本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域， 具體涉及一種離子交換技術(shù)方法進(jìn)行掩味的藥物組合物及其口崩片制備方法。

背景技術(shù)：

卓樂(lè)定（英文商品名為Geodon ?，鹽酸齊拉西酮膠囊）是由輝瑞公司研發(fā)的抗抑郁藥，屬于選擇性五羥色胺再攝取抑制劑 （SSRI），對(duì)多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用，其活性成分齊拉西酮用于治療精神分裂癥，對(duì)精神分裂癥相關(guān)癥狀（包括視聽幻覺(jué)、妄想、動(dòng)機(jī)缺乏和逃避社會(huì)）有效用于治療抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無(wú)躁狂史的抑郁癥。療效滿意后，繼續(xù)服用可有效地防止抑郁癥的復(fù)發(fā)和再發(fā)。Geodon ?2000年首先在瑞典上市，其后在德國(guó)、香港、愛爾蘭、以色列、挪威及菲律賓（2002）上市，至今己在世界69個(gè)國(guó)家地區(qū)上市，在抗抑郁藥物市場(chǎng)上仍然占據(jù)不可取代的位置。鹽酸齊拉西酮目前在美國(guó)以商品名GEODON銷售，包括20mg、40 mg、60 mg、80 mg口服膠囊（以齊拉西酮計(jì)）以及20mg/ml的注射劑。口崩片目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市。

口崩片是不需用水或只需用少量水，無(wú)需咀嚼，置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借助吞咽力，藥物即可入胃起效的片劑。其吸收快、生物利用度高，降低副作用，避免部分首過(guò)效應(yīng)，服用方便，尤其適用于老人、小兒、精神類患者等吞咽困難的病人及取水不便者，增加了患者用藥的順應(yīng)性。所以開發(fā)一種不需要用水送服、容易吞咽、隨時(shí)隨地可以服用而又快速起效的制劑是非常必要的。

專利CN02155139公開了一種齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其制備方法，其發(fā)明方法是將齊拉西酮或其鹽投入含有環(huán)糊精的有機(jī)溶媒中，加熱回流1～2h至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮干有機(jī)溶媒，即得包合物。但其生產(chǎn)工藝與口崩片制備方法相比，其制備方法繁瑣，生產(chǎn)成本高，且增加生產(chǎn)過(guò)程中的安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專利CN201310367472公開了一種齊拉西酮及其鹽的藥物樹脂鹽及其制備方法，其發(fā)明的樹脂鹽為齊拉西酮或其鹽與弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂形成的藥物樹脂復(fù)合物，目的在于為患者提供一種吸收快、生物利用度高的包含齊拉西酮及其鹽的制劑。但其生產(chǎn)工藝與口崩片制備工藝相比較為繁瑣，在實(shí)際生產(chǎn)中很難達(dá)到實(shí)用效果。

本發(fā)明采用將鹽酸齊拉西酮和波拉克林鉀制備成鹽酸齊拉西酮-波拉克林鉀離子交換樹脂復(fù)合物，再與藥學(xué)上的輔料混合，濕法制粒壓片，該制備工藝簡(jiǎn)單，且能有效達(dá)到掩味效果，成本低，易于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種掩味效果好、工藝簡(jiǎn)單的口崩片。本發(fā)明涉及了一種利用波拉克林鉀離子交換樹脂來(lái)達(dá)到掩味效果的方法。其特征是先將原料藥鹽酸齊拉西酮和波拉克林鉀在純化水中磁力攪拌，鹽酸齊拉西酮和波拉克林鉀的重量比為1:1.5~1:4，優(yōu)選1:1.4；鹽酸齊拉西酮-波拉克林鉀復(fù)合物和純化水的重量比為1:30~1:50，優(yōu)選1:35~1:45；磁力攪拌時(shí)間為2~6h，離心，收集沉淀物，50℃干燥，研磨，制備成鹽酸齊拉西酮-波拉克林鉀離子交換樹脂復(fù)合物。加入其余內(nèi)加輔料過(guò)80目篩混合均勻，其中填充劑為微晶纖維素、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素和甘露醇；崩解劑為羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉。加入粘合劑，粘合劑為聚維酮、羥丙纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選水和羥丙纖維素，過(guò)24目篩制粒。50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1~3%。將烘干顆粒稱重，折算收率外加，外加崩解劑為預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮；外加潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硅酸鋁鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸鎂和二氧化硅； 外加矯味劑為阿司帕坦、薄荷腦、安賽蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一種或幾種，優(yōu)選薄荷香精、香草香精、阿司帕坦。Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg，硬度為20~40N。

