本發(fā)明屬于藥物負(fù)載材料生產(chǎn)研究技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種布洛芬介孔材料及其制備方法。

背景技術(shù)：

布洛芬，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，分子量為206.28，是目前新一代非甾體消炎類(lèi)鎮(zhèn)痛性藥物，在醫(yī)學(xué)上屬于降熱鎮(zhèn)痛類(lèi)非處方藥物，它的作用是為了緩解身體的中度疼痛，也可治療由于感冒所引起的發(fā)熱，具有治療感冒、抗菌消炎的作用，如今已成為生產(chǎn)量和使用量最大的消炎類(lèi)和鎮(zhèn)痛類(lèi)藥品之一，在臨床醫(yī)藥中，布洛芬對(duì)于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥的藥效比其他藥物低。相比阿斯匹林、保泰松和撲熱息，其抗炎、解痛、退熱的作用比較強(qiáng)，因而倍受消費(fèi)者青睞，布洛芬在人們的生活當(dāng)中起了很大的作用，緩解了患者的關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及其它疾病引起的全身痛，因而作出了巨大的貢獻(xiàn)，但是如果服用過(guò)量的布洛芬可導(dǎo)致血小板缺乏癥以及致命的全細(xì)胞減少癥等多種血液類(lèi)病癥，使血漿中尿酸濃度升高，甚至有時(shí)達(dá)到有病理學(xué)意義。

殼聚糖，它在軟體動(dòng)物的外殼和高等植物的細(xì)胞壁中大量存在，它是一種天然的生物活性分子，具有消炎、止血的功效，多用于制造止血材料、免疫制劑等醫(yī)藥材料，殼聚糖在很多個(gè)領(lǐng)域有重要的發(fā)展，在食品方面為食品保鮮和包裝方面作為一種天然無(wú)毒性環(huán)保材料，為人們的日常生活提供了便利，從農(nóng)業(yè)、環(huán)保方面來(lái)說(shuō)，殼聚糖能夠把重金屬和其他物質(zhì)分離，避免了重金屬對(duì)環(huán)境的破壞，不會(huì)產(chǎn)生二次污染，在生活中占有重要的地位，含量居于纖維素之下，在天然有機(jī)高分子化合物中占有很大比例，殼聚糖之所以是親水性合物是因?yàn)槠浞肿又泻谢顫姷陌被汪然?，因此它具有很好的生物相容性，可降解性、抗菌性和?dú)特的生物性能，在醫(yī)藥、材料、農(nóng)業(yè)和生物技術(shù)方面有很好的發(fā)展前景，并且受到國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注，殼聚糖化合物分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)的氫鍵作用相對(duì)較大，在含酸量較大的條件下，所形成具有一定粘性的水溶液，而在堿性條件下，會(huì)迅速形成凝固的膠體狀態(tài)，因此形成的凝膠產(chǎn)生較大的環(huán)境影響力，在環(huán)保方面有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，凝膠的溶脹程度跟粘度有關(guān)，粘度小，溶脹程度也會(huì)隨之減小，殼聚糖分子的網(wǎng)絡(luò)狀體系是通過(guò)化學(xué)交聯(lián)的方法使殼聚糖分子鏈通過(guò)共價(jià)鍵交聯(lián)，這在生活和工業(yè)生使用廣泛。

聚乳酸可以降低化合物的溶解度并且能夠使生物進(jìn)行進(jìn)一步的容和，在醫(yī)學(xué)上多用于手術(shù)所用的手術(shù)縫合線，當(dāng)時(shí)間延長(zhǎng)，傷口會(huì)漸漸地愈合，由聚乳酸制成的手術(shù)縫合線將自動(dòng)分解后溶于體內(nèi)，形成對(duì)人體沒(méi)有傷害的物質(zhì)，其拉伸應(yīng)力和伸長(zhǎng)率較低，提高了材料的降解速度。

