本發(fā)明涉及向人類患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的新穎劑量和方法，所述人類患者具有由金黃色葡萄球菌引起的感染，如菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、人工關(guān)節(jié)感染或復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。本發(fā)明還涉及使用特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽治療人類患者中的由金黃色葡萄球菌引起的感染的方法。在本發(fā)明中，投予到患者的特拉萬星的劑量部分地由患者的重量和肌酐清除率確定。
背景技術(shù)：
：特拉萬星是一種脂糖肽抗菌劑，用以治療人類患者中的由敏感革蘭氏陽性細菌(gram-positivebacteria)引起的感染，如復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(csssi)和醫(yī)院獲得性和呼吸器相關(guān)的細菌肺炎(habp/vabp)。參見例如皮斯(pace)等人,研究藥物中的最新觀點(curr.opin.investig.drugs)(2005)6(2):216-25；藥物研究和開發(fā)(drugsrd.)(2006)7(6):384-8；卡納凡尼(kanafani),抗感染治療專家評論(expertrev.anti.infect.ther.)(2006)4(5):743-9；阿特伍德(attwood)等人,美國保健系統(tǒng)藥房雜志(am.j.healthsyst.pharm.)(2007)64(22):2335-48；勞哈茹雷森(laohavaleeson)等人,研究藥物專家意見(expertopin.investig.drugs)(2007)16(3):347-57；納尼尼(nannini)等人,藥物治療專家意見(expertopin.pharmacother.)(2008)9(12):2197-207；查尼斯基(charneski)等人,藥物治療紀事(ann.pharmacother.)(2009)43(5):928-38；盧賓斯坦(rubinstein)等人,藥物治療專家意見(2011)12(17):2737-50；納尼尼等人,抗感染治療專家評論(expertreviewofantiinfectivetherapy)(2012)10(8):847-54。特拉萬星還經(jīng)評估以用于治療由金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜的菌血癥。對于大多數(shù)具有正常腎功能的csssi和habp/vabp患者，特拉萬星的當(dāng)前推薦的劑量是每24小時10mg/kg(游離堿當(dāng)量)。參見例如(特拉萬星)處方信息(prescribinginformation)；2014年3月修訂。然而，由于特拉萬星主要由腎排泄，因此對于肌酐清除率小于或等于50ml/min的患者，推薦劑量調(diào)整。對于肌酐清除率在30ml/min與50ml/min之間的成年患者，特拉萬星的當(dāng)前推薦的劑量是每24小時7.5mg/kg；并且對于肌酐清除率在10ml/min與小于30ml/min之間的成年患者，劑量進一步調(diào)整到每48小時10mg/kg。即使在針對具有腎損傷的成年患者的現(xiàn)有劑量調(diào)整的情況下，對于特拉萬星，與萬古霉素(vancomycin)相比，在臨床試驗中觀測到急性腎損傷和死亡(在具有中等或嚴重腎損傷的habp/vabp患者中)的增加速率。參見例如盧賓斯坦等人,藥物治療專家意見(2011)12(17):2737-50。因此，需要向人類患者投予特拉萬星的新劑量和方法，其經(jīng)預(yù)測在所述患者中降低急性腎損傷和死亡的總體發(fā)生率，同時維持特拉萬星的抗菌功效。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供向人類患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的新劑量和方法，所述人類患者具有由金黃色葡萄球菌引起的感染，如菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、人工關(guān)節(jié)感染或復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在一個實施例中，本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：若(i)基于患者的肌酐清除率，投予到患者的特拉萬星的劑量是約25％，小于現(xiàn)有劑量；和(ii)基于患者的重量和肌酐清除率，每天投予到患者的特拉萬星的總量不超過指定量，則預(yù)測急性腎損傷和死亡降低并且預(yù)測抗菌功效維持。另外，對于肌酐清除率小于約30毫升/分鐘的患者，如針對現(xiàn)有劑量所推薦，若特拉萬星的本發(fā)明劑量每24小時而非每48小時投予，則也預(yù)測急性腎損傷和死亡降低。出人意料地，通過使用本發(fā)明的給藥方案，回溯性分析預(yù)測特拉萬星的功效將維持并且急性腎損傷和死亡的總體發(fā)生率將降低。因此，在一個方面中，本發(fā)明提供一種投予到具有由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎或人工關(guān)節(jié)感染的人類患者的特拉萬星的每天一次劑量，所述劑量以選自以下的量包含特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽：(a)若患者的肌酐清除率大于約50毫升/分鐘，則約7.5mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約750毫克/天；(b)若患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間，則約5.6mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約560毫克/天；和(c)若患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘，則約3.8mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約380毫克/天。在另一方面中，本發(fā)明提供一種向具有由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎或人工關(guān)節(jié)感染的人類患者投予特拉萬星的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中投予到患者的特拉萬星的劑量選自：(a)若患者的肌酐清除率大于約50毫升/分鐘，則約7.5mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約750毫克/天；(b)若患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間，則約5.6mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約560毫克/天；和(c)若患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘，則約3.8mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約380毫克/天。在又一方面中，本發(fā)明提供一種治療人類患者中的由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎或人工關(guān)節(jié)感染的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中投予到患者的特拉萬星的劑量選自：(a)若患者的肌酐清除率大于約50毫升/分鐘，則約7.5mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約750毫克/天；(b)若患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間，則約5.6mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約560毫克/天；和(c)若患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘，則約3.8mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約380毫克/天。在針對這些劑量和方法中的每一種的單獨并且不同的實施例中，在一個實施例中，患者的肌酐清除率大于約50毫升/分鐘。在一個實施例中，患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間。在一個實施例中，患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘。并且在一個實施例中，患者的肌酐清除率在約10毫升/分鐘與小于約30毫升/分鐘之間。在一個實施例中，患者具有菌血癥。在一個實施例中，劑量投予約4到約6周。在一個實施例中，患者具有肺炎。在一個實施例中，劑量投予約7到約14天。在一個實施例中，患者具有心內(nèi)膜炎。在一個實施例中，劑量投予約4到約6周。在一個實施例中，患者具有骨髓炎。在一個實施例中，劑量投予約4到約8周。在一個實施例中，患者具有人工關(guān)節(jié)感染。在一個實施例中，劑量投予約2到約8周。在一個實施例中，劑量經(jīng)靜脈內(nèi)投予。在一個實施例中，金黃色葡萄球菌是耐二甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌。在一個實施例中，特拉萬星以鹽酸鹽形式投予。在一個實施例中，特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽與2-羥丙基-β-環(huán)糊精組合投予。在另一方面中，本發(fā)明提供一種投予到肌酐清除率小于約50毫升/分鐘并且具有由金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的患者的特拉萬星的每天一次劑量，所述劑量以選自以下的量包含特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽：(a)若患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間，則約5.6mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約560毫克/天；和(b)若患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘，則約3.8mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約380毫克/天。在又一方面中，本發(fā)明提供一種向肌酐清除率小于約50毫升/分鐘并且具有由金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的人類患者投予特拉萬星的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中投予到患者的特拉萬星的劑量選自：(a)若患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間，則約5.6mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約560毫克/天；和(b)若患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘，則約3.8mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約380毫克/天。