本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及一種治療心血管損傷的藥物組合物。

背景技術(shù)：

近年來(lái)隨著人們生活水平提高以及高脂高糖飲食攝入的增加，2型糖尿病的發(fā)生率逐年升高。有研究顯示，目前我國(guó)約有糖尿病患者9200萬(wàn)，其中95％為2型糖尿病患者，因此，毫不夸張的說(shuō)，糖尿病已經(jīng)變成了威脅我國(guó)和世界人民的一大疾病。目前關(guān)于糖尿病的降糖治療，已經(jīng)有眾多的藥物，也收到了很好的療效，但糖尿病的主要危害并不只是血糖的升高，由血糖升高帶來(lái)的肝腎心以及血管功能損害更為危險(xiǎn)，而在這些糖尿病并發(fā)癥方面目前還沒(méi)有切實(shí)有效的藥物，因此開(kāi)發(fā)新型的藥物是十分必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管損傷的藥物組合物。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療心血管損傷的藥物組合物，所述藥物組合物包含具有下式結(jié)構(gòu)的化合物：

優(yōu)選地，r1、r2所示基團(tuán)上的取代基可以表示羥基、氧代、鹵代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲?；⑼榛?、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷氧基。

更優(yōu)選地，r1所示基團(tuán)上的取代基表示ome。

更優(yōu)選地，r2所示基團(tuán)上的取代基表示me。

更優(yōu)選地，所述藥物組合物可以制成種藥學(xué)上可接受的鹽如li、na、ca、mg、胍及其衍生物、氨丁三醇、二乙醇胺、膽堿、銨、取代的銨鹽或鋁鹽。

本發(fā)明還提供化合物在制備治療心血管損傷的藥物中的用途，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：

優(yōu)選地，r1、r2所示基團(tuán)上的取代基可以表示羥基、氧代、鹵代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲?；⑼榛Ⅺu代烷基、全鹵代烷基、烷氧基。

更優(yōu)選地，r1所示基團(tuán)上的取代基表示ome。

更優(yōu)選地，r2所示基團(tuán)上的取代基表示me。

本發(fā)明藥物對(duì)高脂高糖引起的心血管損傷有一定的治療作用，通過(guò)實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明藥物可以明顯升高2型糖尿病患者心肌組織ho-1的表達(dá)，同時(shí)降低mmp-9的表達(dá)，對(duì)患者心功能具有很好的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而保護(hù)心臟。

附圖說(shuō)明

圖1是治療4、8周后大鼠心臟組織中ho-1的免疫組化切片。

圖2是治療4、8周后大鼠心臟組織中mmp-9的免疫組化切片。

圖3是大鼠心臟組織中ho-1和mmp-9mrna表達(dá)。

圖4是大鼠腎臟組織中ho-1和mmp-9蛋白表達(dá)。

a.正常組；b.模型組；c.本發(fā)明藥物組。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明藥物的治療效果和機(jī)制，以下結(jié)合實(shí)施例建立高糖飲食大鼠模型來(lái)詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物的表征

¹h-nmr(cdcl3)δ(ppm):7.36(1h,t,j＝8.0hz),7.20(2h,d,j＝8.0hz),4.64(2h,s),3.72(3h,s),3.24(3h,s),2.20-2.13(1h,m),1.04-1.00(2h,m),0.76-0.72(2h,m)。

實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明藥物治療心血管損傷的效果

動(dòng)物模型建立和和分組

清潔級(jí)雄性sd大鼠60只，經(jīng)適應(yīng)性喂養(yǎng)2周后隨即分為正常組、模型組以及本發(fā)明藥物組，每組20只，模型組和本發(fā)明藥物組給予高脂高糖飲食4周后一次性注射stz(鏈脲佐菌素)40mg/kg造模，然后繼續(xù)給予高脂高糖飲食2周，尾靜脈取血測(cè)定血糖，當(dāng)血糖連續(xù)3d大于16.8mmol/l時(shí)判定為造模成功，造模成功后給予相應(yīng)給藥，其中本發(fā)明藥物組給予實(shí)施例1藥物10mg/kg·d^-1，正常組以及模型組給予1ml/kg大鼠體重生理鹽水灌胃，分別于治療4周和8周后處死各半大鼠。

大鼠處死方法

處死大鼠時(shí)采用10％的烏拉坦0.4mg/kg體重腹腔注射麻醉，麻醉后立即綁定行下腔靜脈取血，取出心臟組織，血液低溫離心機(jī)4000r/min離心，取出血清分裝于1.5ml離心管中置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｐ呐K組織取出后采用4℃的0.9％生理鹽水沖洗，沖洗后除去血液，切去心尖處置于4％中性多聚甲醛固定保存?zhèn)溆茫溆嘀糜?80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

生化指標(biāo)檢測(cè)