雖然布洛芬在人們的生活當(dāng)中起了很大的作用，緩解了患者的關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及其它疾病引起的全身痛，因而作出了巨大的貢獻(xiàn)，但是如果服用過(guò)量的布洛芬可導(dǎo)致血小板缺乏癥以及致命的全細(xì)胞減少癥等多種血液類(lèi)病癥，使血漿中尿酸濃度升高，因此對(duì)患者實(shí)現(xiàn)靶向治療，充分利用布洛芬的藥效，提高布洛芬的利用率，就要對(duì)布洛芬實(shí)現(xiàn)有效的控釋?zhuān)岣咚幮У某志眯?，因此制備一種性能優(yōu)良，負(fù)載率高，緩釋效果好的介孔材料載布咯芬緩釋劑，有效的增加布洛芬的應(yīng)用領(lǐng)域，同時(shí)，也為在緩解人類(lèi)疼痛疾病方便做出重要貢獻(xiàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供了一種布洛芬介孔材料及其制備方法。

具體是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種布洛芬介孔材料，其特征在于，由以下原料組成：殼聚糖、聚乳酸、布洛芬、離子液體。

所述的殼聚糖、聚乳酸，其質(zhì)量比5～10∶1。

所述的殼聚糖、離子液體，其質(zhì)量比1∶10～40。

所述的殼聚糖、布洛芬，其質(zhì)量比1∶0.04～0.1。

所述的離子液體，優(yōu)選為1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽。

所述的布洛芬介孔材料的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖凝膠：稱(chēng)取殼聚糖、離子液體，在三口燒瓶中混勻，通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，在70～110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1～2h后，降至常溫進(jìn)行回流冷凝，再在70～110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1～2h，即可；

(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠：稱(chēng)取聚乳酸，將布洛芬粉碎，加入到殼聚糖凝膠中，在70～110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1～3h后，將磁力攪拌器的溫度降至60～90℃，繼續(xù)攪拌1～3h；

(3)粗產(chǎn)物：將步驟(2)制備好的殼聚糖/聚乳酸凝膠在固定的玻璃制品上制成塊狀，得粗產(chǎn)物；

(4)制備介孔材料：用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物，取出再將粗產(chǎn)物放入液氮中冷凍30～60min后，再放入冷凍干燥機(jī)冷凍干燥，制得殼聚糖/聚乳酸載布洛芬介孔材料緩釋劑。

所述的步驟(4)用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物的期間，每天要更換無(wú)水乙醇一次。

所述的步驟(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠的過(guò)程中，聚乳酸和布洛芬，是同時(shí)加入到殼聚糖凝膠中的。

所述的步驟(4)制備介孔材料的過(guò)程中，將粗產(chǎn)物放入液氮中進(jìn)行冷凍之前，要先用0.1mol/l的agno3溶液測(cè)試粗產(chǎn)物的浸泡液是否有沉淀，在沒(méi)有沉淀析出時(shí)，才放入液氮中進(jìn)行冷凍。

所述的布洛芬介孔材料，其比表面積在90～310m²/g，優(yōu)選為110～290m²/g。

綜上所述，本發(fā)明的有益效果在于：通過(guò)介孔材料的添加，有效的將布洛芬負(fù)載在介孔材料中，在布洛芬在疼痛部位進(jìn)行釋放時(shí)，有效的減慢了布洛芬藥物在體內(nèi)的緩釋速率，延長(zhǎng)了布洛芬的藥效，同時(shí)，由于殼聚糖和聚乳酸的制備的凝膠具有較穩(wěn)定的黏度，二者之間具有較強(qiáng)的生物相容性，制備的介孔材料容量較大，從而增加了藥物的負(fù)載量，其載藥量達(dá)66.11％，同時(shí)擁有靶向性，能保證藥物在釋放過(guò)程中比較平穩(wěn)，極大的避免了布洛芬藥物在體內(nèi)的突釋?zhuān)档土酸尫潘俾?，提高了藥效，達(dá)到了長(zhǎng)效給藥的目的，極大的提高了布洛芬的利用率。