在再一方面中，本發(fā)明提供一種在肌酐清除率小于約50毫升/分鐘的人類患者中，治療由金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中投予到患者的特拉萬星的劑量選自：(a)若患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間，則約5.6mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約560毫克/天；和(b)若患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘，則約3.8mg/kg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)，前提是總劑量不超過約380毫克/天。在針對這些劑量和方法中的每一種的單獨并且不同的實施例中，在一個實施例中，患者的肌酐清除率在約30毫升/分鐘與約50毫升/分鐘之間。在一個實施例中，患者的肌酐清除率小于約30毫升/分鐘。在一個實施例中，患者的肌酐清除率在約10毫升/分鐘與小于約30毫升/分鐘之間。在一個實施例中，劑量投予約7到約14天。在一個實施例中，劑量經(jīng)靜脈內(nèi)投予。在一個實施例中，金黃色葡萄球菌是耐二甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌。在一個實施例中，特拉萬星以鹽酸鹽形式投予。在一個實施例中，特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽與2-羥丙基-β-環(huán)糊精組合投予。在另一方面中，本發(fā)明提供一種投予到具有由金黃色葡萄球菌引起的感染的人類患者的特拉萬星的每天一次劑量，所述劑量包含在由式(i)定義的范圍內(nèi)的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)：劑量(mg)＝auc標靶*1.15*(wt/77)0.352*(crcl/99)0.454±5.0(i)其中：auc標靶是選自約220到約730μg*hr/ml的范圍的濃度曲線下的標靶面積；wt是患者的以千克為單位的重量；并且crcl是患者的以毫升/分鐘為單位的肌酐清除率。在又一方面中，本發(fā)明提供一種向具有由金黃色葡萄球菌引起的感染的人類患者投予特拉萬星的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中劑量包含在由式(i)定義的范圍內(nèi)的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)。在再一方面中，本發(fā)明提供一種治療人類患者中的由金黃色葡萄球菌引起的感染的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中劑量包含在由式(i)定義的范圍內(nèi)的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)。在另一方面中，本發(fā)明提供一種投予到具有由金黃色葡萄球菌引起的感染的人類患者的特拉萬星的每天一次劑量，所述劑量包含選自列線圖的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)，其中列線圖中的每一個值在由式(i)定義的范圍內(nèi)。在又一方面中，本發(fā)明提供一種向具有由金黃色葡萄球菌引起的感染的人類患者投予特拉萬星的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中劑量包含選自列線圖的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)，其中列線圖中的每一個值在由式(i)定義的范圍內(nèi)。在再一方面中，本發(fā)明提供一種治療人類患者中的由金黃色葡萄球菌引起的感染的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中所述劑量包含選自列線圖的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)，其中列線圖中的每一個值在由式(i)定義的范圍內(nèi)。在針對這些劑量和方法中的每一種的單獨并且不同的實施例中，在一個實施例中，由式(i)定義的每天一次劑量舍入到最接近的10mg。在一個實施例中，auc標靶是600μg*hr/ml。在一個實施例中，患者具有菌血癥。在一個實施例中，劑量投予約4到約6周。在一個實施例中，患者具有肺炎。在一個實施例中，劑量投予約7到約14天。在一個實施例中，患者具有心內(nèi)膜炎。在一個實施例中，劑量投予約4到約6周。在一個實施例中，患者具有骨髓炎。在一個實施例中，劑量投予約4到約8周。在一個實施例中，患者具有人工關(guān)節(jié)感染。在一個實施例中，劑量投予約2到約8周。在一個實施例中，患者具有復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在一個實施例中，劑量投予約7到約14天。在一個實施例中，劑量經(jīng)靜脈內(nèi)投予。在一個實施例中，金黃色葡萄球菌是耐二甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌。在一個實施例中，特拉萬星以鹽酸鹽形式投予。在一個實施例中，特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽與2-羥丙基-β-環(huán)糊精組合投予。在另一方面中，本發(fā)明提供一種投予到具有由金黃色葡萄球菌引起的感染的人類患者的特拉萬星的每天一次劑量，所述劑量包含選自包含以下值的列線圖的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)：其中：wt是患者的以千克為單位的重量(在列線圖中舍入到最接近的值)；并且crcl是患者的以毫升/分鐘為單位的肌酐清除率(在列線圖中舍入到最接近的值)。在又一方面中，本發(fā)明提供一種向具有由金黃色葡萄球菌引起的感染的人類患者投予特拉萬星的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中劑量包含選自以上列線圖的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)。在再一方面中，本發(fā)明提供一種治療人類患者中的由金黃色葡萄球菌引起的感染的方法，所述方法包含向患者投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量，約每24小時一次；其中劑量包含選自以上列線圖的特拉萬星的量(游離堿當(dāng)量)。在針對這些劑量和方法中的每一種的單獨并且不同的實施例中，在一個實施例中，患者具有菌血癥。在一個實施例中，劑量投予約4到約6周。在一個實施例中，患者具有肺炎。在一個實施例中，劑量投予約7到約14天。在一個實施例中，患者具有心內(nèi)膜炎。在一個實施例中，劑量投予約4到約6周。在一個實施例中，患者具有骨髓炎。在一個實施例中，劑量投予約4到約8周。在一個實施例中，患者具有人工關(guān)節(jié)感染。在一個實施例中，劑量投予約2到約8周。在一個實施例中，患者具有復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在一個實施例中，劑量投予約7到約14天。在一個實施例中，劑量經(jīng)靜脈內(nèi)投予。在一個實施例中，金黃色葡萄球菌是耐二甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌。在一個實施例中，特拉萬星以鹽酸鹽形式投予。在一個實施例中，特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽與2-羥丙基-β-環(huán)糊精組合投予。本文中揭示本發(fā)明的其它方面和實施例。附圖說明參照附圖說明本發(fā)明的各個方面。圖1展示現(xiàn)有給藥方案的隨重量而變的經(jīng)預(yù)測auc0-24h。圖2展示現(xiàn)有給藥方案的隨腎損傷而變的經(jīng)預(yù)測auc0-24h。在圖1和圖2中，黑點指示中值，方框的頂部和底部指示下四分位數(shù)和上四分位數(shù)(25％和75％)，須狀指示1.5倍內(nèi)四分位距內(nèi)的較上和較下數(shù)據(jù)，并且方框?qū)挾戎甘久恳活悇e中的個體的數(shù)量(不存在離群值)。圖3a展示在現(xiàn)有給藥方案下給藥的所有csssi和habp/vabp個體的經(jīng)預(yù)測auc0-24h值的分布。圖3b展示在本發(fā)明的新給藥方案下給藥的所有csssi和habp/vabp個體的經(jīng)預(yù)測auc0-24h值的分布。圖4a展示在現(xiàn)有給藥方案(10mg/kgq48h)下，crcl<30ml/min的habp/vabp個體的經(jīng)預(yù)測auc0-24h值的分布。圖4b展示在每天給藥方案(5mg/kgqd)下，crcl<30ml/min的habp/vabp個體的經(jīng)預(yù)測auc0-24h值的分布。圖4c展示在本發(fā)明的新給藥方案(3.75mg/kgqd，其中>100kg的個體的最大劑量是375mg)下，crcl<30ml/min的habp/vabp個體的經(jīng)預(yù)測auc0-24h值的分布。圖5a展示針對現(xiàn)有給藥方案和本發(fā)明的新給藥方案，針對各個主體重量范圍的經(jīng)預(yù)測暴露(auc)的比較。圖5b展示針對現(xiàn)有給藥方案和本發(fā)明的新給藥方案，針對各個主體腎功能范圍的經(jīng)預(yù)測暴露(auc)的比較。圖6a展示正常個體的經(jīng)觀測的特拉萬星濃度相較于經(jīng)預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖6b展示準肥胖個體的經(jīng)觀測的特拉萬星濃度相較于經(jīng)預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖6c展示i類肥胖個體的經(jīng)觀測的特拉萬星濃度相較于經(jīng)預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖6d展示ii類肥胖個體的經(jīng)觀測的特拉萬星濃度相較于經(jīng)預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖6e展示iii類肥胖個體的經(jīng)觀測的特拉萬星濃度相較于經(jīng)預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖7a展示正常個體的加權(quán)剩余相較于群體預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖7b展示準肥胖個體的加權(quán)剩余相較于群體預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖7c展示i類肥胖個體的加權(quán)剩余相較于群體預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖7d展示ii類肥胖個體的加權(quán)剩余相較于群體預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖7e展示iii類肥胖個體的加權(quán)剩余相較于群體預(yù)測的特拉萬星濃度的關(guān)系曲線。圖8a是預(yù)測的特拉萬星auc0-24h相較于bmi的散布圖。圖8b是預(yù)測的特拉萬星cmax相較于bmi的散布圖。圖9展示根據(jù)肥胖類別預(yù)測的特拉萬星總暴露(auc0-24h)。圖10展示根據(jù)肥胖類別預(yù)測的特拉萬星最大暴露(cmax)。圖11a展示收集pk樣本的所有3期個體(n＝579)的個別經(jīng)預(yù)測的暴露相較于經(jīng)觀測濃度(μg/ml)的圖。