本發(fā)明涉及一種用于抗骨量丟失的分子中藥緩釋片及其制備方法，屬于中醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的疾病，屬于中醫(yī)“骨痿”范疇，發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，因雌激素缺乏引起以骨強(qiáng)度受損為特征的骨代謝疾病，導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增加，病理特點(diǎn)為骨礦含量與骨基質(zhì)成分等比例減少，骨皮質(zhì)變薄，骨小梁變細(xì)與減少。隨著人口老齡化，發(fā)病率顯著上升，已成為嚴(yán)重影響老年人身體健康與生活質(zhì)量的公共問題，也是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。腎為先天之本，藏精主骨生髓，髓居骨中以養(yǎng)骨。《素問?六節(jié)藏象論篇》“腎者，主蟄封藏之本，精之處也；其華在發(fā)，其充在骨”，《素問?痿論篇》“腎主身之骨髓”，《素問?解精微論篇》“髓者，骨之充也”，論述了“腎藏精主骨生髓”的生理功能，即腎精充足，骨髓生化有源，以養(yǎng)骨?！端貑?金匱真言論篇》“藏精于腎，……是以知病之在骨也”，《靈樞?本神》“精傷則骨酸痿厥”，《素問?痿論篇》“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，從病理層面論述了腎主骨在病機(jī)上的相互影響，腎虛髓虧，骨髓生化乏源，骨失所養(yǎng)，則骨痿；反之，骨之病變可傷及骨髓，累及腎，充分說明了骨的生理病理受腎所支配，腎之精氣的盛衰決定骨的強(qiáng)弱?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》“腎生骨髓，腎精充足則骨髓生化有源”，提示腎精充足，骨髓化生有源，則骨為所養(yǎng)；腎虛髓虧，骨髓生化乏源，骨失所養(yǎng)，則成骨細(xì)胞骨形成-破骨細(xì)胞骨吸收偶聯(lián)失衡，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨痿的病理基礎(chǔ)，其中腎陰虛為臨床常見證型之一。脾主四肢，為后天之本，氣血生化之源。脾屬陰土，位居中央，具坤靜之德，干健之運(yùn)，既能運(yùn)化水谷精微，又主人身氣機(jī)升降，若脾氣旺盛，則健運(yùn)斡旋，交通上下，灌溉四旁而生氣不竭?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗贰笆枪手?jǐn)和五味，則骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精，謹(jǐn)?shù)廊绶?，長(zhǎng)有天命”，提示骨的生長(zhǎng)與脾胃功能關(guān)系密切。脾主百骸，化生氣、血、精、津以養(yǎng)骨，《靈樞·本神》“脾氣虛則四肢不用”，提示脾胃功能衰憊，氣化失司，樞機(jī)不利，血不化精，先天之腎失于滋養(yǎng)，腎精匱乏，骨失所養(yǎng)。西醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要藥物是抑制骨吸收（雌激素、降鈣素、異黃酮類等）、促骨形成類藥物（氟化物、甲狀旁腺素等）、骨礦化類藥物（鈣劑、維生素D3），上述藥物長(zhǎng)期服用，副作用大，易發(fā)并發(fā)癥。中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有明顯的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在（1）中醫(yī)治法以調(diào)為主，注重整體調(diào)節(jié)，調(diào)動(dòng)內(nèi)因；（2）療效顯著，通過抑制骨吸收，提高骨量與骨的生物力學(xué)性能，從而緩解或消除癥狀；（3）副作用小，價(jià)格低廉；（4）多靶點(diǎn)效應(yīng)，通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，起到綜合治療的目的，并且遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。目前，臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與相關(guān)藥理研究的結(jié)果，已初步揭示了中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制。