大鼠血糖測(cè)定采用強(qiáng)生血糖儀；其余生化指標(biāo)檢測(cè)采用貝克曼lx-2000全自動(dòng)分化分析儀。

免疫組化方法

將心臟組織平衡10min后采用預(yù)冷的丙酮沖洗，后采用中性pbs緩沖液沖洗3次，沖洗完成后采用雙氧水浸泡10min并洗滌3次，后添加一抗孵育16h，之后pbs緩沖液沖洗3次后添加二抗，室溫孵育后洗滌，最后dab顯色，蘇木素復(fù)染，酒精梯度脫水，二甲苯透明，中性樹(shù)脂封片即成，圖像的收集采用光學(xué)照相顯微鏡。

mrna的檢測(cè)

對(duì)2型糖尿病大鼠心肌組織中血紅素加氧酶1(ho-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(mmp-9)表達(dá)的影響采用半定量rcr檢測(cè)mrna。從低溫冰箱中取出心臟組織，稱取30mg用總rna試劑盒提取總rna，提取后采用rna定量?jī)x定量，定量后立即擴(kuò)增，擴(kuò)增反應(yīng)的條件為：94℃預(yù)變性2min，94℃變性30s，48.6℃退火30s,72℃延伸2min,共36個(gè)循環(huán)；最后再72℃延伸5min，最后將擴(kuò)增后的產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳，最后凝膠成像儀采集圖像，圖像收集后采用imagej計(jì)算熒光強(qiáng)度值，以β-actin為對(duì)照，具體引物序列見(jiàn)下表。

蛋白檢測(cè)

蛋白檢測(cè)采用westernblot法，取100mg心臟組織用電子勻漿機(jī)磨碎，磨碎后低溫高速勻漿機(jī)離心，離心后提取上清液行sds聚丙烯凝膠酰胺電泳，電泳時(shí)每組各取樣本60μg，電泳完成后半干轉(zhuǎn)移法轉(zhuǎn)移至pvdf膜，用脫脂牛奶封閉pvdf膜2h，之后取出漂洗后加入一抗，洗滌3次后加入2抗，最后洗滌3次后曝光洗片，imagej計(jì)算各條帶的灰度值，以β-actin為對(duì)照，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和比較采用spss20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異用兩樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以p<0.05判定為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以p<0.01判定為差異顯著。

各組大鼠的一般狀況

造模成功后有12只大鼠死亡，造模成功后可見(jiàn)糖尿病大鼠有明顯的毛發(fā)凌亂發(fā)黃、多食、多飲同時(shí)伴有一定的體質(zhì)量減輕和血糖水平升高，而正常對(duì)照組毛色光滑整齊，吃喝均正常，本發(fā)明藥物給藥4周后，除血糖有一定降低外，毛色也逐漸變光滑，治療8周后進(jìn)一步改善。

大鼠血糖和心臟生化指標(biāo)的變化

由下表可見(jiàn)，模型組血糖、ck、ck-mb、ldh以及hbdh明顯高于正常對(duì)照組(p<0.05)，治療4周后上述所有指標(biāo)均明顯下降(p<0.05)，治療8周后進(jìn)一步降低(p<0.05)。

注：與模型組相比，^*p<0.05；與正常對(duì)照組相比，^#p<0.05。

大鼠心肌ho-1和mmp-9的表達(dá)水平

免疫組化可見(jiàn)3個(gè)組在心臟組織病理學(xué)上并沒(méi)有明顯改善，此外與空白對(duì)照組相比，模型組ho-1的表達(dá)明顯降低，治療4周后其表達(dá)明顯增加，治療8周后進(jìn)一步增加；此外與正常組相比，模型組大鼠mmp-9的表達(dá)明顯升高，本發(fā)明藥物治療后，mmp-9表達(dá)明顯降低，結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2

大鼠心臟組織中ho-1和mmp-9mrna表達(dá)

與正常對(duì)照組相比，模型組ho-1mrna表達(dá)明顯降低(p<0.05)，治療4周后明顯增加(p<0.05),治療8周后進(jìn)一步增加；與正常組相比，模型組大鼠mmp-9mrna的表達(dá)明顯升高(p<0.05)，治療4周后明顯增加(p<0.05)，治療8周后進(jìn)一步增加，結(jié)果見(jiàn)圖3和下表。

注：與模型組相比，*p＜0.05。

大鼠腎臟組織中ho-1和mmp-9蛋白表達(dá)

與正常對(duì)照組相比，模型組ho-1蛋白表達(dá)明顯降低(p<0.05)，治療4周后明顯增加(p<0.05)，治療8周后進(jìn)一步增加；空白對(duì)照組相比，模型組大鼠mmp-9蛋白的表達(dá)明顯升高(p<0.05)，治療4周后有一定提高，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療8周后則明顯低于模型組(p<0.05)，詳見(jiàn)圖4和下表。

注：與模型組相比，*p＜0.05。