本發(fā)明涉及一種用于糖尿病缺牙患者的種植體材料，具體講是載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料的用途。

背景技術(shù)：

基于骨整合理論的口腔種植修復(fù)已成為最理想的牙齒缺損或缺失的修復(fù)方式。既往文獻(xiàn)顯示，口腔種植支持的固定或活動義齒的五年成功率達(dá)90％-100％，對于無口腔并發(fā)癥及全身健康的患者十年成功率可達(dá)95％以上。然而，糖尿病等全身系統(tǒng)性疾病會影響種植體骨整合的發(fā)生，一直以來都是種植修復(fù)的相對禁忌證。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病患者鈦金屬種植體失敗率高達(dá)10％-20％，遠(yuǎn)高于普通人群(1％-3％)，極大地限制了種植修復(fù)技術(shù)的推廣應(yīng)用。

糖尿病(diabetesmellitus,dm)是一種以慢性高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝綜合征。2012年全球糖尿病患者的人數(shù)已超過3.7億，預(yù)計2030年將增至5.52億。其中中國的糖尿病患者人數(shù)居全球之首，2013年調(diào)查統(tǒng)計人數(shù)為1.14億。在糖尿病病理條件下，全身小血管和微血管病變等會影響骨愈合和骨代謝，從而造成種植體較差的初期穩(wěn)定性和較低的骨整合率。糖尿病還會導(dǎo)致種植體周圍骨組織形成減少、愈合時間長、新生骨不成熟；即使能在局部形成部分骨整合，卻無法進(jìn)行功能性修復(fù)，遠(yuǎn)期成功率明顯降低。雖然積極控制血糖、局部應(yīng)用胰島素、降鈣素等干預(yù)可以提高種植體周圍骨形成，但是種植體骨整合率并沒有得到明顯改善。因此糖尿病缺牙患者的種植修復(fù)一直是臨床治療難點(diǎn)，如何改善糖尿病患者種植骨整合，提高種植修復(fù)的成功率是口腔種植研究領(lǐng)域亟待解決的難題。

目前通常通過控制糖尿病人的血糖水平以及控制感染來提高糖尿病患者種植體成功率，也有報道通過對種植體表面進(jìn)行處理，如紫外照射、殼聚糖涂布等方式，或者誘導(dǎo)相關(guān)生長因子高表達(dá)的方式來提高糖尿病患者種植體成功率。但是，改善糖尿病患者種植骨整合，提高種植修復(fù)的成功率的問題仍然沒有解決。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料在制備糖尿病缺牙患者的種植修復(fù)材料中的用途。

本發(fā)明載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料在制備糖尿病缺牙患者的種植修復(fù)材料中的用途。

所述的載氧化鈰納米粒子功能膜層的純鈦種植體材料，它是由純鈦與含有氧化鈰納米粒子和明膠的懸液制備而成。

優(yōu)選地，所述純鈦表面每平方毫米復(fù)合1ul-5ul的懸液。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述純鈦的表面每平方毫米復(fù)合4ul-5ul的懸液。

優(yōu)選地，所述懸液每1l含有5nmol～15nmol氧化鈰納米粒子和濃度為0.2％(m/v)的明膠。

本發(fā)明還提供了前述材料的制備方法，步驟如下：

(1)取純鈦與氧化鈰納米粒子；

(2)對純鈦表面進(jìn)行微弧氧化處理，得處理后的純鈦；

(3)將氧化鈰納米粒子均勻分散于明膠溶液中，制成懸液；

(4)將步驟(3)的懸液滴加于步驟(2)處理后的純鈦表面，振蕩器處理，即可。

步驟(1)中，所述氧化鈰納米粒子按照如下方法制備：取硝酸鈰溶液加入到草酸二甲酯溶液中，加入炭黑，攪拌均勻，加熱反應(yīng)，將所得產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌、干燥，置于坩堝內(nèi)焙燒，即得氧化鈰納米粒子。

步驟(2)中，所述微弧氧化處理的工作參數(shù)為：電解液是含有0.2mol/l醋酸鈣和0.04mol/l甘油磷酸鈉的溶液，工作電壓350v-450v，頻率500-700hz，占空比8％，處理時間5min。

步驟(3)中，所述懸液每1l含有5nmol～15nmol氧化鈰納米粒子和濃度為0.2％(m/v)的明膠。

步驟(4)中，所述純鈦表面每平方毫米復(fù)合1ul-5ul的懸液。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述純鈦的表面每平方毫米復(fù)合4ul-5ul的懸液。

步驟(4)中，所述震蕩器處理是采用旋轉(zhuǎn)式振蕩器處理，振蕩頻率為50～80轉(zhuǎn)/min，處理時間為10min。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，氧化鈰納米粒子具有清除自由基的功能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，但目前尚未見到cnps應(yīng)用于口腔種植修復(fù)領(lǐng)域的報道。而本發(fā)明將種植體表面微弧氧化膜層負(fù)載cnps能夠促進(jìn)糖尿病種植體骨結(jié)合的新策略，為預(yù)防和降低糖尿病缺牙患者種植修復(fù)失敗率、改善臨床治療效果提供新思路。

本發(fā)明載cnps的種植體材料可以促進(jìn)糖尿病人的骨整合，作為糖尿病缺牙患者的種植修復(fù)材料使用，效果優(yōu)良，臨床應(yīng)用前景良好。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

附圖說明

圖1cnps的高分辨透射電鏡觀察

圖2多孔陶瓷膜層表面形貌的肉眼觀察(a)及sem觀察(b)

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1本發(fā)明載cnps的種植體材料的制備及其性質(zhì)檢測