圖11b展示收集pk樣本的所有3期個體(n＝579)的個別經(jīng)預(yù)測的暴露相較于經(jīng)觀測暴露(auc0-24h)的圖。圖12a展示收集pk樣本的所有habp/vabp個體的個別經(jīng)預(yù)測的暴露相較于經(jīng)測量暴露(auc0-24h)的圖。圖12b展示收集pk樣本的所有csssi個體的個別經(jīng)預(yù)測的暴露相較于經(jīng)測量暴露(auc0-24h)的圖。圖13a展示收集pk樣本的所有3期個體(n＝579)的針對28天各種原因死亡隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖13b展示收集pk樣本的所有3期個體(n＝579)的針對aki隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖13c展示收集pk樣本的所有3期個體(n＝579)的針對toc下臨床反應(yīng)隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖14a展示收集pk樣本的所有3期habp/vabp個體(n＝196)的針對28天各種原因死亡隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖14b展示收集pk樣本的所有3期habp/vabp個體(n＝196)的針對aki隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖14c展示收集pk樣本的所有3期habp/vabp個體(n＝196)的針對toc下臨床反應(yīng)隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖15a展示收集pk樣本的具有腎損傷的habp/vabp個體(crcl≤50ml/min)的針對28天各種原因死亡隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖15b展示收集pk樣本的無腎損傷的habp/vabp個體(crcl>50ml/min)的針對28天各種原因死亡隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖16a展示收集pk樣本的所有3期csssi個體(n＝383)的針對aki隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖16b展示收集pk樣本的所有3期csssi個體(n＝383)的針對toc下臨床反應(yīng)隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖17a展示收集pk樣本的小于100kg的所有3期csssi個體的針對aki隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖17b展示收集pk樣本的大于100kg的所有3期csssi個體的針對aki隨暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸擬合。圖18展示針對現(xiàn)有給藥方案和基于式(i)的本發(fā)明的新給藥方案，針對各個主體重量范圍的經(jīng)預(yù)測暴露(auc)的比較。圖19展示針對現(xiàn)有給藥方案和基于式(i)的本發(fā)明的新給藥方案，針對各個主體腎功能范圍的經(jīng)預(yù)測暴露(auc)的比較。具體實施方式在各個方面和實施例中，本發(fā)明提供投予特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量和方法；和使用特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽治療人類患者中的由金黃色葡萄球菌引起的感染的方法，所述感染如菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、假肢關(guān)節(jié)感染或復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。定義除非另有指示，否則當(dāng)描述本發(fā)明時，以下術(shù)語具有以下含義。術(shù)語“游離堿當(dāng)量”意謂游離堿和酸的酸加成鹽中的游離堿的量(即，在酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式的情況下，游離堿的量)。舉例來說，一克特拉萬星二鹽酸鹽(mw＝1828.5)含有0.96克特拉萬星(mw＝1755.63)和0.04克鹽酸(mw＝36.46)；或0.96克特拉萬星游離堿當(dāng)量。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意謂可接受以用于投予到人類患者的鹽(例如，針對所給出給藥方案具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。特拉萬星的代表性藥學(xué)上可接受的鹽包括特拉萬星與以下酸的酸加成鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、煙堿酸、硝酸、乳清酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸和昔萘酸(xinafoicacid)等等。術(shù)語“本發(fā)明劑量”或“本發(fā)明給藥方案”或“新劑量”或“新給藥方案”是指本發(fā)明的劑量或給藥方案。術(shù)語“現(xiàn)有劑量”或“現(xiàn)有給藥方案”是指現(xiàn)有或現(xiàn)有技術(shù)劑量或給藥方案，如(特拉萬星)處方信息；2014年3月修訂中所列舉的給藥方案。術(shù)語“特拉萬星”意謂具有下式的化合物n3”-[2-(癸基氨基)乙基]-29-[[(膦?；谆?氨基]甲基]萬古霉素：術(shù)語“特拉萬星鹽酸鹽”意謂特拉萬星的任何鹽酸鹽，包括例如特拉萬星的單鹽酸鹽、二鹽酸鹽和三鹽酸鹽和其混合物(例如，x·hcl，其中x是1到3)。在一個實施例中，本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：在以下情況下，預(yù)測急性腎損傷和死亡的速率減小并且預(yù)測抗菌功效得以維持：(i)基于患者的肌酐清除率，投予到患者的特拉萬星的劑量是約25％，小于當(dāng)前推薦的劑量；(ii)基于患者的肌酐清除率，每天投予到患者的特拉萬星的總量不超過指定量；和(iii)對于肌酐清除率小于約30毫升/分鐘的患者，若如當(dāng)前所推薦每24小時而非每48小時投予特拉萬星的劑量，則預(yù)測急性腎損傷和死亡的速率減小。這一發(fā)現(xiàn)部分地基于針對csssi和habp/vabp的特拉萬星的3期臨床研究的回溯性分析?；谶@些分析，發(fā)現(xiàn)特拉萬星的較高暴露與具有中等或嚴重腎功能損傷的habp/vabp個體中的較高死亡概率，和csssi個體中的aki的較高可能性相關(guān)。然而，對于所有habp/vabp和csssi個體，未鑒別出暴露與治愈測試下的臨床反應(yīng)之間的關(guān)系。這很可能因暴露范圍足夠高以免損害臨床功效所致。基于這些暴露-反應(yīng)分析，本發(fā)明的劑量預(yù)期降低所有患者中的急性腎損傷的風(fēng)險和具有中等到嚴重腎損傷的患者中的死亡，同時不影響功效。另外，臨床數(shù)據(jù)的分析已展示特拉萬星的藥物動力學(xué)與患者的重量和肌酐清除率之間的良好相關(guān)性。這一相關(guān)性基于標靶auc和患者的重量和肌酐清除率，提供用于確定特拉萬星的每天一次劑量的公式。因此，在另一實施例中，本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：若特拉萬星(游離堿當(dāng)量)的劑量基于式(i)，則預(yù)測急性腎損傷和死亡的速率減小并且預(yù)測抗菌功效得以維持：劑量(mg)＝auc標靶*1.15*(wt/77)0.352*(crcl/99)0.454(i)其中auc標靶是以μg*hr/ml為單位的濃度曲線下的標靶面積；wt是患者的以千克為單位的重量；并且crcl是患者的以毫升/分鐘為單位的肌酐清除率。在一個實施例中，由式(i)確定的劑量是由式(i)計算的劑量的±5mg范圍。在另一實施例中，由式(i)確定的劑量舍入到最接近的10mg。在另一實施例中，式(i)用以生成列線圖或查找表以基于患者的重量和肌酐清除率快速確定用于靶向auc的適當(dāng)劑量。在一個實施例中，由式確定的劑量當(dāng)在列線圖中使用時舍入到最接近的10mg。特拉萬星原料藥可在本發(fā)明中采用特拉萬星或特拉萬星的任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施例中，使用特拉萬星鹽酸鹽。特拉萬星鹽酸鹽是灰白色到稍微有顏色的非晶形粉末，經(jīng)驗式是c80h106c12n11o27p·xhcl(其中x＝1到3)。在一特定實施例中，使用特拉萬星二鹽酸鹽。可通過所屬領(lǐng)域中已知的方法和工藝制備特拉萬星和特拉萬星鹽酸鹽。參見例如美國專利第6,635,618b2號；第6,872,701b2號；第6,887,976b2號；第6,979,723b2號；第7,015,305b2號；第7,015,307b2號；第7,074,890b2號；第7,160,984b2號；第7,208,471b2號；第7,301,004b2號；第7,375,181b2號；第7,468,420b2號；第7,531,623b2號；第7,858,583b2號；第8,003,755b2號；和第8,093,354b2號。特拉萬星藥品特拉萬星典型地作為包含特拉萬星或其藥學(xué)上可接受的鹽和一或多種賦形劑或載劑的醫(yī)藥組合物用于本發(fā)明?？墒褂萌魏芜m合的賦形劑或載劑。在一個實施例中，醫(yī)藥組合物是在向患者投予之前適用于復(fù)原的儲存穩(wěn)定調(diào)配物。舉例來說，特拉萬星鹽酸鹽以商標(特拉萬星)作為含有特拉萬星鹽酸鹽、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和甘露糖醇的無菌、無防腐劑、白色到稍微有顏色的凍干粉末市售可得。產(chǎn)品以單一用途250mg和750mg濃度小瓶可得。250mg濃度小瓶含有特拉萬星鹽酸鹽(作為游離堿等效于250毫克特拉萬星)；2500mg2-羥丙基-β-環(huán)糊精(羥丙基倍他環(huán)糊精(hydroxypropylbetadex),歐洲藥典(ph.eur.))；和312.5mg甘露糖醇。750mg濃度小瓶含有特拉萬星鹽酸鹽(作為游離堿等效于750mg特拉萬星)；7500mg2-羥丙基-β-環(huán)糊精(羥丙基倍他環(huán)糊精,歐洲藥典)；和937.5mg甘露糖醇。當(dāng)復(fù)原時，這些醫(yī)藥組合物形成ph值約4.5±0.5的透明到稍微有顏色的溶液。劑量的確定待投予到患者的特拉萬星的劑量基于患者的體重和肌酐清除率并且在某些實施例中通過標靶auc來確定?；颊叩捏w重使用用于測量重量的任何常規(guī)手段(如秤)確定。舉例來說，可使用內(nèi)置式床秤、輪椅秤、數(shù)字站立秤、機械站立秤等等確定患者的體重。代表性的患者體重典型地在約30到約320kg范圍內(nèi)?；颊叩募◆宄?crcl)典型地使用科克羅夫特-高爾特公式(cockcroft-gaultformula)估計：*若<理想體重，則使用實際體重參見例如科克羅夫特(cockcroft)等人,腎單位(nephron.)1976,16(1),31-41?；颊叩睦硐塍w重典型地使用迪瓦恩公式(devineformula)確定：ibw(男性)＝50kg+0.9kg/cm乘以152cm身高ibw(女性)＝45.5kg+0.9kg/cm乘以152cm身高如科克羅夫特-高爾特公式中所指出，若患者的實際體重小于理想體重，則式中使用實際體重?；颊叩难寮◆褂糜糜跍y量血清肌酐的任何常規(guī)血液測試確定，所述血液測試如伊那尼(israni)ak,卡斯柯(kasiske)bl.腎病的實驗室評估：濾過率、尿分析和蛋白尿。