本發(fā)明選取殼聚糖作為介孔材料的原料，殼聚糖本身具有消炎、止血的功效，而其分子中含有活潑的氨基和羧基，能使得制備的介孔材料具有很好的生物相容性，可降解性、抗菌性和獨(dú)特的生物性能，保證布洛芬釋放的平穩(wěn)。

附圖說(shuō)明：

圖1：為殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑的靜態(tài)容量等溫曲線；

圖2：殼聚糖/聚乳酸介孔材料空白組的等溫曲線；

圖3：殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑體外藥物釋放曲線；

圖4：布洛芬藥物的紅外譜圖；

圖5：殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑的紅外譜圖；

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施方式，任何在本實(shí)施例基本精神上的改進(jìn)或代替，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求所要求保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

一種布洛芬介孔材料，其特征在于，由以下原料組成：殼聚糖、聚乳酸、布洛芬、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽。

所述的殼聚糖、聚乳酸，其質(zhì)量比5∶1。

所述的殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，其質(zhì)量比1∶10。

所述的殼聚糖、布洛芬，其質(zhì)量比1∶0.04。

所述的布洛芬介孔材料的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖凝膠：稱(chēng)取殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，在三口燒瓶中混勻，通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1h后，降至常溫進(jìn)行回流冷凝，再在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌2h，即可；

(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠：稱(chēng)取聚乳酸，將布洛芬粉碎，同時(shí)加入到殼聚糖凝膠中，在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1h后，將磁力攪拌器的溫度降至60℃，繼續(xù)攪拌1h；

(3)粗產(chǎn)物：將步驟(2)制備好的殼聚糖/聚乳酸凝膠在固定的玻璃制品上制成塊狀，得粗產(chǎn)物；

(4)制備介孔材料：用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物，每天更換一次無(wú)水乙醇，用0.1mol/l的agno3溶液測(cè)試粗產(chǎn)物的浸泡液是否有沉淀，在沒(méi)有沉淀析出時(shí)，將粗產(chǎn)物放入液氮中冷凍30min后，再放入冷凍干燥機(jī)冷凍干燥，制得殼聚糖/聚乳酸載布洛芬介孔材料緩釋劑。

實(shí)施例2

一種布洛芬介孔材料，其特征在于，由以下原料組成：殼聚糖、聚乳酸、布洛芬、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽。

所述的殼聚糖、聚乳酸，其質(zhì)量比10∶1。

所述的殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，其質(zhì)量比1∶40。

所述的殼聚糖、布洛芬，其質(zhì)量比1∶0.1。

所述的布洛芬介孔材料的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖凝膠：稱(chēng)取殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，在三口燒瓶中混勻，通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，在110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌2h后，降至常溫進(jìn)行回流冷凝，再在110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1h，即可；

(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠：稱(chēng)取聚乳酸，將布洛芬粉碎，同時(shí)加入到殼聚糖凝膠中，在110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌3h后，將磁力攪拌器的溫度降至90℃，繼續(xù)攪拌3h；

(3)粗產(chǎn)物：將步驟(2)制備好的殼聚糖/聚乳酸凝膠在固定的玻璃制品上制成塊狀，得粗產(chǎn)物；

(4)制備介孔材料：用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物，每天更換一次無(wú)水乙醇，用0.1mol/l的agno3溶液測(cè)試粗產(chǎn)物的浸泡液是否有沉淀，在沒(méi)有沉淀析出時(shí)，將粗產(chǎn)物放入液氮中冷凍60min后，再放入冷凍干燥機(jī)冷凍干燥，制得殼聚糖/聚乳酸載布洛芬介孔材料緩釋劑。

實(shí)施例3

一種布洛芬介孔材料，其特征在于，由以下原料組成：殼聚糖、聚乳酸、布洛芬、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽。

所述的殼聚糖、聚乳酸，其質(zhì)量比8∶1。

所述的殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，其質(zhì)量比1∶25。

所述的殼聚糖、布洛芬，其質(zhì)量比1∶0.08。

所述的布洛芬介孔材料的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖凝膠：稱(chēng)取殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，在三口燒瓶中混勻，通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，在90℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1.5h后，降至常溫進(jìn)行回流冷凝，再在90℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1.5h，即可；

