本發(fā)明涉及一種利用二次冷凍法制成的可體內(nèi)降解吸收的植物多糖止血海綿及其制備方法，屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

生物可降解材料正引起人們?cè)絹碓綇V泛的興趣，尤其是在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)，生無可降解的醫(yī)用材料得到了大力開發(fā)，被廣泛用于組織工程，體內(nèi)縫合線、外科正骨材料等領(lǐng)域?？山到馍镝t(yī)用材料一般都是對(duì)人體無毒無害，能在體內(nèi)自行分解后被吸收或者排除體外。

在外科手術(shù)中，有效減少出血，可縮短手術(shù)時(shí)間，對(duì)患者康復(fù)同樣具有重要影響。醫(yī)用止血海綿是目前在臨床廣泛應(yīng)用的止血材料之一，目前市場(chǎng)上的止血海綿主要包括明膠海綿、殼聚糖海綿、類人膠原蛋白類和淀粉類止血海綿。

明膠海綿的特點(diǎn)是親水性差，吸血量小，粘附性較差，易于脫落，且容易引起傷口的感染；且明膠來源與動(dòng)物的膠原提取物，含異種蛋白，容易引起過敏反應(yīng)，臨床上可引起發(fā)熱等癥狀。

殼聚糖海綿則存在著過敏反應(yīng)，誘發(fā)血栓性靜脈炎與氨基糖苷類藥物類似的不良反應(yīng)，如結(jié)膜充血、聽力下降、面部麻木、視物模糊、疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)的微循環(huán)障礙與組織的缺血缺氧等表現(xiàn)。

類人膠原蛋白類是動(dòng)物源，為異種蛋白，且人體對(duì)它吸收慢，臨床上表現(xiàn)為病人過敏反應(yīng)、傷口愈合緩慢和傷口感染的并發(fā)癥，故臨床上使用受到很大的局限。

淀粉作為一種植物多糖材料，是自然界最豐富的可再生資源之一，具有良好的生物相容性和可降解性、無毒副作用、無刺激性、代謝機(jī)理明確，不會(huì)在體內(nèi)沉積而引起炎癥，可被人體充分吸收，分解后的產(chǎn)物完全無毒的優(yōu)點(diǎn)，是制備可吸收止血材料的理想原料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用情景。

然后市場(chǎng)上的淀粉海綿多為變性淀粉海綿，采用物理或者化學(xué)修飾的辦法對(duì)淀粉進(jìn)行改性，然后利用真空冷凍干燥技術(shù)制備止血海綿的。

但類似淀粉海綿仍然存在著一些問題。首先，由于冷凍干燥過程，導(dǎo)致了淀粉海綿粘度低，吸水后形成的凝膠粘附性差，不能對(duì)破損的組織、血管產(chǎn)生有效的粘性封堵，因而影響止血的效果。其次，吸水性不夠強(qiáng)，吸水的速率較慢，止血時(shí)間長(zhǎng)，止血效果欠佳。第三，冷凍干燥過程中，形成的海綿海綿質(zhì)地生硬，蜷曲易破裂，形成的空隙不均勻，影響吸水效果。第四，普通的淀粉海綿在筑模過程中，采用不銹鋼的托盤，形成的海綿因內(nèi)部應(yīng)力而容易發(fā)生開裂，影響制品的整體外觀。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中采用淀粉制成的醫(yī)用海綿存在的問題，提供一種利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿及其制備方法和用途。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：植物來源的淀粉材料1～10份、增塑劑0.05～6份、增稠劑0.05～5份，所述的止血海綿制備方法如下：

1)制備溶液：取淀粉制備成淀粉水混懸液，淀粉與水的重量體積比為1:20～1:40；

2)60～80℃下，將淀粉糊化，時(shí)間為0.5～2h；

3)添加助劑：添加增稠劑；

4)一次預(yù)凍成型：-90℃～-10℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍1h～24h，后取出置于室溫中解凍，制得海綿半成品；

5)二次冷凍成型：加入增塑劑，常溫下將半成品攪拌分散均勻，注入硅膠模具中成型，再次置入-90℃～-10℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍1h～24h；

6)凍干：將步驟5)中的海綿半成品放入真空冷凍干燥機(jī)中，使所述海綿半成品在溫度-40℃～+50℃之間、真空度小于100pa的條件下，進(jìn)行冷凍干燥，總時(shí)間大于12h。