(laboratoryassessmentofkidneydisease:filtrationrate,urinalysis,andproteinuria.)于:塔爾(taal)mw,車圖(chertow)gm,馬斯登(marsden)pa等人,編.布倫納和校長腎臟(brennerandrector'sthekidney.)第9版.賓夕法尼亞州費拉德爾菲亞(philadelphia,pa):愛思唯爾桑德斯(elseviersaunders)；2011:第25章中所描述的那些血液測試。代表性患者肌酐清除率值典型地在約3到約200毫升/分鐘范圍內(nèi)；包括約3到約150毫升/分鐘。在一個實施例中，一旦確定患者的體重和肌酐清除率，用于患者的特拉萬星的日劑量如表i中所示經(jīng)確定：表i特拉萬星的基于肌酐清除率和體重的劑量在一個實施例中，>50毫升/分鐘包括約50毫升/分鐘到約200毫升/分鐘的范圍。在一個實施例中，<30毫升/分鐘包括約10毫升/分鐘到小于約30毫升/分鐘的范圍。舉例來說，對肌酐清除率是約100毫升/分鐘并且體重是約70kg的患者將給予約525mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)(即，70kg×7.5mg/kg＝525mg)。對肌酐清除率是約40ml/min并且體重是約70kg的另一患者將給予約392mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)(即，70kg×5.6mg/kg＝392mg)。并且對肌酐清除率是約20ml/min并且體重是約70kg的又一患者將給予約266mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)(即，70kg×3.8mg/kg＝266mg)。在這個實施例中，對于體重大于100kg的患者，特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)基于患者的肌酐清除率在指定量下封端。對于肌酐清除率大于50ml/min的患者，特拉萬星的最大日劑量是750mg。對于肌酐清除率是30到50ml/min的患者，特拉萬星的最大日劑量是560mg；并且對于肌酐清除率小于30ml/min的患者，特拉萬星的最大日劑量是380mg。舉例來說，由于基于患者的體重計算的劑量超過750mg(即，120kg×7.5mg/kg＝900mg)，因此對肌酐清除率是約100毫升/分鐘并且體重是約120kg的患者將給予約750mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)。由于基于患者的體重計算的劑量超過560mg(即，120kg×5.60mg/kg＝672mg)，因此對肌酐清除率是約40ml/min并且體重是約120kg的另一患者將給予約560mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)。并且由于基于患者的體重計算的劑量超過380mg(即，120kg×3.80mg/kg＝456mg)，因此對肌酐清除率是約20ml/min并且體重是約120kg的又一患者將給予約380mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)。在另一實施例中，用于患者的特拉萬星的日劑量使用式(i)確定：劑量(mg)＝auc標靶*1.15*(wt/77)0.352*(crcl/99)0.454±5.0(i)其中：auc標靶是選自約220到約730μg*hr/ml的范圍的濃度曲線下的標靶面積；wt是患者的以千克為單位的重量；并且crcl是患者的以毫升/分鐘為單位的肌酐清除率。auc標靶典型地由治療患者的醫(yī)師確定。在一個實施例中，auc標靶選自約220到約730μg*hr/ml的范圍。在另一實施例中，auc標靶選自約450到約730μg*hr/ml的范圍；包括約550到約700μg*hr/ml。在另一實施例中，auc標靶選自450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720和730μg*hr/ml；包括約550、600、650和700μg*hr/ml。在一特定實施例中，auc標靶是600μg*hr/ml。式(i)為醫(yī)師提供簡單并精確的方向，以基于患者的重量和肌酐清除率確定特拉萬星的個性化劑量(游離堿當(dāng)量)。舉例來說，使用式(i)和600μg*hr/ml的auc標靶，對肌酐清除率是約100毫升/分鐘并且體重是約70kg的患者將給予約667.2±5mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)；或舍入到最接近的10mg，約670mg。對肌酐清除率是約40ml/min并且體重是約70kg的另一患者將給予約442.4±5mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)；或舍入到最接近的10mg，約440mg。并且對肌酐清除率是約20ml/min并且體重是約70kg的又一患者將給予約322.9±5mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)；或舍入到最接近的10mg，約320mg。在另一實施例中，用于患者的特拉萬星的日劑量通過從列線圖或查找表選擇劑量來確定，其中列線圖中的每一個值在由式(i)定義的范圍內(nèi)。舉例來說，為使用式(i)制備列線圖，選擇auc標靶，如600μg*hr/ml。隨后使用式(i)和一系列患者重量和肌酐清除率值制備表。舉例來說，可使用以下患者重量：40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165和170千克或其選擇項。同樣，可使用以下肌酐清除率值：10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145和150毫升/分鐘或其選擇項。在一個實施例中，列線圖中所列出的劑量值舍入到最接近的10mg。舉例來說，使用600μg*hr/ml的auc標靶，使用式(i)制備以下代表性列線圖：其中：wt是患者的以千克為單位的重量(在列線圖中舍入到最接近的值)；并且crcl是患者的以毫升/分鐘為單位的肌酐清除率(在列線圖中舍入到最接近的值)。列線圖為醫(yī)師提供簡單并精確的方向，以基于患者的重量和肌酐清除率確定特拉萬星的個性化劑量(游離堿當(dāng)量)。舉例來說，使用這一列線圖，對肌酐清除率是約100ml/min并且體重是約70kg的患者將給予約640mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)。對肌酐清除率是約40ml/min并且體重是約70kg的另一患者將給予約440mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)。并且對肌酐清除率是約20ml/min并且體重是約70kg的又一患者將給予約320mg的特拉萬星的日劑量(游離堿當(dāng)量)。各種列線圖可使用式(i)或式(i)制備并且所有所述列線圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)患者開始用特拉萬星治療時，患者的體重和肌酐清除率典型地定期(如每天或每周)測量，并且調(diào)整投予到患者的特拉萬星的劑量，在必要時，使用新值來確定特拉萬星的適當(dāng)劑量，例如使用表i、式(i)或列線圖。劑量的制備和投予特拉萬星典型地通過復(fù)原特拉萬星藥品并且隨后進一步稀釋所復(fù)原混合物以形成適用于靜脈內(nèi)投予的稀溶液來投予到患者。舉例來說，250mg小瓶的特拉萬星藥品可用15ml5％右旋糖注射液、用于注射的無菌水或0.9％氯化鈉注射液復(fù)原。所得溶液的濃度是15mg/ml并且總體積是約17.0ml。同樣，750mg小瓶的特拉萬星藥品可用45ml5％右旋糖注射液、用于注射的無菌水或0.9％氯化鈉注射液復(fù)原。所得溶液的濃度是15mg/ml并且總體積是約50.0ml。一旦特拉萬星藥品已復(fù)原(例如，復(fù)原到15mg特拉萬星(游離堿當(dāng)量)/ml)時，以下式可用以計算需要制備劑量的復(fù)原vibativ溶液的體積：舉例來說，750mg劑量的特拉萬星將需要特拉萬星濃度是15mg/ml的50ml復(fù)原溶液。對于150到750mg的劑量，適當(dāng)體積的復(fù)原溶液在輸注之前典型地進一步用100到250ml輸注溶液稀釋?；蛘撸瑒┝靠蛇M一步使用使得最終濃度是0.6到8mg/ml的體積稀釋。代表性輸注溶液包括例如5％右旋糖注射液；0.9％氯化鈉注射液；乳酸林格氏注射液(lactatedringer'sinjection)等等。給藥溶液隨后典型地通過靜脈內(nèi)輸注歷經(jīng)約60分鐘的時間段(包括約45到約75分鐘)投予到患者。由金黃色葡萄球菌引起的感染的治療在一個實施例中，本發(fā)明的方法用以治療由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥，包括無并發(fā)癥的菌血癥(ucb)和并發(fā)菌血癥(cb)。在這個實施例中，特拉萬星將典型地每天給藥，持續(xù)約2到約6周，或直到菌血癥已經(jīng)治療。在一特定實施例中，特拉萬星每天給藥，持續(xù)約4到約6周。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用以治療由金黃色葡萄球菌引起的肺炎，包括醫(yī)院獲得性細菌肺炎(habp)和呼吸器相關(guān)的細菌肺炎(vabp)。在這個實施例中，特拉萬星將典型地每天給藥，持續(xù)約7到約14天，或直到肺炎已經(jīng)治療。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用以治療由金黃色葡萄球菌引起的心內(nèi)膜炎。在這個實施例中，特拉萬星將典型地每天給藥，持續(xù)約4到約6周，或直到心內(nèi)膜炎已經(jīng)治療。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用以治療由金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎。在這個實施例中，特拉萬星將典型地每天給藥，持續(xù)約4到約8周，或直到骨髓炎已經(jīng)治療。在一個實施例中，治療持續(xù)到少6周。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用以治療由金黃色葡萄球菌引起的人工關(guān)節(jié)感染(pji)。在這個實施例中，特拉萬星將典型地每天給藥，持續(xù)約2到約8周，包括約4到約6周，或直到骨髓炎已經(jīng)治療。在一個實施例中，治療持續(xù)到少6周。在另一實施例中，本發(fā)明的方法用以治療由金黃色葡萄球菌引起的復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。在這個實施例中，特拉萬星將典型地每天給藥，持續(xù)約7到約14天，或直到復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染已經(jīng)治療。本發(fā)明的方法可用以治療由二甲氧苯青霉素敏感的金黃色葡萄球菌和耐二甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌引起的感染。對作為感染的病原體的金黃色葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌的特定菌株)的鑒別，可使用常規(guī)診斷測試(包括快速診斷測試)達成。舉例來說，金黃色葡萄球菌菌血癥可使用血液培養(yǎng)測試鑒別，金黃色葡萄球菌肺炎可使用唾液、血液或胸膜液培養(yǎng)物鑒別，并且金黃色葡萄球菌的復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染可使用來自感染部位的皮膚、創(chuàng)傷或體液樣本鑒別。