產(chǎn)成本高，另外該方法操作復(fù)雜，工藝規(guī)?；a(chǎn)存在一定問題。

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中注射用丙氨酰谷氨酰胺存在的難以解決的技術(shù)問題，本發(fā)明人提出了一種新的制備穩(wěn)定的丙氨酰谷氨酰胺注射用無菌粉末的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種新的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末，采用微波干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。

本發(fā)明提供了一種微波干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉大大提高了藥物的穩(wěn)定性，增加了患者應(yīng)用的安全性，同時對用藥單位配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本。

本發(fā)明提注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末，臨床使用時先用注射用水完全溶解，而后靜脈滴注即可。

本發(fā)明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺為白色或類白色的無菌粉末。其制備方法為：

在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將原料加注射用水溶解，配成約30％的溶液，加入配液量約0.5％(w/v)的藥用活性炭，攪拌吸附40分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜精濾，濾液微波干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。在百級潔凈區(qū)，控制相對濕度低于約40％，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分裝，加塞，軋蓋。

本發(fā)明提供的注射用水為按注射劑生產(chǎn)工藝制得的滅菌注射用水。其制備方法為：取新鮮的注射用水灌裝，封口，滅菌，即得。

本發(fā)明的目的是提供一種微波干燥法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，步驟為：將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，微波干燥，無菌分裝，加塞，軋蓋。

本發(fā)明使用微波干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末具有更好的穩(wěn)定性和療效，微波干燥使用的電場頻率為900-2500mhz,加熱迅速均勻，干燥速度快，穿透能力強(qiáng)，傳熱效率高，有利于含水物料的干燥；微波干燥器控制靈敏，操作方便，生產(chǎn)效率高。另外，微波干燥的無菌粉末流動性好，更容易分裝；同時微波干燥法制備的樣品溶解快，療效起效快。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的制備

處方：注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10g，注射用水50ml

制備過程：

在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將500g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水2500ml溶解，配成約20％的溶液，加入30g的藥用活性炭，攪拌吸附40分鐘，粗濾，脫炭，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜精濾，濾液微波干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。

百級潔凈區(qū)，在百級條件下，控制相對濕度低于45％，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分裝，10g/瓶，加塞，軋蓋，燈檢，貼標(biāo)簽，包裝。

實(shí)施例2注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備

處方：注射用丙氨酰谷氨酰胺粉末20g，注射用水100ml

制備過程：

在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將1000g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水5000ml溶解，配成約20％的溶液，加入50g的藥用活性炭，攪拌吸附60分鐘，粗濾，脫炭，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜精濾，濾液微波干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。

百級潔凈區(qū)，在百級條件下，控制相對濕度低于45％，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分裝，20g/瓶，加塞，軋蓋，燈檢，貼標(biāo)簽，包裝。

影響因素試驗(yàn)

按照實(shí)施例1制備樣品一批，進(jìn)行光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)，結(jié)果見表1、表2、表3、表4。由表可知，本品在強(qiáng)光(4500lx)照射下、高溫60℃條件下放置10天、加速試驗(yàn)6個月、長期試驗(yàn)12個月，經(jīng)考察各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，與0天比較無明顯變化，降解產(chǎn)物無明顯增加。

(1)光照試驗(yàn)

樣品去除外包裝，置4500±500lx關(guān)照下照射10天，分別測定各項(xiàng)指標(biāo)，并與0天數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表1。

表1光照試驗(yàn)

(2)高溫試驗(yàn)

樣品去除外包裝，置60℃放置，分別于5天，10天測定各項(xiàng)指標(biāo)，并與0天數(shù)據(jù)比較，結(jié)果見表2。

表2高溫試驗(yàn)

(3)加速試驗(yàn)

樣品模擬上市包裝，置40℃放置，相對濕度75％下，分別于0、1、2、3、6月取樣測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表3。

表3加速試驗(yàn)

(4)長期留樣考察試驗(yàn)

樣品模擬上市包裝，置25℃放置，相對濕度60％下，先于0、3、6、9、12月取樣測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表

表4長期留樣考察試驗(yàn)