本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地說，涉及一種穩(wěn)定的奧硝唑注射液和s-奧硝唑注射液及其制備方法。
背景技術：
奧硝唑，化學名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；s-奧硝唑，化學名為s-(-)-1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類廣譜抗厭氧菌及抗抗原蟲藥物，具有療效好、耐受性好、體內分布廣等特點，因此，奧硝唑及s-奧硝唑注射液是預防和治療厭氧菌感染的首選藥。
奧硝唑及s-奧硝唑的水溶性較差，目前通常采用酸性助溶劑，制備成的奧硝唑注射液為偏酸性溶液，ph值一般在2.5～3.5之間，在高ph溶液中溶解度及穩(wěn)定性差(彭紹賢等，“奧硝唑注射液的配伍變化分析”，《中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志》，2012年1月第14卷第1期，p73-74)。然而，ph過低的注射液對人體存在刺激作用，在靜脈滴注過程中易使患者產生疼痛感，長期使用易得脈管炎。
為了解決上述問題，現(xiàn)有技術分別從奧硝唑注射液的溶劑和/或ph值提供了下列的解決方案：
中國發(fā)明專利申請cn200410092247.7(公開日2006.05.10)公開了一種由奧硝唑、丙二醇和注射用水制備的奧硝唑注射液，并且考察了溶液ph值和注射用溶媒溫度等對于奧硝唑溶解度的影響。在考察溶液ph值對奧硝唑氯化鈉注射液穩(wěn)定性影響時，ph值為3.0-4.5時滅菌前后都穩(wěn)定，5.5-6.5時滅菌前后都不穩(wěn)定。
中國發(fā)明專利申請cn200910272612.5(公開日2010.04.28)公開了一種由奧硝唑、edta和注射用水制成的奧硝唑注射液，該注射液的ph值為3.0-3.1之間且穩(wěn)定。
中國發(fā)明專利申請cn201010238441.7(公開日2012.02.01)公開了一種采用冰醋酸調節(jié)ph值的奧硝唑注射液，在配制藥液時控制溫度為25℃-35℃，ph值范圍為2.5-4.0。
中國發(fā)明專利申請cn201210028463.x(公開日2013.08.14)公開了一種含蘋果酸的奧硝唑注射液，并且考察了鹽酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等對于奧硝唑注射液的影響。
中國發(fā)明專利申請cn201210021254.2(公開日2012.07.11)公開了一種配伍穩(wěn)定的奧硝唑注射液，由奧硝唑、乙醇和丙二醇制備而成，與0.9％氯化鈉、5.0％葡萄糖配伍后的ph值為4.5-5.7。
中國發(fā)明專利申請cn201210218206.2(公開日2014.01.15)公開了一種由奧硝唑、聚乙二醇400和注射用水制備而成的奧硝唑注射液，ph值為2.5-4.5。
中國發(fā)明專利申請cn201310000708.2(公開日2013.04.03)公開了一種由奧硝唑、乙醇和注射用水制成的奧硝唑注射液，并且考察了該注射液ph值為4-7(實施例1-7為6.5-6.6)的穩(wěn)定性。
中國發(fā)明專利申請cn201310028025.8(公開日2013.04.17)公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量為注射液體積的60-70％，溶液的ph值為3.0-4.0。
中國發(fā)明專利申請cn201310458669.0(公開日2015.04.15)公開了一種含丙二醇和亞油酸的奧硝唑注射液，其與氯化鈉溶液或葡萄糖溶液配伍時ph值較高，為4.5-5.7。
中國發(fā)明專利申請cn201410261673.2(公開日2014.11.05)公開了一種奧硝唑注射液，是由奧硝唑與丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均勻，用乙酸調整ph值為3-6；該奧硝唑注射液一方面提高了奧硝唑注射液在較低的溫度條件下(-10℃至20℃)下的儲藏穩(wěn)定性，并且注射后刺激性較小。
但是，實驗發(fā)現(xiàn)上述處方在含水溶劑且ph值小于5.5的條件下，在121℃，30分鐘過滅殺菌條件下，注射液的有關物質大幅度上升，含量下降明顯，不符合處方及工藝開發(fā)評價的要求。上述技術方案都是從穩(wěn)定性、或配伍性的一個或兩個方面出發(fā)，尚無全面地解決過滅殺菌條件下產品的穩(wěn)定性、配伍性以及安全性的問題。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明人研發(fā)了一種穩(wěn)定的奧硝唑及s-奧硝唑注射液及其制備方法，該注射液產品穩(wěn)定性好、與其他產品配伍性良好、而且刺激性小，成功地解決了現(xiàn)有技術中存在的問題。
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的奧硝唑注射液。
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的s-奧硝唑注射液。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述注射液的制備方法。