相對于現(xiàn)有給藥方案，使用本發(fā)明的每天給藥方案來治療由金黃色葡萄球菌引起的感染預(yù)期提供治愈測試(toc)下的類似臨床反應(yīng)，其中如以下實例中所描述，預(yù)測aki風(fēng)險降低并且預(yù)測28天各種原因死亡降低。實例除非具體指示，否則提供以下實例以說明本發(fā)明的各個代表性實施例和方面，并且不打算限制本發(fā)明的范圍。本文中使用以下縮寫：除非另有指示，否則本文中所使用的其它縮寫具有其標準含義。實例1在現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案下模擬個體中的特拉萬星的藥物動力學(xué)暴露1.1概述這一分析的目標是在具有正常腎功能和各個階段腎損傷的個體中從現(xiàn)有給藥方案(10mg/kgqd)和新給藥方案(7.5mg/kgqd)估計特拉萬星的暴露。將來自用于crcl<30ml/min的個體的qd劑量、25％劑量減少(相對于現(xiàn)有10mg/kg劑量)和針對超過100kg的個體750mg的最大劑量上限(或針對具有中等腎損傷的個體562mg，或針對具有嚴重腎損傷的個體375mg)的暴露與來自現(xiàn)有劑量的經(jīng)估計暴露進行比較，所述現(xiàn)有劑量例如(特拉萬星)處方信息；2014年3月修訂中所推薦的劑量。暴露基于100次模擬臨床試驗，其使用來自現(xiàn)有iii期hap(n＝750)和csssi(n＝1021)研究數(shù)據(jù)和人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)的所有經(jīng)治療的特拉萬星群體(n＝1771個體)。在這一分析中，相對于現(xiàn)有10mg/kgqd劑量，新給藥方案對于所有個體保持暴露的可比較范圍，其中預(yù)測28天各種原因死亡降低23％、aki風(fēng)險降低37％，并且預(yù)測toc下類似的臨床反應(yīng)。1.2介紹特拉萬星是濃度依賴性、快速殺菌、可注射的抗生素，其具有抗臨床上重要的革蘭氏陽性病原體的活性。藥物在美國審批通過，以用于治療成人中的復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(csssi)和醫(yī)院獲得性細菌肺炎/呼吸器獲得性細菌肺炎(habp/vabp)。使用從1期、2期和3期臨床研究開發(fā)的群體pk模型估計針對特拉萬星的新給藥方案的暴露。給藥方案從現(xiàn)有給藥方案的更改是：(1)在所有個體中劑量減少25％，(2)最大劑量限于針對100kg的個體所投予的劑量，和(3)對于crcl<30ml/min的個體，使劑量減半并且將劑量頻率增加到qd。特拉萬星主要經(jīng)由腎清除并且基于重量給藥?，F(xiàn)有特拉萬星給藥方案調(diào)節(jié)腎損傷個體中的劑量以維持可比較暴露。對于肥胖，未推薦額外的劑量調(diào)整，但群體pk分析已預(yù)測具有增加的bmi的個體具有較高暴露(參見實例2)。特拉萬星3期數(shù)據(jù)的前瞻性分析已表明增加的暴露與所有個體中增加的aki概率，和具有腎損傷的habp/vabp個體中死亡的增加可能性相關(guān)(參見實例3)。未鑒別出暴露與功效(例如，治愈測試下的臨床反應(yīng))之間的關(guān)系。在模擬患者中評估新給藥方案，所述模擬患者旨在使所有個體中的暴露優(yōu)化，并且相對于具有正常重量和/或正常腎功能的患者，在具有增加的重量或降低的腎功能的個體中維持可比較暴露。使用3期試驗中的所有經(jīng)治療群體的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，通過生成habp/vabp和csssi個體的虛擬群體(n＝1771)來估計對于這個新給藥方案的特拉萬星暴露。基于特拉萬星投予后的總計100次模擬來估計穩(wěn)態(tài)暴露。使用暴露和結(jié)果的邏輯回歸模型估計針對每個仿真的預(yù)測的死亡、aki和功效可能性。1.3目標群體藥物動力學(xué)分析的目標包括：(a)使用現(xiàn)有給藥方案(10mg/kgqd)和新給藥方案(7.5mgqd)，在重量和腎功能范圍內(nèi)，通過使用群體pk模型仿真暴露，比較所投予特拉萬星的暴露；(b)使用現(xiàn)有給藥方案(10mg/kgqd)和新給藥方案(7.5mg/kgqd)，在具有較高暴露的個體的子群體中(腎功能受損的肥胖個體和腎功能受損的habp/vabp個體中)，比較所投予特拉萬星的暴露；(c)使用暴露相對于結(jié)果的對數(shù)模型來估計針對現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的死亡、aki和治愈的可能性；和(d)使用暴露相對于結(jié)果的對數(shù)模型，在各種相關(guān)子群體(體重不足個體、腎功能受損的肥胖個體和腎功能受損的habp/vabp個體)中，估計針對現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的死亡、aki和治愈的可能性。1.4分析假設(shè)以這一分析為基礎(chǔ)的假設(shè)如下：(a)階層式(群體)模型可說明在重復(fù)的測量設(shè)計中固有的兩種變異性水平-個體間變異性和個體內(nèi)變異性；(b)藥物動力學(xué)參數(shù)呈對數(shù)正態(tài)分布；(c)在零均值和方差ω2下，描述藥物動力學(xué)參數(shù)的個體間變異性(ηij)的隨機效應(yīng)是獨立的，正態(tài)分布的；和(d)在零均值和方差σ2下，描述個體內(nèi)變異性或剩余誤差(εij)的隨機效應(yīng)是獨立的，正態(tài)分布的。1.5方法1.5.1軟件和平臺經(jīng)仿真暴露的數(shù)據(jù)管理和計算使用r3.0.2版(用于統(tǒng)計計算的r項目，http://www.r-project.org)進行。pk預(yù)測使用具有g(shù)fortran編譯程序4.6.0版的windows7平臺上的nonmem7.2版(愛康臨床研究公司(iconplc)，愛爾蘭都柏林(dublin,ireland))生成。1.5.2特拉萬星群體pk模型使用來自在患者中分析特拉萬星的血漿濃度的1期、2期和3期habp/vabp和csssi研究的合并數(shù)據(jù)集，來開發(fā)用于特拉萬星的群體pk模型。從年齡由18變化到100的1346名個體，863名男性和483名女性(7262個血漿樣本)校對數(shù)據(jù)，其中經(jīng)測量體重在33.6到314kg之間，經(jīng)計算bmi在12.3與94kg/m2之間，并且肌酐清除率(使用理想體重篩選時的科克羅夫特-高爾特)在3與150ml/min之間。模型提供如下：藥物動力學(xué)參數(shù)合并模型cl，升/小時1.15·(crcl/99)0.454·(年齡/46)0.173·(wt/77)0.352·gend·csssi1v1，升6.11·(crcl/99)-0.214·(年齡/46)0.229·(wt/77)0.847q，升/小時4.72·(crcl/99)0.211·csssi2v2，升6.46·(crcl/99)0.127·(年齡/46)0.381·(wt/77)0.548·csssi3gend＝針對男性1，針對女性0.933csssi1＝針對未感染或hap個體1，針對csssi個體0.946csssi2＝針對未感染或hap個體1，針對csssi個體1.62csssi3＝針對未感染個體1，針對csssi個體1.141.5.3在3期所有經(jīng)治療個體中特拉萬星暴露的模擬基于如數(shù)據(jù)集中所記錄的投予劑量，使用群體pk分析期間確定的所估計pk參數(shù)、個體間和剩余變異性，對每一3期個體模擬特拉萬星pk概況。基于每一個體的使用非線性混合效應(yīng)分析確定的特定個體間誤差，確定個別估計的pk參數(shù)。通過以下模擬針對新給藥方案的暴露1)使nonmem數(shù)據(jù)文件中的amt和rate(給藥量和劑量速率)減少25％，2)在經(jīng)給藥q48h的個體(crcl<30ml/min)中使amt和rate再減少50％，并且使ii(劑量區(qū)間)減少到24小時，和3)對于重量>100kg的個體，通過使所記錄劑量dose(以mg/kg為單位)乘以100重新計算amt和rate。對于1771名個體的每個數(shù)據(jù)集，使用nonmem中的simulate命令進行100次模擬。對每一個體使用現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案模擬輸注特拉萬星后0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小時的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，其中使用線性梯形方法計算歷經(jīng)24小時的暴露。1.5.4比較特拉萬星的經(jīng)模擬暴露通過確定暴露大于767μg·hr/ml的切點的模擬個體分率(基于分類和回歸樹分析)，和暴露小于219μg·hr/ml(基于219的標靶獲得比和1μg/ml的mic100)的個體分率，來比較現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的auc0-24h。針對每個模擬臨床試驗(n＝100)，確定每一個值，并且呈現(xiàn)為平均偏差和標準偏差。使用邏輯回歸分析(參見實例3)確定的暴露與結(jié)果之間的關(guān)系的統(tǒng)計模型用以基于仿真?zhèn)€體的暴露計算每一模擬個體的死亡、aki或治愈概率。無關(guān)于統(tǒng)計顯著性，針對暴露與結(jié)果之間的每一關(guān)系，使用用于羅吉特(logit)函數(shù)的經(jīng)估計擬合參數(shù)。針對現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的每個模擬試驗(n＝100)，計算每一結(jié)果的平均值。針對每個模擬試驗，使用用于每一結(jié)果的平均概率，計算新給藥方案相對于現(xiàn)有給藥方案之間的每一結(jié)果的相對風(fēng)險(rr)。對于具有腎損傷(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體，重復(fù)所述方法。對于每個模擬試驗，計算需要治療的個體的數(shù)量(nnt)，即用需要使一名個體免遭結(jié)果(死亡、aki、降低的治愈)的變化的新方案治療的額外個體的數(shù)量。對于所有仿真臨床試驗，計算每一結(jié)果的平均偏差和標準偏差值，以評估暴露的變異性對需要治療的數(shù)量的影響。1.5.6用于特拉萬星的現(xiàn)有給藥指南對于具有正常腎功能的個體，現(xiàn)有給藥指南表明特拉萬星應(yīng)按以下方式iv投予：以10mg/kg的劑量，于5％右旋糖注射液(d5w)、用于注射的無菌水或0.9％氯化鈉中；100到250ml，歷經(jīng)60分鐘，每24小時一次。如表1-1中所列出，劑量調(diào)整為肌酐清除率≤50ml/min的個體所需。表1-1具有腎損傷的個體中的現(xiàn)有特拉萬星劑量調(diào)整肌酐清除率a(ml/min)特拉萬星劑量方案>50每24小時10mg/kg30-50每24小時7.5mg/kg<30每48小時10mg/kga使用科克羅夫特-高爾特公式和理想體重(ibw)計算。若實際體重小于ibw，則使用實際體重1.5.7用于特拉萬星的新給藥指南對于具有正常腎功能的個體，這個實例的新給藥指南規(guī)定特拉萬星應(yīng)按以下方式iv投予：以7.5mg/kg的劑量，在例如5％右旋糖注射液(d5w)、用于注射的無菌水或0.9％氯化鈉中；100到250ml，歷經(jīng)60分鐘，每24小時一次。對于稱重大于100kg的任何患者，每天特拉萬星劑量應(yīng)不超過100kg下的劑量(750mg、562mg或375mg)。如表1-2中所列出，劑量調(diào)整為肌酐清除率≤50ml/min的個體所需。表1-2針對新給藥方案的具有腎損傷的個體中的特拉萬星劑量調(diào)整肌酐清除率a(ml/min)特拉萬星劑量方案最大劑量>50每24小時7.5mg/kg750mg30-50每24小時5.625mg/kg562mg<30每24小時3.75mg/kg375mga使用科克羅夫特-高爾特公式和理想體重(ibw)計算。