所述的淀粉材料選自馬鈴薯淀粉、菱角淀粉、紅薯淀粉、木薯淀粉、綠豆淀粉、蓮子淀粉、玉米淀粉和茨實(shí)淀粉及其物理變性、化學(xué)變性及其生物變性的變性淀粉及其各種淀粉衍生物中的一種。

所述的增塑劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、季戊四醇、麥芽糖醇、甘露醇以及他們的聚合物中的至少一種。

所述的增稠劑選自羧甲基纖維素鈉及其衍生物、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及其衍生物、羥丁基纖維素及其衍生物、羥乙基乙基纖維素及其衍生物中的一種。

本發(fā)明的工作原理如下：淀粉糊化后，加入增塑劑和增稠劑，一次凍融成均勻膠漿，分散均勻，二次冷凍成型，再經(jīng)過冷凍干燥制成。

本發(fā)明具有如下技術(shù)效果：

1)采用植物多糖作為原料，非動(dòng)物源或人源，安全可靠，無過敏性；

2)采用二次冷凍法進(jìn)行制備，可以形成均勻的膠漿，在海綿在吸收血液中的水分時(shí)，能形成獨(dú)特的水凝膠結(jié)構(gòu)，起到封堵出血點(diǎn)和防粘連作用；為了提高止血海綿吸水后形成水凝膠的吸附性，加入了增稠劑，此增稠劑為纖維素類，高粘度，具有強(qiáng)烈的吸濕性，綠色安全；為了克服海綿在冷凍過程中的應(yīng)力集中而產(chǎn)生的裂紋與斷裂，采用軟膠模具，并且二次冷凍成型后進(jìn)行脫模，并進(jìn)行真空干燥；二次冷凍法保證樣品底部形貌有所改善的同時(shí)提高樣品表面的平整性和內(nèi)部孔徑的大小的均勻性，提高海綿的止血效果。

本發(fā)明的可吸收止血海綿，制品形狀為白色柔軟海綿。制品用于臨床外科手術(shù)、外傷的局部止血和術(shù)后防粘連使用。適用于外科手術(shù)過程中本品適用于新鮮組織創(chuàng)面和各種體表創(chuàng)傷的出血區(qū)的止血。

附圖說明

圖1為止血海綿a斷面的掃描電子顯微鏡照片。

圖2為止血海綿b斷面的掃描電子顯微鏡照片。

圖3為止血海綿c斷面的掃描電子顯微鏡照片。

圖4為止血海綿d斷面的掃描電子顯微鏡照片。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下

成分：

馬鈴薯淀粉：1份

羧甲基纖維素鈉：0.05份

甘油：0.05份。

本實(shí)施例的醫(yī)用淀粉可吸收止血海綿制備方法如下：

1)制備溶液：取淀粉制備成淀粉水混懸液，淀粉與水的重量體積比為1:20；

2)60℃下，將淀粉糊化，時(shí)間為2h；

3)添加助劑：添加增稠劑；

4)一次預(yù)凍成型：-90℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍1h，后取出置于室溫中解凍，制得海綿半成品；

5)二次冷凍成型：加入增塑劑，常溫下將半成品攪拌分散均勻，注入硅膠模具中成型，再次置入-90℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍1h；

6)凍干：將步驟5)中的海綿半成品放入真空冷凍干燥機(jī)中，使所述海綿半成品在溫度-40℃～+50℃之間、真空度小于100pa的條件下，進(jìn)行冷凍干燥，總時(shí)間大于12h。得到止血海綿a。

實(shí)施例2

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下

成分：

木薯淀粉：10份

羧甲基纖維素鈉：5份

甘油：6份。

本實(shí)施例的醫(yī)用淀粉可吸收止血海綿制備方法如下：

1)制備溶液：取淀粉制備成淀粉水混懸液，淀粉與水的重量體積比為1:40；

2)80℃下，將淀粉糊化，時(shí)間為0.5h；

3)添加助劑：添加增稠劑；

4)一次預(yù)凍成型：-10℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍24h，后取出置于室溫中解凍，制得海綿半成品；

5)二次冷凍成型：加入增塑劑，常溫下將半成品攪拌分散均勻，注入硅膠模具中成型，再次置入-10℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍24h；

