本發(fā)明涉及一種異補(bǔ)骨脂素在制備治療高脂血癥藥物中的用途。
背景技術(shù)：
血脂異常是血液脂質(zhì)代謝異常的簡稱，主要指甘油三酯(Triglyceride，縮寫TG)、低密度脂蛋白膽固醇(縮寫LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，縮寫TC)超過正常范圍和(或)高密度脂蛋白膽固醇(縮寫HDL-C)低下；臨床中常稱的高脂血癥，主要指的是TC和(或)LDL-C和(或)TG增高。近年來，人類生活條件和生活方式有了極大的改善，膳食種類繁多且營養(yǎng)豐富，而相應(yīng)的運(yùn)動和休息卻沒有增加，導(dǎo)致代謝類疾病越來越多，高脂血癥就是其中一種，發(fā)病率日漸增高?，F(xiàn)代研究表明，動脈粥樣硬化、糖尿病等疾病、心腦血管疾病與血脂異常有著密切的關(guān)系。作為其中一個(gè)危險(xiǎn)因素，調(diào)節(jié)血脂水平、糾正脂質(zhì)代謝紊亂可以有效預(yù)防甚至減輕動脈硬化、心腦血管疾病的發(fā)生率。流行病學(xué)顯示，我國血脂異?？偦疾÷蕿?8.6％，18歲以上血脂異常人群已達(dá)到1.6億。隨著社會的發(fā)展、生活節(jié)奏的加快、飲食結(jié)構(gòu)的改變等，發(fā)病率呈上升趨勢，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，已成為重大疾病問題。
因此，迫切需要尋求切實(shí)可行的防治方法。目前常用治療高脂血癥藥物有：(1)羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)：即羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類藥物。現(xiàn)已有下列他汀類藥物：辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、一般建議晚上服用。(2)苯氧乙酸類調(diào)脂藥(貝特類)：如氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等。
他汀類藥物(statins)主要可降低血液中膽固醇，主要作用機(jī)制是其為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。貝特類藥物可通過增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時(shí)也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂。這類藥物的突出作用是顯著降低甘油三酯。
綜上，目前常用的治療高脂血癥他汀類藥物作用特點(diǎn)是可降低血液中膽固醇，貝特類藥物可降低血液中甘油三酯。加之現(xiàn)有他汀類藥物可誘導(dǎo)的肝酶異常和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，甚至引起肝損傷的發(fā)生，同時(shí)服用貝特類與他汀類這兩種調(diào)脂藥物，發(fā)生肝腎損害和橫紋肌溶解癥的危險(xiǎn)便會明顯增加。因此，開發(fā)具有同時(shí)降低高脂血癥患者血液中膽固醇和甘油三酯的藥物的研究具有重要意義。
異補(bǔ)骨脂素(Angelicin)為中藥補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia L.)的重要組成成分之一，是從補(bǔ)骨脂的種子中采用常規(guī)方法分離出來，屬于呋喃香豆素類天然活性成分，生物活性多種多樣。藥理研究顯示異補(bǔ)骨脂素具有廣泛的藥理活性，植物雌激素樣作用、抗骨質(zhì)疏松、抗白癜風(fēng)作用等。異補(bǔ)骨脂素得分子式C11H6O3，相對分子質(zhì)量為186.16，結(jié)構(gòu)式為；
因此，本發(fā)明通過藥理試驗(yàn)表明：異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠模型有良好地治療作用。針對異補(bǔ)骨脂素對高脂飼料喂養(yǎng)建立的高脂血癥脂代謝紊亂大鼠模型的治療作用進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果顯示，異補(bǔ)骨脂素可使高脂血癥大鼠的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高，具有同時(shí)降低高脂血癥大鼠膽固醇和甘油三酯的作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于，提供一種異補(bǔ)骨脂素在制備治療高脂血癥藥物中的用途。本發(fā)明首次通過藥理試驗(yàn)表明：異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠模型有良好地治療作用。針對異補(bǔ)骨脂素對高脂飼料喂養(yǎng)建立的高脂血癥脂代謝紊亂大鼠模型的治療作用進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果顯示，異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠模型有顯著地治療作用，異補(bǔ)骨脂素可使高脂血癥大鼠的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高，具有同時(shí)降低高脂血癥大鼠膽固醇和甘油三酯的作用。
本發(fā)明所述的一種異補(bǔ)骨脂素在制備治療高脂血癥藥物中的用途。
本發(fā)明所述的一種異補(bǔ)骨脂素在制備治療高脂血癥藥物中的用途，其中所涉及的異補(bǔ)骨脂素含量≥98％，購自南京景竹生物科技有限公司，批號20151123。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠降脂作用的實(shí)驗(yàn)研究：
目的：研究異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠血脂的影響。方法：通過高脂飼料喂養(yǎng)建立的高血脂脂代謝紊亂大鼠模型，在接受經(jīng)口灌胃給藥異補(bǔ)骨脂素治療4周后，測定其血脂四項(xiàng)。結(jié)果：與模型組比較，異補(bǔ)骨脂素可使高脂血癥大鼠的TC、TG、LDL-C降低，HDL-C升高。結(jié)論：異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠的脂代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用；
關(guān)鍵詞：異補(bǔ)骨脂素；高脂血癥；大鼠；