若實際體重小于ibw，則使用實際體重1.6結(jié)果1.6.1數(shù)據(jù)用于仿真的數(shù)據(jù)基于1771名來自研究0015、0017、0018和0019的個體。一名個體(0018-38160-2518)不具有針對基線crcl的記錄值并且從仿真去除。一名個體(0015-06013-4221)不具有針對重量的記錄值并且從仿真去除。群體由750名habp/vabp個體和1021名csssi個體(706名女性和1065名男性)組成，年齡從18變到100，經(jīng)測量體重是30到314kg，經(jīng)計算bmi在11與94kg/m2之間，并且肌酐清除率(篩選時的科克羅夫特-高爾特)在5與369ml/min之間(表1-3)。表1-3仿真群體的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)大多數(shù)個體具有正常腎功能(crcl>80ml/min)并且重量在60與105kg之間(表1-4)。表1-4在habp/vabp和csssi3期群體中如由重量和腎功能定義的個體數(shù)量1.6.2基于現(xiàn)有給藥方案的特拉萬星的經(jīng)模擬暴露特拉萬星的經(jīng)模擬暴露隨體重增加而增加(圖1)。在crcl介于30與50ml/min之間的個體中，針對腎損傷的現(xiàn)有劑量調(diào)整使暴露保持類似于具有正常腎功能的個體中的暴露(圖2)。然而，對于crcl<30ml/min的個體，與第二天相比，在給藥的第一24小時期間，10mg/kgq48h的劑量導(dǎo)致特拉萬星的更高的暴露。crcl>150ml/min的個體具有與crcl在80與150ml/min之間的個體相當(dāng)?shù)慕?jīng)模擬暴露。圖3a展示針對現(xiàn)有給藥方案的auc0-24h和cmin的累積分布。1.6.3基于新給藥方案的特拉萬星的經(jīng)模擬暴露與現(xiàn)有給藥方案相比，在所有個體中，預(yù)測特拉萬星劑量的25％降低使得暴露降低25％(圖5a和圖5b)。對于crcl<30ml/min的個體，在一半劑量下的從q48h給藥到q24給藥的改變使得暴露歷經(jīng)第一24小時減半。大于100kg的個體中的劑量上限預(yù)期限制重量大于100kg的個體的暴露增加。暴露大于767μg·hr/ml的個體的平均分率從39％降低到10％，同時每個試驗中暴露小于219μg·hr/ml的個體的平均數(shù)量從0％增加到1.3％(表1-5)?；?19的auc24/mic比選擇219μg·hr/ml的較低閾值，其鑒別為在中性白細胞減少的鼠類-大腿感染模型研究中，與菌落計數(shù)從mrsa的基線的1-log減少相關(guān)的暴露標靶(參見赫格德(hegde)ss等人,2004.特拉萬星(td-6424)的藥效動力學(xué)，一種針對革蘭氏陽性細菌的新穎殺菌劑。(pharmacodynamicsoftelavancin(td-6424),anovelbactericidalagent,againstgram-positivebacteria.)抗微生物制劑和化學(xué)治療(antimicrob.agentschemother.)48:3043-3050)，并且假設(shè)1μg/ml的上界mic。表1-5大于767μg·hr/ml的auc0-24h切點和小于219μg·hr/ml的auc/mic切點的模擬個體的分率1對于crcl介于30-50ml/min之間的患者，劑量修改成7.5mg/kgqd，并且對于crcl<30ml/min的患者，修改成10mg/kgq482在crcl介于30-50ml之間和<30ml/min的個體中，劑量分別修改成5.625mg/kgqd和3.75mg/kgqd。對于稱重>100kg的個體，采用750mg(或?qū)τ诰哂心I損傷的患者562和375mg)的最大劑量。1.6.4體重不足、肥胖csssi和腎損傷habp/vabp群體中的暴露在體重不足個體(重量≤45kg，n＝48)中，與現(xiàn)有給藥方案相比，預(yù)測新給藥方案會降低暴露(圖5a)。暴露大于767μg·hr/ml的體重不足個體的平均分率從16％降低到3％，同時每個試驗中暴露小于219μg·hr/ml的個體的平均數(shù)量從0.4％增加到5.1％(表1-6)。表1-6大于767μg·hr/ml的auc0-24h切點和小于219μg·hr/ml的auc/mic切點的重量≤45kg的模擬個體的分率1對于crcl介于30-50ml/min之間的患者，劑量修改成7.5mg/kgqd，并且對于crcl<30ml/min的患者，修改成10mg/kgq482在crcl介于30-50ml之間和<30ml/min的個體中，劑量分別修改成5.625mg/kgqd和3.75mg/kgqd。對于稱重>100kg的個體，采用750mg(或?qū)τ诰哂心I損傷的患者562和375mg)的最大劑量。在具有嚴重腎損傷(crcl<30ml/min，n＝98)的habp/vabp個體中，將方案修改成每天一次5mg/kg預(yù)期使auc0-24h>767μg·hr/ml的個體的分率從64％降低到31％(圖4b)。新給藥方案包括25％減少和每天給藥和在稱重大于100kg的個體中采用375mg的最大日劑量。這些修改預(yù)期使auc0-24h>767μg·hr/ml的個體的分率從64％降低到13％(圖4c)，同時每個試驗中暴露小于219μg·hr/ml的個體的平均數(shù)量從0％增加到2.1％(表1-7)。表1-7大于767μg·hr/ml的auc0-24h切點和小于219μg·hr/ml的auc/mic切點的crcl<30ml/min的模擬habp/vabp個體的分率1對于crcl介于30-50ml/min之間的患者，劑量修改成7.5mg/kgqd，并且對于crcl<30ml/min的患者，修改成10mg/kgq482在crcl介于30-50ml之間和<30ml/min的個體中，劑量分別修改成5.625mg/kgqd和3.75mg/kgqd。對于稱重>100kg的個體，采用750mg(或?qū)τ诰哂心I損傷的患者562和375mg)的最大劑量。1.6.5比較對現(xiàn)有給藥方案與新給藥方案之間的結(jié)果的預(yù)測效應(yīng)表1-8描述基于邏輯回歸模型的針對現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的每一測試結(jié)果的概率(參見實例3)。相對于現(xiàn)有10mg/kgqd給藥方案，預(yù)測新給藥方案的死亡風(fēng)險降低23％，aki風(fēng)險經(jīng)預(yù)測降低37％并且toc下臨床反應(yīng)具有類似可能性表1-8所有個體中的現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的風(fēng)險1對于crcl介于30-50ml/min之間的患者，劑量修改成7.5mg/kgqd，并且對于crcl<30ml/min的患者，修改成10mg/kgq48。2在crcl介于30-50ml之間和<30ml/min的個體中，劑量分別修改成5.625mg/kgqd和3.75mg/kgqd。對于稱重>100kg的個體，采用750mg(或?qū)τ诰哂心I損傷的患者562和375mg)的最大劑量。表1-9描述在crcl≤50ml/min的habp/vabp個體中，基于邏輯回歸模型的針對現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的每一測試結(jié)果的概率。28天各種原因死亡和aki的可能性降低(分別降低49％和22％)，同時toc下臨床反應(yīng)的可能性類似于現(xiàn)有10mg/kgqd給藥方案。表1-9crcl≤50ml/min的habp/vabp個體中的現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的風(fēng)險1對于crcl介于30-50ml/min之間的患者，劑量修改成7.5mg/kgqd，并且對于crcl<30ml/min的患者，修改成10mg/kgq48。2在crcl介于30-50ml之間和<30ml/min的個體中，劑量分別修改成5.625mg/kgqd和3.75mg/kgqd。對于稱重>100kg的個體，采用750mg(或?qū)τ诰哂心I損傷的患者562和375mg)的最大劑量。表1-10描述在重量>100kg的csssi個體中，基于邏輯回歸模型的針對現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的每一測試結(jié)果的概率。aki可能性降低71％，并且toc下臨床反應(yīng)的可能性類似于現(xiàn)有10mg/kgqd給藥方案。表1-10重量>100kg的csssi個體中的現(xiàn)有給藥方案和新給藥方案的風(fēng)險1對于crcl介于30-50ml/min之間的患者，劑量修改成7.5mg/kgqd，并且對于crcl<30ml/min的患者，修改成10mg/kgq482在crcl介于30-50ml之間和<30ml/min的個體中，劑量分別修改成5.625mg/kgqd和3.75mg/kgqd。對于稱重>100kg的個體，采用750mg(或?qū)τ诰哂心I損傷的患者562和375mg)的最大劑量。1.7討論這一分析的目標是在新給藥方案下模擬特拉萬星的暴露和對結(jié)果的預(yù)測效應(yīng)。新給藥方案的經(jīng)模擬暴露基于所投予劑量與暴露之間的直接關(guān)系。新給藥方案使得對所有個體的暴露產(chǎn)生變化，與重量和腎功能范圍內(nèi)的暴露一致。預(yù)期具有健康腎功能的病態(tài)肥胖和體重不足個體具有最低的特拉萬星暴露?；诨颊呷后w(n＝42)中的有限數(shù)量的腎損傷肥胖個體，預(yù)測具有腎損傷的肥胖個體具有與具有正常腎功能的非肥胖個體相當(dāng)?shù)妮^低暴露。在所有3期試驗中，對結(jié)果的預(yù)測效應(yīng)基于經(jīng)觀測暴露的邏輯回歸分析。描述暴露與aki之間的關(guān)系的統(tǒng)計模型在統(tǒng)計上顯著。描述暴露與死亡/治愈之間的關(guān)系的模型在統(tǒng)計學(xué)上不顯著?；谶@些模型，對降低aki的預(yù)測效應(yīng)大于對死亡和治愈的效應(yīng)。具有腎損傷(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體顯示暴露與死亡之間具有顯著關(guān)系(參見實例3)。在這些個體中，新給藥方案導(dǎo)致死亡經(jīng)預(yù)測較大降低，并且治愈的可能性增加。重量>100kg的csssi個體顯示暴露與aki之間具有顯著關(guān)系(參見實例3)。在這些個體中，新給藥方案導(dǎo)致aki經(jīng)預(yù)測較大降低，并且治愈的可能性增加。1.8結(jié)論基于這一分析，預(yù)測25％的劑量減少、針對稱重大于100kg的個體的最大劑量上限，和針對crcl<30ml/min的個體的qd給藥，在3期試驗中所觀測的重量和腎功能的范圍中維持一致的暴露范圍。預(yù)測給藥方案的改變降低了aki發(fā)生率，其中死亡和功效具有較小的降低。將劑量舍入到最接近的十分之一毫克，基于患者的體重和肌酐清除率的通過針對患者的這一分析表明的特拉萬星的日劑量如表i中所展示：表i特拉萬星的基于肌酐清除率和體重的劑量實例2使用群體pk模型的肥胖個體中的經(jīng)模擬特拉萬星暴露2.1概述這一分析的目標是使用特拉萬星的群體pk模型估計肥胖個體(基于世界衛(wèi)生組織(who)肥胖分類)中的特拉萬星的暴露。在群體pk模型中，體重是關(guān)于特拉萬星血漿清除率和分布體積的顯著共變量(參見薩瑪拉(samara)等人的特拉萬星在健康個體和患有感染的患者中的群體藥物動力學(xué)(populationpharmacokineticsoftelavancininhealthysubjectsandpatientswithinfections)?？刮⑸飫┖突瘜W(xué)治療(antimicrobialagentsandchemother.)2012；56(4):2067-73))。