1、制備方法

(1)cnps(氧化鈰納米粒子)制備

室溫下將5ml0.2mol/l的硝酸鈰溶液加入到10ml0.2mol/l的草酸二甲酯溶液中，同時加入0.05g-1g的炭黑，攪拌均勻。將此溶液加熱至60℃，反應(yīng)20h。將所得產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌、干燥，置于坩堝內(nèi)，在空氣氣氛中經(jīng)700℃焙燒2h，即得ceo2納米粉體(即氧化鈰納米粒子)。

得到的納米氧化鈰粒子如圖1所示。

(2)載cnps功能膜層純鈦試樣的制備

采用商業(yè)醫(yī)用ta2純鈦，加工成φ＝14mm，厚度為1mm的圓片試樣(體外實(shí)驗(yàn))及φ3.75mm*8mm的柱狀種植體(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))，進(jìn)行mao(微弧氧化)處理制備多孔陶瓷膜層。mao工作參數(shù)：電解液是含有0.2mol/l醋酸鈣和0.04mol/l甘油磷酸鈉的溶液，工作電壓350v-450v，頻率500-700hz，占空比8％，處理時間5min。處理后的表面如圖2所示。

然后將cnps均勻分散于0.2％(cnps的濃度可為5-15nmol/l)(w/v)的明膠溶液中制成懸液(1l懸液中，cnps的濃度為5nmol/l-15nmol/l，明膠的濃度即為0.2％)，依次滴加100μl、200μl，300μl，400μl，500μl于多孔膜層試樣表面(樣品大小固定，為直徑4mm，長度8mm，樣品表面積100mm²)，置于旋轉(zhuǎn)式振蕩器處理(振蕩頻率為50～80轉(zhuǎn)/min)10min，得到載cnps功能膜層的種植體材料。

2、生物學(xué)評價

取本發(fā)明制備的

進(jìn)行了細(xì)胞毒性，熱源和致敏試驗(yàn)，結(jié)果如下：

細(xì)胞毒性0級，無細(xì)胞毒性；

致敏試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組動物皮膚無紅斑、水腫，與生理鹽水組相同，陽性對照組動物均出現(xiàn)顯著的紅斑和水腫，激發(fā)后24h皮膚水腫顯著，紅斑中度或重度。試驗(yàn)組動物記分為0，陰性對照組動物記分為0，陽性對照組動物記分大于1，試驗(yàn)組與陰性對照組動物致敏記分統(tǒng)計學(xué)上比較無差異，表明材料的致敏試驗(yàn)反應(yīng)為陰性；

熱原試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)中的三只兔每只的體溫升高均為0.6℃以下，且三只兔體溫升高總數(shù)在1.2℃以下。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，本發(fā)明載cnps的種植體材料無細(xì)胞毒性，無致敏性和無熱原性。

以下用實(shí)驗(yàn)例的方式來驗(yàn)證本發(fā)明的有益效果：

實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明載cnps的種植體材料的用于糖尿病模型的修復(fù)效果

糖尿病兔模型建立，取6月齡雄性新西蘭兔，戊巴比妥鈉靜脈注射麻醉后，緩慢注射四氧嘧啶。于注藥后數(shù)小時皮下注射50g/l葡萄糖溶液，預(yù)防低血糖，并在24h內(nèi)提供100g/l葡萄糖飲水。建模期間每24h檢測1次血糖。建模后正常飼養(yǎng)6周，每周測量血糖及體質(zhì)量。以空腹血糖穩(wěn)定在13.9mmol/l以上視為建模成功。

對照組：

對照組1：醫(yī)用ta2純鈦，φ4mm*8mm的柱狀種植體

對照組2：mao處理后醫(yī)用ta2純鈦，φ4mm*8mm的柱狀種植體(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))，進(jìn)行mao處理制備多孔膜層。mao工作參數(shù)：電解液為0.2mol/l醋酸鈣和0.04mol/l甘油磷酸鈉，工作電壓400v，頻率600hz，占空比8％，處理時間5min。

試驗(yàn)組：mao處理后醫(yī)用ta2純鈦樣品分別滴加cnps懸液為50μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl。

植入實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)動物糖尿病兔給予速眠新肌注麻醉，于雙側(cè)股骨髁下外側(cè)、脛骨結(jié)節(jié)上內(nèi)側(cè)做切口，電鉆備洞(雙側(cè)4mm*8mm的骨缺損，每側(cè)兩處)，一側(cè)植入兩枚種植體。分層縫合、關(guān)閉創(chuàng)口。12周后進(jìn)行骨體積分?jǐn)?shù)和骨接觸率分析。

結(jié)果如表1所示?？梢?，50ul樣品與對照樣無顯著區(qū)別，500ul與400ul無顯著區(qū)別，表明當(dāng)cnps的量在100-500ul時，對糖尿病兔成骨具有明顯的促進(jìn)作用。

表1不同樣品的成骨分析結(jié)果

與三個對照組相比，本發(fā)明材料1，2，3，4，5的骨體積分?jǐn)?shù)與骨接觸率均有顯著提高。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，本發(fā)明載cnps的種植體材料可以促進(jìn)糖尿病模型的骨修復(fù)，可以作為糖尿病人的口腔修復(fù)材料使用，而且與純鈦對照以及另外兩種方法處理后的材料相比，本發(fā)明載cnps的種植體材料的效果優(yōu)良，優(yōu)選cnps懸液滴加體積為400～500μl的種植體材料。

綜上，本發(fā)明載cnps的種植體材料可以促進(jìn)糖尿病模型的骨修復(fù)，作為糖尿病人的口腔修復(fù)材料使用，能夠有效修復(fù)糖尿病人的牙齒缺損或缺失，效果優(yōu)良，臨床應(yīng)用前景良好。