本發(fā)明依據(jù)中醫(yī)藥原理與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)病理特點(diǎn)，進(jìn)行科學(xué)組方，以女貞子甘、苦、涼，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)益肝腎、清虛熱，主要成分為特女貞苷，為君藥；墨旱蓮甘、酸、涼，歸腎、肝經(jīng)，補(bǔ)益肝腎，主要成分為蟛蜞菊內(nèi)酯，為臣藥；芍藥苦、酸、微寒，歸肝、脾經(jīng)，養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗，主要成分為芍藥苷，補(bǔ)骨脂辛、苦、溫，歸腎、心包、脾、胃、肺經(jīng)，溫腎助陽、納氣，主要成分為補(bǔ)骨脂素，為佐藥；山藥甘、平，歸脾、肺、腎經(jīng)，補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精，主要成分為薯蕷皂苷元，為使藥。研發(fā)了具有中醫(yī)藥特色，且有良好抗骨量丟失功效的分子中藥緩釋片。分子中藥緩釋片作為一種新穎的劑型，能有效控制藥物釋放速度，生物利用度高，長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的血液濃度，從而改良了傳統(tǒng)的劑型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種用于抗骨量丟失的分子中藥緩釋片及其制備方法。分子中藥緩釋片作為一種新穎的劑型，原料易得，制備方法簡(jiǎn)便，使用方便，無明顯不良反應(yīng)，有效控制藥物釋放速度，生物利用度高，長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的血液濃度，從而有效緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨量丟失。本發(fā)明的分子中藥緩釋片包括分子中藥成分與藥學(xué)上允許的輔料成分，所述分子中藥成分包括特女貞苷（女貞子）1～5份、蟛蜞菊內(nèi)酯（墨旱蓮）1～5份、芍藥苷（芍藥）0.5～3份、補(bǔ)骨脂素（補(bǔ)骨脂）0.5～3份、薯蕷皂苷元（山藥）1～5份。藥學(xué)上允許的輔料成分為海藻酸鈉10～50份、卡波姆（934）1～5份、羥丙基甲基纖維素10～30份、乳糖10～40份、硬脂酸鎂1～5份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻；（2）以海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入卡波姆（934）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，加入乳糖作為稀釋劑，加入硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合，壓片，即得。本發(fā)明的有益效果是：（1）本發(fā)明的分子中藥配伍合理、療效更優(yōu)。分子中藥成分源于臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)驗(yàn)方，方中以女貞子甘、苦、涼，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)益肝腎、清虛熱，主要成分為特女貞苷，為君藥；墨旱蓮甘、酸、涼，歸腎、肝經(jīng)，補(bǔ)益肝腎，主要成分為蟛蜞菊內(nèi)酯，為臣藥；芍藥苦、酸、微寒，歸肝、脾經(jīng)，養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗，主要成分為芍藥苷，補(bǔ)骨脂辛、苦、溫，歸腎、心包、脾、胃、肺經(jīng)，溫腎助陽、納氣，主要成分為補(bǔ)骨脂素，為佐藥；山藥甘、平，歸脾、肺、腎經(jīng)，補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精，主要成分為薯蕷皂苷元，為使藥，諸藥配伍，補(bǔ)腎柔肝，滋陰養(yǎng)血，明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥的效果。（2）本發(fā)明的分子中藥緩釋片劑型新穎，使用方便、安全，能有效控制藥物釋放速度，生物利用度高，長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的血液濃度，從而有效抗骨量丟失。（3）本發(fā)明抗骨量丟失的作用機(jī)制得以初步闡明。通過實(shí)驗(yàn)證明：本分子中藥緩釋片通過抑制骨吸收，增加骨量，改善骨的生物力學(xué)性能。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案，以下的實(shí)施例僅是示例性的，僅用來解釋和說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的限制。