本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種預(yù)防運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷手術(shù)后靜脈血栓的注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷亦稱“運(yùn)動(dòng)損傷學(xué)”，是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。主要任務(wù)是防治運(yùn)動(dòng)損傷、研究損傷的發(fā)生規(guī)律、機(jī)制、防治措施、治療效果以及康復(fù)和傷后訓(xùn)練安排等等。為改善運(yùn)動(dòng)條件，改進(jìn)教學(xué)訓(xùn)練方法，提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)和健康水平提供科學(xué)依據(jù)。在學(xué)校體育教學(xué)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中應(yīng)當(dāng)重視運(yùn)動(dòng)損傷的預(yù)防工作，掌握發(fā)生規(guī)律，并采取有效安全措施，應(yīng)最大限度地避免損傷的發(fā)生，保證體育運(yùn)動(dòng)參加者的身體健康，提高教學(xué)和訓(xùn)練的效果。

急性損傷和慢性損傷是運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的兩種形式，手術(shù)治療的介入在運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷中也是不可避免，靜脈血栓是骨折及創(chuàng)傷、手術(shù)后病人出現(xiàn)的多發(fā)病癥。由于骨科及外科大手術(shù)操作時(shí)有造成病人靜脈壁損傷的風(fēng)險(xiǎn)，患者術(shù)后早期臥床康復(fù)期間其靜脈血流緩慢停滯，血液處于高凝狀態(tài)，此時(shí)如果不采取有效的預(yù)防措施，將很容易發(fā)生靜脈血栓。骨科及外科大手術(shù)在靜脈血栓形成(vte)危險(xiǎn)分級(jí)中均處于高?；驑O高危組。骨科大手術(shù)術(shù)后易發(fā)生深靜脈血栓形成，病人可以有腿腫、疼痛等臨床癥狀，約50%～80%病人并沒有任何癥狀，但可并發(fā)遠(yuǎn)期下肢深靜脈功能不全而經(jīng)常腿腫或出現(xiàn)靜脈曲張，在少數(shù)病人則可并發(fā)肺栓塞(pe)而導(dǎo)致死亡，危害極大。

依諾肝素鈉注射液是由賽諾菲.安萬特公司研制開發(fā)，商品名為克賽，用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病（預(yù)防靜脈內(nèi)血栓形成），特別是與骨科或普外手術(shù)有關(guān)的血栓形成。

依諾肝素鈉是一種低分子肝素的鈉鹽，通過對(duì)豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得，由一系列未被完全定性的復(fù)雜寡糖組成，非還原端主要由4-烯醇式吡喃糖醛酸組成，15%～25%的組分在還原端有1,6-脫水衍生物的結(jié)構(gòu)。依諾肝素鈉具有較強(qiáng)的抗xa活性和較低的抗iia活性，因此相對(duì)于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用時(shí)間長(zhǎng)、使用方便和出血作用少的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾?。A(yù)防靜脈內(nèi)血栓形成），特別是與骨科或普外手術(shù)有關(guān)的血栓形成；治療已形成的深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞；治療不穩(wěn)定性心絞痛及非q波心梗，與阿司匹林通用；用于血液透析體外循環(huán)中，防止血栓形成。

中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01110007946.7公開了一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，其特征在于將氮?dú)獗Ｗo(hù)及ph調(diào)節(jié)工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的生產(chǎn)。首先將用于配制藥液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于0.1ppm，再加入依諾肝素鈉原料藥，攪拌溶解，并且一直充氮保護(hù)，保持藥液中溶解氧小于0.1ppm，然后調(diào)節(jié)藥液ph至6.5-7.5，優(yōu)選7.0-7.5，最后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行無菌過濾和灌裝，得到穩(wěn)定性良好的依諾肝素鈉注射液，有效解決了藥液穩(wěn)定性較差的問題，該方法經(jīng)濟(jì)實(shí)用，易于在工業(yè)大生產(chǎn)中應(yīng)用。

中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01310067301.1公開了及一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝。本發(fā)明是將添加指定類型的抗氧劑和調(diào)節(jié)ph工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的制備。具體由依諾肝素鈉、維生素c、l-半胱氨酸及注射用水配制而成，ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液ph為5.5-7.5。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案使依諾肝素鈉注射液在穩(wěn)定性上大大提高，特別是在藥液的顏色變深及活性下降、藥液ph大幅下降方面有明顯改善，并且該工藝簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01410852907.0公開了一種依諾肝素鈉封管注射液及其制備方法。所述封管注射液由針頭帽、預(yù)灌封注射器和預(yù)灌封注射器內(nèi)的藥液組成，所述藥液包括依諾肝素鈉原料、注射用水；所述預(yù)灌封注射器含有預(yù)灌封注射器組合件、預(yù)灌封注射器用推桿和預(yù)灌封注射器用活塞。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的依諾肝素鈉封管注射液采用預(yù)灌封技術(shù)，使制劑在無菌或接近無菌的條件下制備而得，因此，其擁有使用方便、成本較低、用藥劑量準(zhǔn)確、降低污染的優(yōu)點(diǎn)。