具體地說，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑及s-奧硝唑注射液，是由奧硝唑(或)s-奧硝唑、1，2-丙二醇、乙醇、和(或)乙酸-乙酸鈉水溶液組成。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2-4g的1，2-丙二醇、1-3g的乙醇以及的乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.2-3.8g的1，2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.5-3.5g的1，2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑(或)s-奧硝唑溶液的ph值為5.4-6.5，更優(yōu)選地，為5.4-6.0，特別優(yōu)選地，為5.5-5.8。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2-4g的1，2-丙二醇、1-3g的乙醇以及ph3.6-6.0的乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.5。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.2-3.8g的1，2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及ph3.6-5.0乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑注射液的ph值為5.4-6.0。在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，以1g奧硝唑(或)s-奧硝唑計，是由1g的奧硝唑(或)s-奧硝唑、2.5-3.5g的1，2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及ph3.8-4.5乙酸-乙酸鈉水溶液組成，其中，乙酸-乙酸鈉水溶液的用量是使該奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液的ph值為5.5-5.8。
另一方面，本發(fā)明提供了上述奧硝唑和s-奧硝唑注射液的制備方法，包括如下步驟：
(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；
(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，25～45℃條件下攪拌使溶解；
(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調節(jié)ph值；
(4)加入藥用炭，35～45℃下保溫攪拌15～30分鐘，過濾脫炭；
(5)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；
(6)中間體溶液測定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮氣，封口，檢漏；
(7)121℃熱壓滅菌15～30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。
可以針對上述標記的內容或其他進行替換，擴大為更寬的范圍，來補充和完善制備方法。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的奧硝唑和s-奧硝唑注射液，在滅菌前后有關物質和含量都可以保持穩(wěn)定(無論是雜質的數(shù)目還是數(shù)量都較少，而且滅菌前后基本上沒有變化)，不僅與0.9％氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定，而且與葡萄糖注射液配伍良好。本發(fā)明奧硝唑和s-奧硝唑注射液與美洛西林、阿洛西林、呋布西林、氨曲南等在不耐受酸性溶液(ph＜5)的β內酰胺類藥物的配伍穩(wěn)定性良好，成功地克服了現(xiàn)有技術中存在的配伍禁忌。
具體實施方式
下面通過具體的實施例來進一步描述本發(fā)明的實施方案，本領域的技術人員應當理解，下面的實例不構成對本發(fā)明保護范圍的限定；在本發(fā)明的教導下，根據現(xiàn)有技術進行等同的替換仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
制備方法：
(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；
(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；
(3)加入乙酸-乙酸鈉緩沖溶液，調節(jié)ph值為5.6；
(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，40℃保溫攪拌30分鐘，過濾脫炭；
(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；
(5)中間體溶液測定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮氣，封口，檢漏；
(6)121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。
實施例2
制備方法：
(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；
(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，35～40℃加熱攪拌使溶解；
(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調節(jié)ph值為5.8；
(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，40℃保溫攪拌15分鐘，過濾脫炭；
(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；
(5)中間體溶液測定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮氣，封口，檢漏；
(6)121℃熱壓滅菌15分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。