實(shí)施例1一種用于抗骨量丟失的分子中藥緩釋片及其制備方法，所述分子中藥緩釋片包括分子中藥成分與藥學(xué)上允許的輔料成分，所述分子中藥成分包括特女貞苷（女貞子）5份、蟛蜞菊內(nèi)酯（墨旱蓮）5份、芍藥苷（芍藥）2份、補(bǔ)骨脂素（補(bǔ)骨脂）3份、薯蕷皂苷元（山藥）5份；所述輔料成分為海藻酸鈉30份、卡波姆（934）1份、羥丙基甲基纖維素25份、乳糖20份、硬脂酸鎂4份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻;（2）以海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入卡波姆（934）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，加入乳糖作為稀釋劑，加入硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合，壓片，即得。實(shí)施例2一種用于抗骨量丟失的分子中藥緩釋片及其制備方法，所述分子中藥緩釋片包括分子中藥成分與藥學(xué)上允許的輔料成分，所述分子中藥成分包括特女貞苷（女貞子）2.5份、蟛蜞菊內(nèi)酯（墨旱蓮）2.5份、芍藥苷（芍藥）1份、補(bǔ)骨脂素（補(bǔ)骨脂）2份、薯蕷皂苷元（山藥）2份。所述輔料成分為海藻酸鈉40份、卡波姆（934）3份、羥丙基甲基纖維素15份、乳糖30份、硬脂酸鎂2份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻;（2）以海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入卡波姆（934）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，加入乳糖作為稀釋劑，加入硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合，壓片，即得。實(shí)施例3一種用于抗骨量丟失的分子中藥緩釋片及其制備方法，所述分子中藥緩釋片包括分子中藥成分與藥學(xué)上允許的輔料成分，所述分子中藥成分包括特女貞苷（女貞子）1.5份、蟛蜞菊內(nèi)酯（墨旱蓮）1.5份、芍藥苷（芍藥）0.5份、補(bǔ)骨脂素（補(bǔ)骨脂）0.5份、薯蕷皂苷元（山藥）1份。所述輔料成分為海藻酸鈉45份、卡波姆（934）2份、羥丙基甲基纖維素20份、乳糖25份、硬脂酸鎂3份。所述的制備方法包括以下步驟：（1）按比例稱取各分子中藥成分，混合均勻;（2）以海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素為骨架材料，加入卡波姆（934）作粘合劑，再與（1）中的分子中藥成分混勻，加入適量95％乙醇制成軟材；（3）將（2）中的軟材低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，加入乳糖作為稀釋劑，加入硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，混合，壓片，即得。實(shí)施例4分子中藥緩釋片抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型骨代謝紊亂方法：2月齡清潔級(jí)SD大鼠45只，雌性，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，空白組15只與造模組30只?？瞻捉M采用假手術(shù)僅摘除卵巢旁部分脂肪，造模組采用摘除雙側(cè)卵巢建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，模型組15只、實(shí)驗(yàn)組15只?？瞻捉M常規(guī)喂養(yǎng)，模型組以等量生理鹽水灌胃，實(shí)驗(yàn)組以60mg/kg/d分子中藥緩釋片（實(shí)施例2制備）灌胃，每天1次，持續(xù)12周，采用ELISA法檢測(cè)干預(yù)后絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型骨代謝紊亂相關(guān)指標(biāo)血清骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（OC）、骨保護(hù)素（OPG）的變化。表1干預(yù)后各組骨代謝指標(biāo)變化情況組別BLAP（U/L）OC（μg/L）OPG（ng/L）空白組69.40±9.4747.81±10.8219.64±3.45模型組96.56±9.87*71.61±9.70*9.69±2.73*實(shí)驗(yàn)組75.65±10.00▽51.70±8.29▽16.23±2.51▽注：與空白組比較，*P＜0.05；與模型組比較，▽P＜0.05。結(jié)果：分子中藥緩釋片干預(yù)12周后，血清BALP、OC含量，模型組明顯高于空白組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組明顯低于模型組（P<0.05）；血清OPG含量，模型組明顯低于空白組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組明顯高于模型組（P<0.05）（表1）。結(jié)論：分子中藥緩釋片通過降低血清BALP、OC含量，提高血清OPG含量，抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨代謝紊亂。