中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01510956118.6公開了了一種依諾肝素注射制劑，它是由下述重量配比的原料制備而成：依諾肝素鈉20份，支架劑1～2份。本發(fā)明還提供了所述依諾肝素鈉注射制劑的工業(yè)化生產(chǎn)方法。

發(fā)明人在實(shí)際試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，依諾肝素鈉注射液隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)其不溶性微粒變大，而注射液中的不溶性微粒無法在人體內(nèi)代謝，不溶性微?？梢栽斐删植拷M織栓塞和壞死，可以引起靜脈炎，可以出現(xiàn)肉芽腫等等一系列的疾病，這樣就增大了患者用藥的安全性。發(fā)明人通過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的考察，均不能解決依諾肝素鈉注射液不溶性微粒增大的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)以上不足，本發(fā)明提供了一種預(yù)防運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷手術(shù)后靜脈血栓的注射液及其制備方法，發(fā)明者通過大量的試驗(yàn)研究，通過對(duì)大量輔料的篩選，解決了依諾肝素鈉注射液在長(zhǎng)期存放過程中隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)其不溶性微粒增大的問題。

本發(fā)明提供的一種預(yù)防運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷手術(shù)后靜脈血栓的注射液，其處方組成和配方比例如下：

本發(fā)明提供的注射液：所述的ph調(diào)節(jié)劑為鹽酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸櫞酸中的一種或者是幾種。

本發(fā)明提供的注射液，進(jìn)一步優(yōu)選如下處方組成和配方比例：

本發(fā)明提供的注射液，其制備方法主要包括以下步驟：

步驟a、配藥稱取處方量的聚維酮k12，加入到總體積60~90%冷至15~25℃的注射用水中，攪拌溶解；

稱取處方量的依諾肝素鈉加入到中，攪拌溶解，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，用注射用水定容至全量；

取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟b、灌裝注射器及膠塞在百級(jí)層流保護(hù)下拆包，藥液過濾至灌裝間，調(diào)節(jié)裝量，灌裝于預(yù)灌封注射器中；

步驟c、燈檢灌裝完畢，手工加桿并逐支燈檢；

步驟d、包裝燈檢合格品貼簽、包裝，檢驗(yàn)、入庫。

本發(fā)明提供的注射液，其制備方法進(jìn)一步優(yōu)選為以下步驟：

步驟a、配藥稱取處方量的聚維酮k12，加入到總體積75%冷至20℃的注射用水中，攪拌溶解；

稱取處方量的依諾肝素鈉加入到中，攪拌溶解，用0,1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至4.5，ph調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，用注射用水定容至全量；

取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟b、灌裝注射器及膠塞在百級(jí)層流保護(hù)下拆包，藥液過濾至灌裝間，調(diào)節(jié)裝量，灌裝于預(yù)灌封注射器中；

步驟c、燈檢灌裝完畢，手工加桿并逐支燈檢；

步驟d、包裝燈檢合格品貼簽、包裝，檢驗(yàn)、入庫。

本發(fā)明提供的一種預(yù)防運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷手術(shù)后靜脈血栓的注射液及其制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：在注射液制劑的長(zhǎng)期存放過程中，不溶性微粒未發(fā)生明顯變化，其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，提高了制劑臨床使用的安全性；同時(shí)，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，操作方便，便于大生產(chǎn)的開展。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

處方

制備工藝

步驟a、配藥稱取處方量的聚維酮k12，加入到總體積75%冷至20℃的注射用水中，攪拌溶解；

稱取處方量的依諾肝素鈉加入到中，攪拌溶解，用0,1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至4.5，ph調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，用注射用水定容至全量；

取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟b、灌裝注射器及膠塞在百級(jí)層流保護(hù)下拆包，藥液過濾至灌裝間，調(diào)節(jié)裝量，灌裝于預(yù)灌封注射器中；