通過從現(xiàn)有iii期hap和csssi研究數(shù)據(jù)取樣(回置)人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，來生成具有正常腎功能(crcl>80ml/min)并且bmi在18.5到60kg/m2范圍內(nèi)的20,000名正常和肥胖個體(正常、準肥胖、i類肥胖、ii類肥胖和iii類肥胖的每一肥胖類別各4,000名個體)的模擬群體。預(yù)測相對于正常個體(bmi18.5-24.9kg/m2)，在iii類肥胖(bmi≥40.0kg/m2)的個體中，具有正常腎功能(crcl在80與150ml/min之間)的年齡在18與60之間的肥胖個體中的特拉萬星暴露增加到多達43％。2.2介紹這一分析經(jīng)設(shè)計以估計肥胖個體中的特拉萬星的單次劑量藥物動力學(xué)。使用從1期、2期和3期臨床研究開發(fā)的特拉萬星的群體pk模型來估計肥胖個體中的特拉萬星的暴露。根據(jù)who肥胖分類(正常：18.5-24.9，準肥胖25.0-29.9，i類肥胖：30.0-34.9，ii類肥胖：35.0-39.9，iii類肥胖：≥40.0)來歸類個體。通過從來自用以開發(fā)群體pk模型的特拉萬星臨床pk群體的年齡、bmi和crcl分布來取樣(回置)，通過從每個who分類生成4,000名個體，生成bmi值是18.5到45kg/m2的肥胖個體的虛擬群體，來估計肥胖個體中的特拉萬星暴露的變異性。建立總計20,000名個體，并且模擬投予單次劑量的特拉萬星后的暴露。2.3目標群體藥物動力學(xué)分析的目標包括：(a)在10mg/kg劑量后，使用群體pk模型通過仿真具有bmi值的范圍的個體中的暴露，來表征特拉萬星的auc與bmi之間的關(guān)系；和(b)在成年特拉萬星群體中，基于群體pk模型中所觀測到的變異性，定量肥胖群體的auc中的變異性的幅度。2.4分析假設(shè)以這一分析為基礎(chǔ)的假設(shè)如下：(a)階層式(群體)模型可說明在重復(fù)的測量設(shè)計中固有的兩種變異性水平-個體間變異性和個體內(nèi)變異性；(b)藥物動力學(xué)參數(shù)呈對數(shù)正態(tài)分布；(c)在零均值和方差ω2下，描述藥物動力學(xué)參數(shù)中個體間變異性(ηij)的隨機效應(yīng)是獨立的，正態(tài)分布的；和(d)在零均值和方差σ2下，描述個體內(nèi)變異性或剩余誤差(εij)的隨機效應(yīng)是獨立的，正態(tài)分布的。2.5肥胖個體中的群體藥物動力學(xué)模型2.5.1數(shù)據(jù)使用來自在患者中分析特拉萬星的血漿濃度的1期、2期和3期hap和csssi研究的合并數(shù)據(jù)集，來開發(fā)成人的用于特拉萬星的群體pk模型(表2-1a和2-1b)。從年齡由18變化到100的1,034名個體，641名男性和393名女性(7,262個血漿樣本)校對數(shù)據(jù)，其中經(jīng)測量體重在33.6到314kg之間，經(jīng)計算bmi在12.3與94kg/m2之間，并且肌酐清除率(使用理想體重篩選時的科克羅夫特-高爾特)在3與150ml/min之間。表2-1a群體pk分析中所使用的臨床研究的概述plac：安慰劑組中的個體數(shù)量。tlv：特拉萬星治療組中的個體數(shù)量。comp：比較劑組中的個體數(shù)量。表2-1b群體pk分析中所使用的臨床研究的概述plac：安慰劑組中的個體數(shù)量。tlv：特拉萬星治療組中的個體數(shù)量。2.5.2生成正常和肥胖個體的模擬群體使用來自特拉萬星的1期、2期和3期研究的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)生成仿真群體。通過從臨床試驗數(shù)據(jù)集取樣(具有替換)生成20,000名個體，其中個體遍及如由who歸類的肥胖的五個類別中的每一種而均勻分布(表2-2)。針對肥胖的五個類別中的每一種，基于bmi通過從人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)取樣來生成4,000名個體。模擬個體的bmi受限于18.5與60kg/m2之間，以去除群體中的極端離群值。將對應(yīng)于所取樣bmi的高度和重量并入模擬數(shù)據(jù)集中。個體年齡基于人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)中的在18與60之間的年齡分布。個體的基線肌酐清除率基于人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)中的在80與150ml/min之間的肌酐清除率分布。使用男性和女性的二項分布隨機指定性別，其中每一性別概率相等。模擬個體指定為未受感染。表2-3描述仿真群體的人口統(tǒng)計特征。由于不需要對腎功能調(diào)整，因此對所有個體投予10mg/kg的模擬劑量。表2-2who肥胖類別的定義who肥胖類別bmikg/m2正常18.5-24.9準肥胖25.0-29.9i類肥胖30.0-34.9ii類肥胖35.0-39.9iii類肥胖≥40.02.5.3成年模型的共變量在特拉萬星的現(xiàn)有群體pk分析中鑒別描述pk中的變異性的共變量(參見實例1)。2.5.4群體pk模型藥物動力學(xué)參數(shù)合并模型cl，升/小時1.15·(crcl/99)0.454·(年齡/46)0.173·(wt/77)0.352·gend·csssi1v1，升6.11·(crcl/99)-0.214·(年齡/46)0.229·(wt/77)0.847q，升/小時4.72·(crcl/99)0.211·csssi2v2，升6.46·(crcl/99)0.127·(年齡/46)0.381·(wt/77)0.548·csssi3gend＝針對男性1，針對女性0.933csssi1＝針對未感染或hap個體1，針對csssi個體0.946csssi2＝針對未感染或hap個體1，針對csssi個體1.62csssi3＝針對未感染個體1，針對csssi個體1.142.5.5模擬特拉萬星的暴露基于如數(shù)據(jù)集中所記錄的投予劑量，使用群體pk分析期間確定的所估計pk參數(shù)和個體間誤差，對每一肥胖個體模擬特拉萬星pk概況?；谑褂梅蔷€性混合效應(yīng)分析確定的特定的個體內(nèi)和個體間誤差，來確定針對每一個體的個別估計的pk參數(shù)。對每一個體模擬輸注單次劑量的特拉萬星后0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、18和24小時的個別預(yù)測的(ipred)血漿濃度，其中使用線性梯形方法計算24小時內(nèi)的暴露。cmax是歷經(jīng)24小時給藥時間段的特拉萬星的最大血漿濃度。2.6結(jié)果2.6.1驗證肥胖個體的群體pk模型使用標準圖(觀測值相較于預(yù)測值，加權(quán)剩余)來直觀地評估每種肥胖類別的群體pk模型的擬合優(yōu)度。用以評估擬合優(yōu)度的血漿濃度測量的數(shù)值和年齡在18與60之間、肌酐清除率>80ml/min的個體的數(shù)量概述于表2-2中。在所有五個類別中，特拉萬星的觀測血漿濃度相對于預(yù)測血漿濃度的關(guān)系曲線與同一線相當(dāng)(圖6a-e)。在所有五個類別中，加權(quán)剩余圍繞0均勻分布，大多數(shù)剩余在-2與2之間(圖7a-e)。2.6.2經(jīng)仿真肥胖個體的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)在這一分析中模擬總計20,000個pk概況。模擬的單獨個體的概況遍及肥胖的五個類別而均勻分布，其中平均年齡是40并且平均crcl是114ml/min(表2-3)。表2-3個體的仿真群體的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)2.6.3肥胖個體中的藥物暴露個體中，特拉萬星的暴露隨bmi增加而增加(表2-5)。圖9和圖10展示每種肥胖類別中的模擬個體的暴露范圍。auc0-24h作為因變量并且bmi作為非依賴性變量的簡單線性回歸模型估計針對bmi1kg/m2的每一增加，auc0-24h增加了10.3μg·hr/ml，而針對bmi1kg/m2的每一增加，cmax增加了1.1μg/ml(圖8a和圖8b)。表2-4關(guān)于暴露(auc0-24h和cmax)隨bmi而變的線性回歸的概述對于準肥胖和i類肥胖、ii類和iii類，相對于正常重量的個體auc的百分比增加分別是11、19、30和43％。對于準肥胖和i類肥胖、ii類和iii類，相對于正常重量的個體的cmax百分比增加分別是8、14、21和29％。表2-5個體的模擬群體中的特拉萬星暴露2.7討論這一分析的目標是在肥胖群體中模擬單次10mg/kg劑量投予后的特拉萬星的暴露?；诒榧癰mi范圍的經(jīng)模擬暴露，預(yù)期肥胖個體的特拉萬星的暴露隨bmi增加。暴露隨bmi增加而增加的趨勢大致是線性的，在每種肥胖類別下，auc0-24h有9％增加并且cmax有6％增加(圖9和圖10)。2.8結(jié)論在10mg/kg劑量下，在具有正常腎功能的肥胖群體中，預(yù)期暴露導(dǎo)致增加的特拉萬星的血漿暴露，在bmi>40kg/m2的個體中增加了43％(auc0-24h)和29％(cmax)。在bmi范圍內(nèi)，預(yù)測增加是線性的并且反映特拉萬星的基于重量的給藥方案。實例3habp/vabp和csssi3期研究中的個別預(yù)測的特拉萬星藥物動力學(xué)暴露和結(jié)果的邏輯回歸分析3.1概述這一事后分析的目標是定量特拉萬星的血漿暴露與以下結(jié)果之間的暴露-反應(yīng)關(guān)系：在用特拉萬星治療的所有3期醫(yī)院獲得性細菌肺炎/呼吸器獲得性細菌肺炎(habp/vabp)和復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(csssi)患者(研究0015、0019、0017和0018)中，28天各種原因死亡、急性腎損傷(aki)和治愈測試(toc)下的臨床反應(yīng)。二項邏輯回歸分析用以從群體pk模型(在測量血漿濃度的個體中)確定隨經(jīng)估計特拉萬星暴露而變的前述結(jié)果測量中的每一個的概率。針對測量血漿濃度的個體的特拉萬星的暴露(auc0-24h)使用利用所有臨床數(shù)據(jù)開發(fā)的群體pk模型來估計。個別預(yù)測的穩(wěn)態(tài)暴露基于特拉萬星的第一次劑量后4到6天收集的經(jīng)測量血漿濃度。在具有腎損傷(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體中，特拉萬星暴露對28天各種原因死亡的概率具有顯著影響。在這一患者子群體中，增加的暴露與增加的死亡概率相關(guān)。然而，對于所有habp/vabp個體，對28天各種原因死亡的概率無顯著影響。在所有3期個體和csssi個體中，特拉萬星暴露對aki的概率具有顯著影響，即增加的暴露與增加的aki概率相關(guān)。然而，單獨在habp/vabp個體中，對aki的概率無顯著影響。在所有3期個體中，特拉萬星暴露對toc下臨床反應(yīng)的概率不具有顯著影響。3.2.介紹這一分析經(jīng)設(shè)計以描述用特拉萬星治療的患者中的暴露與反應(yīng)之間的關(guān)系。使用從1期、2期和3期臨床研究開發(fā)的特拉萬星的群體pk模型，來估計測量血漿特拉萬星的3期個體(n＝579)中的特拉萬星的個別經(jīng)預(yù)測的暴露。對于不具有剩余誤差的每一個體，使用個別估計的清除率、分布體積、室間清除率和次室體積來預(yù)測特拉萬星暴露。這一分析使用一致方法以預(yù)測habp/vabp和csssi個體中的特拉萬星的暴露。特拉萬星的暴露先前使用線性梯形方法基于在第一12(habp/vabp)或4小時(csssi)期間收集的來自每一個體的四個稀疏樣本來計算。邏輯回歸分析用以對所有3期個體參數(shù)化暴露(auc0-24h)與28天各種原因死亡、aki(定義為血清肌酐50％增加或大于0.5mg/dl增加)和治愈測試(toc)下的臨床反應(yīng)的概率之間的關(guān)系。對單獨的habp/vabp和csssi子群體重復(fù)分析。