實施例3
制備方法：
(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；
(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；
(3)乙酸-乙酸鈉水溶液，調節(jié)ph值；
(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，45℃保溫攪拌15分鐘，過濾脫炭；
(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；
(5)中間體溶液測定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮氣，封口，檢漏；
(6)121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。
實施例4
制備方法：
(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；
(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；
(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調節(jié)ph值為5.8；
(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，40℃保溫攪拌30分鐘，過濾脫炭；
(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；
(5)中間體溶液測定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮氣，封口，檢漏；
(6)121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。
實施例5
制備方法：
(1)將1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混勻；
(2)加入奧硝唑(或)s-奧硝唑，40～45℃加熱攪拌使溶解；
(3)加入乙酸-乙酸鈉水溶液，調節(jié)ph值為5.5；
(3)加入藥用炭(約0.1重量％)，35℃保溫攪拌30分鐘，過濾脫炭；
(4)將步驟(3)的濾液通過0.45μm微孔濾膜精濾，得中間體溶液；
(5)中間體溶液測定，合格后灌裝至安瓿中，充入氮氣，封口，檢漏；
(6)121℃熱壓滅菌15分鐘，放冷，燈檢，包裝即得。。
對照例1
采用cn201410262380.6實施例7，制備得到奧硝唑和s-奧硝唑注射液。
對照例2
采用cn201410261673.2實施例6，制備得到奧硝唑和s-奧硝唑注射液。
試驗例1穩(wěn)定性
測定本發(fā)明實施例及對照例1-2和上市產品的有關物質
有關物質檢測方法：取本品適量，加流動相制成每1ml中約含奧硝唑100μg的溶液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。
由上表可知，本發(fā)明制備的奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液穩(wěn)定性良好，滅菌后有關物質個數(shù)與含量明顯低于對比例，且與原研制劑相當；此外，本發(fā)明采用緩沖鹽調節(jié)ph，滅菌后產品的ph值基本沒有明顯改變，該ph值范圍在臨床使用上患者的順應性好，大大降低了臨床注射時對血管的刺激性。
試驗例2配伍性
檢測本發(fā)明實施例及對照例1-2和上市產品與氯化鈉注射液、葡萄糖注射液的配伍性。
有關物質檢測方法：取本品適量，加流動相制成每1ml中約含奧硝唑(或)s-奧硝唑100μg的溶液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。
含量測定方法：照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄vd)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水(20∶80)為流動相，檢測波長為318nm。取2-甲基-5-硝基咪唑對照品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中含0.2μg的溶液，另取供試品溶液加熱回流1小時，放冷，取上述兩種溶液1∶1混合作為混合溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。2-甲基-5-硝基咪唑、熱降解產物1、熱降解產物2與奧硝唑峰各峰之間的分離度應符合要求。
測定法：精密量取本品適量，加流動相定量稀釋成每1ml中約含奧硝唑(或)s-奧硝唑50μg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧硝唑(或)s-奧硝唑對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋成每1ml中約含50μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算。
0.9％氯化鈉溶液配伍試驗結果(8h)
5％葡萄糖注射液配伍試驗結果(8h)
由配伍穩(wěn)定性試驗結果可知，本發(fā)明的奧硝唑(或)s-奧硝唑注射液與0.9％氯化鈉、5％葡萄糖注射液的配伍后，放置8小時，溶液為無色澄清溶液，有關物質與含量均無明顯變化；本發(fā)明與0.9％氯化鈉、5％葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性良好，且明顯優(yōu)于對比例。
試驗例3配伍性
檢測本發(fā)明實施例及對照例1-2和上市產品與美洛西林、阿洛西林、呋布西林和氨曲南的配伍性。
實施例以及對照例和上市品與β內酰胺類藥物的配伍變化比較