6)凍干：將步驟5)中的海綿半成品放入真空冷凍干燥機(jī)中，使所述海綿半成品在溫度-40℃～+50℃之間、真空度小于100pa的條件下，進(jìn)行冷凍干燥，總時(shí)間大于12h。得到止血海綿b。

實(shí)施例3

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下

成分：

玉米淀粉：6份

羧甲基纖維素鈉：1份

甘油：1份。

本實(shí)施例的醫(yī)用淀粉可吸收止血海綿制備方法如下：

1)制備溶液：取淀粉制備成淀粉水混懸液，淀粉與水的重量體積比為1:30；

2)70℃下，將淀粉糊化，時(shí)間為1h；

3)添加助劑：添加增稠劑；

4)一次預(yù)凍成型：-50℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍12h，后取出置于室溫中解凍，制得海綿半成品；

5)二次冷凍成型：加入增塑劑，常溫下將半成品攪拌分散均勻，注入硅膠模具中成型，再次置入-50℃的冷凍室內(nèi)預(yù)凍12h；

6)凍干：將步驟5)中的海綿半成品放入真空冷凍干燥機(jī)中，使所述海綿半成品在溫度-40℃～+50℃之間、真空度小于100pa的條件下，進(jìn)行冷凍干燥，總時(shí)間大于12h。得到止血海綿c。

實(shí)施例4

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下

成分：

茨實(shí)淀粉：2份

羧甲基纖維素鈉：0.1份

聚乙二醇：0.1份。

制備方法同實(shí)施例1。得到止血海綿d。

實(shí)施例5

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

蓮子淀粉：3份

羧甲基纖維素鈉：1.5份

甘油：1.5份。

制備方法同實(shí)施例2。

實(shí)施例6

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：4份

羥丙基纖維素：2份

甘油：2份。

制備方法同實(shí)施例3。

實(shí)施例7

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：5份

羥乙基纖維素：2.5份

甘油：2.5份。

制備方法同實(shí)施例1。

實(shí)施例8

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：6份

羥丁基纖維素：3份

甘油：3份。

制備方法同實(shí)施例2。

實(shí)施例9

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：7份

羥乙基乙基纖維素：3.5份

甘油：3.5份。

制備方法同實(shí)施例3。

實(shí)施例10

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：8份

羧甲基纖維素鈉：4份

聚乙二醇：4份。

制備方法同實(shí)施例1。

實(shí)施例11

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：9份

羧甲基纖維素鈉：4.5份

丙二醇：4.5份。

制備方法同實(shí)施例2。

實(shí)施例12

本實(shí)施例的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿，按照重量份數(shù)包括如下成分：

馬鈴薯淀粉：10份

羧甲基纖維素鈉：5份

季戊四醇：5份。

制備方法同實(shí)施例3。

實(shí)施例13動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

目的：通過觀察、評(píng)價(jià)止血海綿對(duì)小豬皮膚局部創(chuàng)面的止血效果。

方法：采用實(shí)驗(yàn)用小型豬12頭，年齡約2-3月大，體重為10kg左右，雌雄不限，由動(dòng)物養(yǎng)殖中心提供。按照隨機(jī)化原則將動(dòng)物分為止血紗布對(duì)照組和止血海綿組。小白豬實(shí)驗(yàn)前3d自由進(jìn)食。實(shí)驗(yàn)前1d用8％硫化納溶液脫除背部毛。24h后,在備皮區(qū),70％的乙醇消毒,10％水合氯酸腹腔注射麻醉(1-1.5ml/kg)。用手術(shù)剪刀和鑷子,在每個(gè)豬背部脊柱線兩側(cè)剪去6個(gè)直徑為1.5×1.5cm全厚層皮膚,在出血?jiǎng)?chuàng)面上分別敷上止血紗布和止血海綿，并在敷上止血海綿的創(chuàng)面上平鋪上紗布，約30s揭開紗布觀察出血情況，以后每30秒觀察一次，觀察至不出血為止，記錄止血時(shí)間。通過與的江蘇迪沃生物愈創(chuàng)海綿對(duì)照組進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)其止血效果。

從上述數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的利用二次冷凍法制成的可吸收止血海綿的止血

效果都很好。

實(shí)施例5將實(shí)施例1-3的產(chǎn)品與同類產(chǎn)品對(duì)照