步驟c、燈檢灌裝完畢，手工加桿并逐支燈檢；

步驟d、包裝燈檢合格品貼簽、包裝，檢驗(yàn)、入庫。

驗(yàn)證實(shí)施例

將本發(fā)明實(shí)施例1所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表1

表1實(shí)施例1成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

實(shí)施例2：

處方

制備工藝:同實(shí)施例1

驗(yàn)證實(shí)施例

將本發(fā)明實(shí)施例2所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表2

表2實(shí)施例2成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

實(shí)施例3：

處方

制備工藝:同實(shí)施例1

驗(yàn)證實(shí)施例

將本發(fā)明實(shí)施例3所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表3

表3實(shí)施例3成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

實(shí)施例4：

處方

制備工藝:同實(shí)施例1

驗(yàn)證實(shí)施例

將本發(fā)明實(shí)施例4所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表4

表4實(shí)施例4成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

實(shí)施例5：

處方

制備工藝:同實(shí)施例1

驗(yàn)證實(shí)施例

將本發(fā)明實(shí)施例5所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表5

表5實(shí)施例1成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

對(duì)比實(shí)施例1：

處方

制備工藝

步驟a、配藥稱取處方量的聚維酮k12，加入到總體積75%冷至20℃的注射用水中，攪拌溶解；

稱取處方量的依諾肝素鈉加入到中，攪拌溶解，用0,1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至4.5，ph調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，用注射用水定容至全量；

取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟b、灌裝注射器及膠塞在百級(jí)層流保護(hù)下拆包，藥液過濾至灌裝間，調(diào)節(jié)裝量，灌裝于預(yù)灌封注射器中；

步驟c、燈檢灌裝完畢，手工加桿并逐支燈檢；

步驟d、包裝燈檢合格品貼簽、包裝，檢驗(yàn)、入庫。

驗(yàn)證實(shí)施例

將對(duì)比實(shí)施例1所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表6

表6對(duì)比實(shí)施例1成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

對(duì)比實(shí)施例2：

處方

制備工藝

步驟a、稱取處方量的依諾肝素鈉，加入到總體積75%冷至20℃的注射用水中，攪拌溶解，用0,1mol/l的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至4.5，ph調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻，用注射用水定容至全量；取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟b、灌裝注射器及膠塞在百級(jí)層流保護(hù)下拆包，藥液過濾至灌裝間，調(diào)節(jié)裝量，灌裝于預(yù)灌封注射器中；

步驟c、燈檢灌裝完畢，手工加桿并逐支燈檢；

步驟d、包裝燈檢合格品貼簽、包裝，檢驗(yàn)、入庫。

驗(yàn)證實(shí)施例

將對(duì)比實(shí)施例2所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表7

表7對(duì)比實(shí)施例2成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

對(duì)比實(shí)施例3：

處方

制備工藝：

步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；

步驟b、配制：.稱取處方量的依諾肝素鈉和維生素c溶于70%的注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/l稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph，ph調(diào)節(jié)完畢，攪拌混合均勻；

.稱取處方量的l-半胱氨酸溶于剩余量的注射用水中，攪拌混合均勻；

.將中溶液和中溶液攪拌混合均勻，用0.5mol/l的naoh調(diào)節(jié)溶液ph到6.2，用注射用水定容至全量，取樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量灌裝于中性硼硅玻璃安瓿中；

步驟d、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；

步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫。

驗(yàn)證實(shí)施例

將對(duì)比實(shí)施例3所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表8

表8對(duì)比實(shí)施例3成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

對(duì)比實(shí)施例4：

處方

制備工藝：

步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用。

步驟b、配制：

.取80％處方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待溫度降低至60℃以下時(shí)，加入依諾肝素鈉和甘露醇充分?jǐn)嚢枞芙猓?.0％的氫氧化鈉或鹽酸調(diào)整ph值為6.0-7.0；

.補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入藥用炭，60℃以下吸附10分鐘；

.藥液經(jīng)0.45μm濾芯粗濾脫炭，過濾液轉(zhuǎn)入稀配罐；

.取樣檢查中間產(chǎn)品；合格后準(zhǔn)備灌封；

步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量灌裝于中性硼硅玻璃安瓿中；

步驟d、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物不合格、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；

步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫。

驗(yàn)證實(shí)施例

將對(duì)比實(shí)施例4所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒（≥10μm、≥25μm）的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表9

表9對(duì)比實(shí)施例4成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果

由以上試驗(yàn)考察結(jié)果可知：本發(fā)明實(shí)施例外觀性狀、ph值、游離硫酸根、抗ⅹa因子效價(jià)和不溶性微粒等各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。