實(shí)施例5分子中藥緩釋片抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型激素水平紊亂方法：2月齡清潔級(jí)SD大鼠45只，雌性，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，空白組15只與造模組30只?？瞻捉M采用假手術(shù)僅摘除卵巢旁部分脂肪，造模組采用摘除雙側(cè)卵巢建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，模型組15只、實(shí)驗(yàn)組15只?？瞻捉M常規(guī)喂養(yǎng)，模型組以等量生理鹽水灌胃，實(shí)驗(yàn)組以60mg/kg/d分子中藥緩釋片（實(shí)施例2制備）灌胃，每天1次，持續(xù)12周，采用ELISA法檢測(cè)干預(yù)后絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型骨代謝紊亂相關(guān)指標(biāo)血清E2、FSH、LH變化。結(jié)果：分子中藥緩釋片干預(yù)12周后，血清E2含量，模型組明顯低于空白組（P<0.01），實(shí)驗(yàn)組明顯高于模型組（P<0.05）；血清FSH、LH含量，模型組、實(shí)驗(yàn)組明顯高于空白組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組明顯低于模型組（P<0.05）（表2）。表2干預(yù)后各組激素水平變化情況組別E2（ng/L）FSH（IU/L）LH（ng/L）空白組4.50±0.890.94±0.401.74±0.75模型組2.43±0.55*2.58±0.67*5.02±1.74*實(shí)驗(yàn)組3.89±0.56▽1.37±0.54▽2.62±0.73▽注：與空白組比較，*P＜0.05；與模型組比較，▽P＜0.05。結(jié)論：分子中藥緩釋片通過降低血清FSH、LH含量，提高血清E2含量，抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的激素水平紊亂。實(shí)施例6分子中藥緩釋片抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨量丟失的表達(dá)方法：2月齡清潔級(jí)SD大鼠45只，雌性，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，空白組15只與造模組30只?？瞻捉M采用假手術(shù)僅摘除卵巢旁部分脂肪，造模組采用摘除雙側(cè)卵巢建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，模型組15只、實(shí)驗(yàn)組15只?？瞻捉M常規(guī)喂養(yǎng)，模型組以等量生理鹽水灌胃，實(shí)驗(yàn)組以60mg/kg/d分子中藥緩釋片（實(shí)施例2制備）灌胃，每天1次，持續(xù)12周，采用micoCT檢測(cè)股骨頸骨密度與骨小梁結(jié)構(gòu)，采用IG-A1000N萬能材料試驗(yàn)機(jī)檢測(cè)股骨干的最大載荷力。表3干預(yù)后各組骨密度變化情況組別BMD(mg/cc)BV/TV(%)Tb.Sp(μm)Tb.Th(μm)空白組821.76±39.4584.09±3.8415.83±0.86348.16±16.73模型組568.62±33.54☆50.12±2.56☆53.89±3.43☆117.63±7.86☆實(shí)驗(yàn)組681.45±32.66☆△62.55±3.32☆△26.12±1.86☆△163.46±8.22☆△注：☆與空白組相比P<0.01，△與模型組相比P<0.01。結(jié)果：分子中藥緩釋片干預(yù)12周后，股骨頸骨密度（BMD）、松質(zhì)骨與皮質(zhì)骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）、骨小梁寬度（Tb.Th）、股骨干所能承受的最大載荷力（N）檢測(cè)結(jié)果顯示，模型組、實(shí)驗(yàn)組明顯低于空白組（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)組明顯高于模型組（P<0.01）（表3、表4）。股骨頸骨小梁分離度（Tb.Sp）檢測(cè)結(jié)果顯示，模型組、實(shí)驗(yàn)組明顯高于空白組（P<0.01）；實(shí)驗(yàn)組明顯低于模型組（P<0.01）（表3）。表4干預(yù)后各組股骨干生物力學(xué)性能變化情況組別N空白組1085.34±46.78模型組782.27±57.85☆實(shí)驗(yàn)組903.96±47.67☆△注:☆與空白組相比P<0.01，△與模型組相比P<0.01。結(jié)論：分子中藥緩釋片通過抑制骨量減少，促進(jìn)骨小梁三維結(jié)構(gòu)重建，增強(qiáng)骨結(jié)構(gòu)強(qiáng)度與力學(xué)強(qiáng)度，從而緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床癥狀。當(dāng)前第1頁1 2 3