(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠：稱(chēng)取聚乳酸，將布洛芬粉碎，同時(shí)加入到殼聚糖凝膠中，在110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌2h后，將磁力攪拌器的溫度降至75℃，繼續(xù)攪拌2h；

(3)粗產(chǎn)物：將步驟(2)制備好的殼聚糖/聚乳酸凝膠在固定的玻璃制品上制成塊狀，得粗產(chǎn)物；

(4)制備介孔材料：用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物，每天更換一次無(wú)水乙醇，用0.1mol/l的agno3溶液測(cè)試粗產(chǎn)物的浸泡液是否有沉淀，在沒(méi)有沉淀析出時(shí)，將粗產(chǎn)物放入液氮中冷凍45min后，再放入冷凍干燥機(jī)冷凍干燥，制得殼聚糖/聚乳酸載布洛芬介孔材料緩釋劑。

實(shí)施例4

一種布洛芬介孔材料，其特征在于，由以下原料組成：殼聚糖、聚乳酸、布洛芬、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽。

所述的殼聚糖、聚乳酸，其質(zhì)量比5∶1。

所述的殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，其質(zhì)量比1∶40。

所述的殼聚糖、布洛芬，其質(zhì)量比1∶0.04。

所述的布洛芬介孔材料的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖凝膠：稱(chēng)取殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，在三口燒瓶中混勻，通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌2h后，降至常溫進(jìn)行回流冷凝，再在110℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1h，即可；

(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠：稱(chēng)取聚乳酸，將布洛芬粉碎，同時(shí)加入到殼聚糖凝膠中，在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌3h后，將磁力攪拌器的溫度降至60℃，繼續(xù)攪拌1h；

(3)粗產(chǎn)物：將步驟(2)制備好的殼聚糖/聚乳酸凝膠在固定的玻璃制品上制成塊狀，得粗產(chǎn)物；

(4)制備介孔材料：用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物，每天更換一次無(wú)水乙醇，用0.1mol/l的agno3溶液測(cè)試粗產(chǎn)物的浸泡液是否有沉淀，在沒(méi)有沉淀析出時(shí)，將粗產(chǎn)物放入液氮中冷凍30min后，再放入冷凍干燥機(jī)冷凍干燥，制得殼聚糖/聚乳酸載布洛芬介孔材料緩釋劑。

實(shí)施例5

一種布洛芬介孔材料，其特征在于，由以下原料組成：殼聚糖、聚乳酸、布洛芬、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽。

所述的殼聚糖、聚乳酸，其質(zhì)量比10∶1。

所述的殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，其質(zhì)量比1∶10。

所述的殼聚糖、布洛芬，其質(zhì)量比1∶0.1。

所述的布洛芬介孔材料的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備殼聚糖凝膠：稱(chēng)取殼聚糖、1-烯丙基-3-甲基-咪唑氯鹽，在三口燒瓶中混勻，通入惰性氣體進(jìn)行保護(hù)，在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌2h后，降至常溫進(jìn)行回流冷凝，再在90℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌1h，即可；

(2)制備殼聚糖/聚乳酸凝膠：稱(chēng)取聚乳酸，將布洛芬粉碎，同時(shí)加入到殼聚糖凝膠中，在70℃的恒溫下，磁力攪拌器攪拌3h后，將磁力攪拌器的溫度降至90℃，繼續(xù)攪拌1h；

(3)粗產(chǎn)物：將步驟(2)制備好的殼聚糖/聚乳酸凝膠在固定的玻璃制品上制成塊狀，得粗產(chǎn)物；

(4)制備介孔材料：用無(wú)水乙醇浸泡粗產(chǎn)物，每天更換一次無(wú)水乙醇，用0.1mol/l的agno3溶液測(cè)試粗產(chǎn)物的浸泡液是否有沉淀，在沒(méi)有沉淀析出時(shí)，將粗產(chǎn)物放入液氮中冷凍50min后，再放入冷凍干燥機(jī)冷凍干燥，制得殼聚糖/聚乳酸載布洛芬介孔材料緩釋劑。