1材料：
1.1實(shí)驗(yàn)動物：健康SD雄性大鼠，體重180-220g；新疆實(shí)驗(yàn)動物研究中心提供，實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號：SCXK(新)2011-0001；
1.2實(shí)驗(yàn)儀器及主要試劑：血脂四項(xiàng)試劑由深圳邁瑞提供，全自動生化測定儀：7100型，日立公司；
1.3受試物：異補(bǔ)骨脂素，含量≥98％，購自南京景竹生物科技有限公司，批號20151123，溫度2-8℃保存；
1.4高脂飼料：由北京科澳協(xié)力飼料有限公司提供；
1.5陽性對照藥：辛伐他丁片，生產(chǎn)廠家：江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司，批號：20150820，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字號H20067793；
2.方法：
2.1造模及分組：SD大鼠飼養(yǎng)1周以適應(yīng)環(huán)境，隨機(jī)抽出10只大鼠作為正常對照組(A組)，喂以普通飼料(蛋白質(zhì)占23％、碳水化合物占53％、脂肪占5％)，其余大鼠喂以高脂飼料，高脂飼料由10％豬油，20％蔗糖，10％蛋黃粉，1％膽固醇，59％基礎(chǔ)料組成，1個(gè)月后，將造模成功的50只大鼠隨機(jī)分為4組：B模型組、C陽性藥對照組、D異補(bǔ)骨脂素低劑量組、E異補(bǔ)骨脂素中劑量組、F異補(bǔ)骨脂素高劑量組，同時(shí)正常對照組為A組，給予基礎(chǔ)飼料，治療周期為4周；各組按表2劑量經(jīng)口(灌胃)給藥，每天1次，連續(xù)四周；
2.2檢測指標(biāo)及方法：大鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)1個(gè)月后，于眼眶取血(取血前禁食16h)，靜置凝固，離心，分離血清，測定血清中的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；造模成功的大鼠治療1個(gè)月后，麻醉后腹主動脈取血(取血前禁食16h)，全自動生化分析儀測定血脂四項(xiàng)：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；
2.3數(shù)據(jù)處理：血脂四項(xiàng)數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；用SPSS20.0進(jìn)行組間比較，采用單因素方差分析(ANOVA)：先進(jìn)行各組總體比較，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義則判定各組之間無統(tǒng)計(jì)意義上的差異；否則繼續(xù)進(jìn)行給藥組和對照組之間的多對一比較，根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果，方差齊使用LSD法，方差不齊使用Tamhane’sT2法；統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)顯著性水準(zhǔn)均為0.05；
3結(jié)果：
3.1一般狀況：高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠1個(gè)月后體重明顯高于空白對照組，精神狀態(tài)良好、反應(yīng)靈敏、皮毛光澤、活動減少，給藥過程中未見明顯異常；
3.2造模結(jié)果：見表1：
表1高脂飼料對大鼠血脂的影響
由表1可見：在高脂飼料喂養(yǎng)1個(gè)月后，高脂對照組大鼠的血清中TC、TG和LDL-C均較普食組顯著升高(P＜0.01)，HDL-C較普食組明顯降低(P＜0.01)，高血脂模型造模成功；
3.3異補(bǔ)骨脂素對高脂血癥大鼠血脂四項(xiàng)的影響：與正常對照組比較，模型組的TC、TG、LDL-C顯著升高，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，HDL-C顯著下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。與模型組比較，治療后陽性對照辛伐他丁片組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顯著降低(P＜0.01)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著升高(P＜0.01)；異補(bǔ)骨脂素低劑量組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯降低(P＜0.05)；異補(bǔ)骨脂素中高劑量組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顯著降低(P＜0.01)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著升高(P＜0.05或P＜0.01)；異補(bǔ)骨脂素中高組對各指標(biāo)的影響與陽性對照辛伐他丁片組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異表2：
表2異補(bǔ)骨脂素對大鼠血脂的影響(n＝10)
注：與正常對照組相比#P＜0.05，##P＜0.01；與模型組相比*P＜0.05，**P＜0.01。
4討論：
采用先造模后給藥的方法來評價(jià)異補(bǔ)骨脂素的降血脂活性，能更好地模擬臨床應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高脂飼料喂養(yǎng)1個(gè)月后，大鼠血脂四項(xiàng)均明顯增高，而給予異補(bǔ)骨脂素治療的大鼠，其血脂代謝紊亂得到了很好的改善，表明異補(bǔ)骨脂素有著良好的預(yù)防高血脂的作用，可降低相關(guān)血脂指標(biāo)水平，最終改善高血脂病癥；這為高血脂臨床治療早期使用本藥提供有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)；且從其作用特點(diǎn)可以發(fā)現(xiàn)異補(bǔ)骨脂素對高血脂癥大鼠TG、TC均具有明顯地降低作用，同等劑量下其降低TC的作用與辛伐他丁片未見明顯差異，且其降低TG的作用明顯優(yōu)于辛伐他丁片；表明異補(bǔ)骨脂素可使高脂血癥大鼠的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高，并具有同時(shí)降低高脂血癥大鼠膽固醇和甘油三酯的作用。