3.3目標這一分析的目標是：(a)在3期試驗中在csssi和habp/vabp中，鑒別并且表征特拉萬星暴露與以下結(jié)果之間的暴露-反應(yīng)關(guān)系：(i)28天各種原因死亡(僅habp/vabp)；(ii)急性腎損傷(aki)；和(iii)治愈測試(toc)下的臨床反應(yīng)。3.4具有pk數(shù)據(jù)的3期個體中的邏輯回歸分析3.4.1數(shù)據(jù)用于分析的數(shù)據(jù)基于來自研究0015、0017、0018和0019的579名個體。群體由196名habp/vabp個體和383名csssi個體(341名男性和238名女性)組成，年齡從18變化到100歲，經(jīng)測量體重是34到314kg，經(jīng)計算bmi在12與94kg/m2之間，并且肌酐清除率(篩選時的科克羅夫特-高爾特)在5與367ml/min之間(表3-1)。在獲得pk樣本的具有csssi的研究中的373名個體中，僅1名個體在臨床試驗期間死亡。表3-1分析群體的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)使用來自在患者中分析特拉萬星的血漿濃度的1期、2期和3期habp/vabp和csssi研究的合并數(shù)據(jù)集，來開發(fā)成人的用于特拉萬星的群體pk模型(參見上表2-1a和2-1b)。從年齡由18變化到100的1,034名個體，641名男性和393名女性(7262個血漿樣本)校對數(shù)據(jù)，其中經(jīng)測量體重在33.6到314kg之間，經(jīng)計算bmi在12.3與94kg/m2之間，并且肌酐清除率(使用理想體重篩選時的科克羅夫特-高爾特)在3與150ml/min之間。3.4.2軟件和平臺數(shù)據(jù)操縱和邏輯回歸分析使用r3.0.2版(用于統(tǒng)計計算的r項目，http://www.r-project.org)進行。pk估計的濃度使用具有g(shù)fortran(gnufortran編譯程序4.6.0版)的windows7平臺上的nonmem7.2版(愛康臨床研究公司，愛爾蘭都柏林)生成。3.4.3預(yù)測3期所有經(jīng)治療個體中的特拉萬星暴露預(yù)測收集pk樣本(n＝579)的每一3期個體的特拉萬星pk概況?；谌鐢?shù)據(jù)集中所記錄的投予劑量，使用在群體pk分析期間確定的個別估計的pk參數(shù)來生成每一個體的經(jīng)預(yù)測特拉萬星pk概況?；谑褂梅蔷€性混合效應(yīng)分析確定的特定的個體內(nèi)和個體間誤差，來確定針對每一個體的個別估計的pk參數(shù)。對每一個體計算輸注特拉萬星后0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、18、24、36和48小時的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，其中使用線性梯形方法計算歷經(jīng)24小時的暴露(auc0-24h)。3.4.4邏輯回歸分析方法使用個別經(jīng)預(yù)測的暴露(auc0-24h)和相關(guān)結(jié)果(28天各種原因死亡、aki和toc下臨床反應(yīng))，對3期數(shù)據(jù)集進行邏輯回歸分析。在指定二項方差和羅吉特鏈接函數(shù)的r中使用一般化線性模型函數(shù)進行分析。每一邏輯回歸分析產(chǎn)生的結(jié)果包括擬合指數(shù)(即，作為額外參數(shù)提供模型改良的評估的空值和偏差剩余、阿科伊科(akaike)的信息準則和概似比檢定統(tǒng)計包括于模型中)。3.5結(jié)果3.5.1驗證3期個體中的群體pk模型與基于四個經(jīng)測量血漿濃度的經(jīng)觀測暴露相比，標準圖(觀測值相較于預(yù)測值)用以直觀地評估如使用群體pk模型確定的個別經(jīng)預(yù)測的暴露的擬合優(yōu)度(圖11b)。觀測相較于預(yù)測的3期暴露的線性回歸擬合的r2是0.918。0.92和0.933的r2值分別由habp/vabp和csssi群體的觀測值相較于預(yù)測值的線性回歸擬合產(chǎn)生(圖12a和圖12b)。3.5.23期群體中的暴露-反應(yīng)關(guān)系邏輯回歸模型經(jīng)擬合以確定來自群體pk模型的經(jīng)預(yù)測暴露是否可充分預(yù)測28天各種原因死亡(表3-3)、aki(表3-4)和toc下臨床反應(yīng)(表3-5)的概率(圖13a-c)。暴露(auc0-24h)對28天各種原因死亡的概率不具有顯著影響(p＝0.078)(圖13a)。表3-3所有(habp/vabp和csssi)3期個體中的28天各種原因死亡隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.05暴露(auc0-24h)對aki的概率具有顯著影響(p<0.001)，即隨著暴露增加，aki的概率增加(表3-4)(圖13b)。表3-4所有3期個體中的aki隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.05暴露(auc0-24h)對toc下臨床反應(yīng)的概率不具有顯著影響(p＝0.368)(表3-5)(圖13c)。表3-5所有3期個體中的toc下臨床反應(yīng)隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.053.5.3所有經(jīng)治療habp/vabp群體中的暴露-反應(yīng)關(guān)系邏輯回歸模型經(jīng)擬合以確定來自群體pk模型的經(jīng)預(yù)測暴露是否可充分預(yù)測habp/vabp個體中的28天各種原因死亡(表3-6)、aki(表3-7)和toc下臨床反應(yīng)(表3-8)的概率。在habp/vabp個體中，暴露(auc0-24h)對28天各種原因死亡的概率不具有顯著影響(p＝0.066)(圖14a)。表3-6所有habp/vabp個體中的28天各種原因死亡隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.05在habp/vabp個體中，暴露(auc0-24h)對aki的概率不具有顯著影響(p＝0.123)(表3-7)(圖14b)。表3-7所有habp/vabp個體中的aki隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.05在habp/vabp個體中，暴露(auc0-24h)對toc下臨床反應(yīng)的概率不具有顯著影響(p＝0.495)(表3-8)(圖14c)。表3-8所有habp/vabp個體中的toc下臨床反應(yīng)隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.05在具有腎損傷(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體的子群體中，暴露(auc0-24h)對28天各種原因死亡的概率具有顯著影響(p＝0.007)(表3-9)(圖15a)。表3-9具有腎損傷(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體中的28天各種原因死亡隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.053.5.4所有經(jīng)治療csssi群體中的暴露反應(yīng)關(guān)系邏輯回歸模型經(jīng)擬合以確定來自群體pk模型的經(jīng)預(yù)測暴露是否可充分預(yù)測csssi個體中的aki(表3-10)和toc下臨床反應(yīng)(表3-11)的概率。由于很少的csssi個體在研究期間死亡，因此對csssi個體中的因變量28天各種原因死亡不進行邏輯回歸分析。在csssi個體中，暴露(auc0-24h)對aki的概率具有顯著影響(p<0.001)。暴露(auc0-24h)的增加與增加的aki概率相關(guān)(圖16a)。與重量≤100kg的個體相比，在重量>100kg的csssi個體的子群體中，暴露(auc0-24h)對aki的概率具有更大的影響幅度(圖17a和圖17b)。表3-10所有csssi個體中的aki隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.05在csssi個體中，暴露(auc0-24h)對toc下臨床反應(yīng)的概率不具有顯著影響(p＝0.557)(表3-11)(圖16b)。表3-11所有csssi個體中的toc下臨床反應(yīng)隨穩(wěn)態(tài)暴露(auc0-24h)而變的邏輯回歸的概述*：p<0.053.6討論邏輯回歸分析方法用以確定來自群體pk模型的經(jīng)預(yù)測暴露是否可充分預(yù)測28天各種原因死亡、aki和toc下臨床反應(yīng)的概率。特拉萬星的個別經(jīng)預(yù)測的暴露源自在收集pk樣本的個體中開發(fā)的用于特拉萬星的群體pk模型。habp/vabp和csssi個體合并為單一群體(定義為3期個體)以增加事件數(shù)量。匯集遍及不同群體的暴露使用auc0-24h進行，所述auc0-24h使用完整pk概況(使用群體pk模型估計的15個時間點)替代基于12小時(habp/vabp)或4小時(csssi)內(nèi)獲得的4個稀疏樣本的現(xiàn)有值來計算。在habp/vabp個體中，來自群體pk模型的經(jīng)預(yù)測暴露對28天各種原因死亡不具有顯著影響。腎功能受損(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體的邏輯回歸分析與具有腎損傷的habp/vabp個體中的cart分析的結(jié)果一致。cart分析顯示對于大于767μg·hr/ml的經(jīng)預(yù)測暴露，28天死亡的可能性更大。3.7結(jié)論在具有腎損傷(crcl≤50ml/min)的habp/vabp個體中，經(jīng)預(yù)測暴露顯著影響28天各種原因死亡的概率，即隨著暴露增加，28天各種原因死亡的概率增加。然而，在所有3期個體和具有正常腎功能的habp/vabp個體的子群體中，暴露對28天各種原因死亡的概率不具有顯著影響。對于所有3期個體和csssi個體的子群體，暴露(auc0-24h)顯示對aki的概率的顯著影響，即隨著暴露增加，aki的概率增加。相反，對于habp/vabp個體的子群體，暴露不顯著影響aki的概率。對于所有3期個體和habp/vabp和csssi個體的子群體，暴露不顯著影響toc下臨床反應(yīng)的概率。實例4在基于式(i)的新給藥方案下模擬個體中的特拉萬星的藥物動力學(xué)暴露這一分析的目標是在處于各個重量和腎功能范圍內(nèi)的個體中，從現(xiàn)有每天給藥方案(10qd)和基于式(i)的新每天給藥方案估計特拉萬星的暴露。式(i)使用在用于特拉萬星的群體pk模型中開發(fā)的清除率(cl)參數(shù)來開發(fā)，即，cl(hr/l)＝1.15·(crcl/99)0.454·(年齡/46)0.173·(wt/77)0.352·gend·csssi1(參見實例1)。將這個參數(shù)替入標準pk方程式中：劑量(mg)＝auc標靶(μg/ml*hr)*清除率(l/hr)并且使每項與式(i)中所提供的重量和肌酐清除率相關(guān)：劑量(mg)＝auc標靶*1.15*(wt/77)0.352*(crcl/99)0.454(i)其中auc標靶是以μg*hr/ml為單位的濃度曲線下的標靶面積；wt是患者的以千克為單位的重量；并且crcl是患者的以毫升/分鐘為單位的肌酐清除率。必要時，由式(i)計算的劑量可舍入到例如最接近的毫克，5毫克或10毫克。為允許所述舍入，式(i)提供±5mg的范圍。與現(xiàn)有給藥方案相比，在模擬患者中評估基于式(i)的新給藥方案。使用來自實例1的habp/vabp和csssi個體的虛擬群體(n＝1771)來估計這個新給藥方案的特拉萬星暴露?；谕队杼乩f星后的總計100次模擬來估計穩(wěn)態(tài)暴露。在超重個體中，與現(xiàn)有給藥方案相比，預(yù)測基于式(i)的新給藥方案降低暴露(圖18)。另外，在具有低腎功能的個體中，與現(xiàn)有給藥方案相比，預(yù)測基于式(i)的新給藥方案降低暴露(圖19)。當(dāng)前第1頁12