采用本方法制備的口崩片口感良好、服用方便,口腔崩解時(shí)間小于60S， 口感無(wú)苦、麻、辣等刺激性口感。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

（一）口崩片的制備

實(shí)施例1：

，

制備工藝

將鹽酸齊拉西酮和波拉克林鉀在50倍重量純化水中磁力攪拌3h，4000rpm離心10分鐘，收集沉淀物50℃干燥，研磨，加入微晶纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩3次混勻，水作為潤(rùn)濕劑，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、安賽蜜和硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg，硬度20-40N。 該處方制得的制劑入口甜，過(guò)后苦、麻、辣感較明顯，口腔崩解時(shí)間大于60s。

實(shí)施例2：

，

制備工藝

將鹽酸齊拉西酮和波拉克林鉀在50倍重量純化水中磁力攪拌3h，4000rpm離心10分鐘，收集沉淀物50℃干燥，研磨，加入微晶纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩3次混勻，水作為粘合劑，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、安賽蜜和硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg，硬度20-40N。 該處方制得的制劑入口甜，苦、麻、辣感明顯改善，口腔崩解時(shí)間小于60s。

實(shí)施例3：

，

制備工藝

將鹽酸酸齊拉西酮和波拉克林鉀在30倍重量純化水中磁力攪拌4h,4000rpm離心10分鐘，收集沉淀物50℃干燥,研磨，加入微晶纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩3次混勻，水作為粘合劑，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、安賽蜜 和硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg硬度20-40N。該處方制得的制劑入口甜，過(guò)后苦、麻感明顯，仍有少許后勁，口腔崩解時(shí)間大于60s。

實(shí)施例4：

，

制備工藝

將鹽酸酸齊拉西酮和波拉克林鉀在40倍重量純化水中磁力攪拌4h,4000rpm離心10分鐘，收集沉淀物50℃干燥,研磨，加入微晶纖維素、甘露醇和羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩3次混勻，水作為粘合劑，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、安賽蜜和硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg硬度20-40N。該處方制得的制劑入口甜，過(guò)后苦、麻、辣感稍有改善，口腔崩解時(shí)間大于60s。

實(shí)施例5：

，

制備工藝

將鹽酸酸齊拉西酮和波拉克林鉀在40倍重量純化水中磁力攪拌4h,4000rpm離心10分鐘，收集沉淀物50℃干燥,研磨，加入微晶纖維素、甘露醇和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩3次混勻，水作為粘合劑，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、安賽蜜和硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg硬度20-40N。該處方制得的制劑入口甜，苦、麻、辣感改善明顯，口腔崩解時(shí)間小于60s。

實(shí)施例6：

，

制備工藝

將鹽酸酸齊拉西酮和波拉克林鉀在40倍重量純化水中磁力攪拌4h,4000rpm離心10分鐘，收集沉淀物50℃干燥,研磨，加入微晶纖維素、甘露醇和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩3次混勻，水作為潤(rùn)濕劑，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、安賽蜜和硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg硬度20-40N。該處方制得的制劑入口甜，清涼，苦、麻、辣感改善明顯，無(wú)不良口感，口腔崩解時(shí)間小于60s。

對(duì)比實(shí)施例

，

制備工藝

將鹽酸齊拉西酮、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩3次混勻， 水作為粘合劑，加至內(nèi)加物料的25%，24目篩制粒，50℃鼓風(fēng)干燥，水分烘至1～3%，將烘干顆粒過(guò)24目篩整粒，稱重，折算收率，外加羧甲基淀粉鈉、安賽蜜硬脂酸鎂，Φ8平?jīng)_壓片，片重200mg，硬度20-40N。該處方制得的制劑口感苦、麻 辣感較強(qiáng)，口腔崩解時(shí)間大于60s。

通過(guò)對(duì)比實(shí)施例和實(shí)施例1～6的比較可知，直接將主藥鹽酸齊拉西酮采用常規(guī)濕法制粒壓片后無(wú)法達(dá)到掩味效果，將鹽酸齊拉西酮先同波拉克林鉀制備成離子交換復(fù)合物，用水作為潤(rùn)濕劑，濕法制粒壓片，同時(shí)結(jié)合不同的矯味劑， 最終能有效的達(dá)到掩味效果，方法簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。

以上所述實(shí)施例僅是為充分說(shuō)明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例， 本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。