1、介孔材料判定

圖1為殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑的靜態(tài)容量等溫曲線，用bet單點(diǎn)法測(cè)得重為1287.7mg的殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑經(jīng)過(guò)24h，脫氣溫度為60℃冷凍干燥下的比表面積為0.1m2/g，其曲線是由介孔材料孔徑不均勻，尺寸不統(tǒng)一造成的，在分壓為0.2342時(shí)開(kāi)始進(jìn)行脫附，并一直呈上升趨勢(shì)，在0.59分壓時(shí)開(kāi)始吸附，最終快接近1.5時(shí)將不再進(jìn)行吸附-脫附。

圖2為殼聚糖/聚乳酸介孔材料空白組的等溫曲線，由此圖可以看出用bet單點(diǎn)法測(cè)得重為909.2mg的殼聚糖/聚乳酸介孔材料在脫氣溫度為60℃冷凍干燥下的比表面積為142m2/g，在吸附量達(dá)到1.1ml/g時(shí)，吸附-脫附相等，直到1.3ml/g時(shí)，將不再進(jìn)行吸附-脫附。

由圖1、圖2進(jìn)行對(duì)比可知，殼聚糖/聚乳酸介孔材料在沒(méi)加藥物時(shí)的吸附量明顯大于加入布洛芬緩釋劑時(shí)的吸附量，且比表面減小，將圖1、圖2進(jìn)行對(duì)比可知，兩個(gè)材料的孔徑都小于50nm(介孔材料孔徑：0.2～50nm)說(shuō)明該材料為介孔材料。因?yàn)樗幬锾畛淞丝讖?，所以吸附量變小，比表面積變小，孔徑也會(huì)變小，由此可知藥物已經(jīng)填充進(jìn)去。

2、釋放度的測(cè)定

圖3是殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑體外藥物釋放曲線，由圖可知，緩釋劑的載藥量和包封率跟殼聚糖/聚乳酸介孔材料的濃度有關(guān)，體系黏度隨著殼聚糖黏度的增加而增加，殼聚糖基質(zhì)可有效阻止在制備過(guò)程中分子進(jìn)入連續(xù)相，從而使包封率增加，且累積緩釋率不斷升高，在一定的時(shí)間段內(nèi)又趨于平緩，說(shuō)明隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，載有布洛芬緩釋劑的介孔材料在0.5～14h釋放速度較快，在14h之后釋放平緩，將布洛芬藥物制備成緩解釋放率釋制劑或緩釋膠囊有效的減慢了藥物在體內(nèi)的緩釋速率，由圖3可以看出，藥物緩釋曲線形狀隨時(shí)間的增加漸漸變得平穩(wěn)，因此防止突釋的發(fā)生。

3、介孔材料載藥能力

圖4為布洛芬藥物的紅外譜圖，其中934cm-1是c-h面外彎曲振動(dòng)，1720cm-1為c＝o伸縮振動(dòng)，而在2970cm-1出現(xiàn)c-h伸縮振動(dòng)特征峰，且振動(dòng)較為明顯。

圖5是殼聚糖/聚乳酸介孔材料載布洛芬緩釋劑的紅外譜圖，由圖可以看出在1010cm-1處為c-o的伸縮振動(dòng)吸收峰，而且較為強(qiáng)烈，隨后布洛芬將進(jìn)一步負(fù)載在介孔材料中，因此在2970cm-1處有明顯的c-h不對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)峰，之后在3500cm-1處的寬峰為o-h的伸縮振動(dòng)，在3500cm-1處有明顯的o-h鍵的吸收寬峰，且較為持久，此峰為殼聚糖的o-h特征峰。在1080cm-1-2970cm-1這個(gè)峰之間可以得出它們的特征峰，在3500cm-1峰相互重疊，說(shuō)明布洛芬載藥成功。