本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體地，涉及一種基于海洋生物物質(zhì)的高透氧性材料及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：角膜接觸鏡(簡(jiǎn)稱接觸鏡)是一種精致的眼科醫(yī)療器械，主要用途是矯正視力、保持自然面容、醫(yī)療等。角膜接觸鏡的透氧能力常用氧氣滲透系數(shù)(DK)或氧氣傳導(dǎo)系數(shù)(DK/t)來(lái)表示，其中，D為O2在材料中的擴(kuò)散系數(shù)，K為O2在材料中的溶解系數(shù)，DK為D和K的乘積，單位為banrrer，t為鏡片的中心厚度，單位為毫米(mm)。研究指出，要滿足無(wú)角膜水腫的日戴要求，DK/t值必須大于24banrrers/mm。過(guò)夜佩戴時(shí)，DK/t必須大于87banrrers/mm，但存在4％的角膜水腫，只有當(dāng)DK/t>125banrrers/mm時(shí)，才能保證延長(zhǎng)佩戴時(shí)不會(huì)引起因缺氧引起的相關(guān)癥狀?？梢赃B續(xù)佩戴7天、30天或者更長(zhǎng)時(shí)間的接觸鏡，能減少日戴型所帶來(lái)的麻煩，為藥物的緩釋、控釋等眼部的治療提供可能性。透氧能力是決定鏡片是適合于日戴還是延長(zhǎng)佩戴的首要因素，大多數(shù)的消費(fèi)者在選擇接觸鏡時(shí)會(huì)考慮是否適合延長(zhǎng)佩戴，因此，高透氧性角膜接觸鏡有很大的市場(chǎng)需求。而目前常見(jiàn)的水凝膠接觸鏡的DK/t值仍有待提高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的角膜接觸鏡透氧性等較差的缺陷，提供一種基于海洋生物物質(zhì)的高透氧性材料及其制備方法與應(yīng)用。為了獲得透氧性高、舒適性強(qiáng)的角膜接觸鏡，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將海藻酸等海洋生物物質(zhì)與具有硅氧基團(tuán)的含硅物質(zhì)作為原料制得的角膜接觸鏡的透氧性和舒適性均較佳，因此，第一方面，本發(fā)明提供了一種高透氧性材料，該高透氧性材料由含硅物質(zhì)和生物活性物質(zhì)復(fù)合而成，其中，所述含硅物質(zhì)具有硅氧基團(tuán)，所述生物活性物質(zhì)選自海藻酸、膠原蛋白、透明質(zhì)酸以及它們的鹽中的至少一種。第二方面，本發(fā)明提供了一種高透氧性材料的制備方法，該方法包括：在酸性條件下，將含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合，再將得到的混合物在交聯(lián)劑的存在下進(jìn)行交聯(lián)。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括如下步驟：(1)將分散于氫離子濃度為10-3-10-6mol/L的酸溶液中的含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合，所述含硅物質(zhì)選自硅膠、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一種，所述硅膠的粒徑為200-800目，所述生物活性物質(zhì)選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉和透明質(zhì)酸鉀的至少一種；(2)在15-35℃下，將步驟(1)得到的混合物在交聯(lián)劑的存在下交聯(lián)2-5h；其中，相對(duì)于100重量份的所述生物活性物質(zhì)，所述含硅物質(zhì)的用量為1-10重量份，所述交聯(lián)劑的用量為0.01-5重量份。第三方面，本發(fā)明提供了由第二方面所述的方法制得的高透氧性材料。第四方面，本發(fā)明提供了第一方面或第三方面所述的高透氧性材料、或者第二方面所述的方法在制備角膜接觸鏡、角膜支架材料或角膜替代物中的應(yīng)用。通過(guò)上述技術(shù)方案，本發(fā)明獲得了可以滿足延長(zhǎng)配戴對(duì)高透氧性的要求而且具有良好配戴舒適性(含水量高)的高透氧性材料，對(duì)長(zhǎng)期佩戴型角膜接觸鏡以及緩控釋角膜疾病治療劑型的研發(fā)有重要的現(xiàn)實(shí)意義和廣闊的應(yīng)用前景。此外，由于采用具有良好生物相容性的海洋生物物質(zhì)(海藻酸、膠原蛋白、透明質(zhì)酸以及它們的鹽)，使得本發(fā)明的高透氧性材料的生物相容性好、安全性能高。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說(shuō)明。具體實(shí)施方式以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。本發(fā)明提供的高透氧性材料由含硅物質(zhì)和生物活性物質(zhì)復(fù)合而成，其中，所述含硅物質(zhì)具有硅氧基團(tuán)，所述生物活性物質(zhì)選自海藻酸、膠原蛋白、透明質(zhì)酸以及它們的鹽中的至少一種。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)含硅物質(zhì)和生物活性物質(zhì)的用量沒(méi)有特別的要求，相對(duì)于100重量份的所述生物活性物質(zhì)，所述含硅物質(zhì)的用量?jī)?yōu)選為1-10重量份。根據(jù)本發(fā)明，所述膠原蛋白可以為各種常見(jiàn)的膠原蛋白，可以為來(lái)源于哺乳動(dòng)物的膠原蛋白，也可以為其他來(lái)源的膠原蛋白，優(yōu)選為魚類膠原蛋白，更優(yōu)選為分子量為8-350kDa的膠原蛋白，最優(yōu)選為I型膠原蛋白。根據(jù)本發(fā)明，所述透明質(zhì)酸的分子量?jī)?yōu)選為80-2000kDa。本發(fā)明中，海藻酸、膠原蛋白或透明質(zhì)酸的鹽也可以用于獲得本發(fā)明的高透氧性材料，更優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉和透明質(zhì)酸鉀的至少一種。根據(jù)本發(fā)明，所述含硅物質(zhì)可以為本領(lǐng)域常用于制備角膜接觸鏡的各種具有硅氧基團(tuán)的含硅物質(zhì)，優(yōu)選情況下，所述含硅物質(zhì)選自硅膠、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一種。所述硅膠的粒徑優(yōu)選為200-800目。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的高透氧性材料在交聯(lián)劑的存在下，由含硅物質(zhì)和生物活性物質(zhì)復(fù)合而成。相對(duì)于100重量份的所述生物活性物質(zhì)，所述交聯(lián)劑的用量?jī)?yōu)選為0.01-5重量份，更優(yōu)選為0.1-3重量份。所述交聯(lián)劑可以為本領(lǐng)域常用的可以使所述生物活性物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)的物質(zhì)，優(yōu)選地，所述交聯(lián)劑為氯化鈣，和/或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺與N-羥基琥珀酰亞胺的混合物(EDC/NHS，二者的摩爾比通常為1：0.1-2)。本發(fā)明提供的制備高透氧性材料的方法包括：在酸性條件下，將含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合，再將得到的混合物在交聯(lián)劑的存在下進(jìn)行交聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)含硅物質(zhì)和生物活性物質(zhì)的用量沒(méi)有特別的要求，相對(duì)于100重量份的所述生物活性物質(zhì)，所述含硅物質(zhì)的用量?jī)?yōu)選為1-10重量份。根據(jù)本發(fā)明，所述膠原蛋白可以為各種常見(jiàn)的膠原蛋白，可以為來(lái)源于哺乳動(dòng)物的膠原蛋白，也可以為其他來(lái)源的膠原蛋白，優(yōu)選為魚類膠原蛋白，更優(yōu)選為分子量為8-350kDa的膠原蛋白，最優(yōu)選為I型膠原蛋白。為了保持膠原蛋白的活性，當(dāng)采用膠原蛋白與含硅物質(zhì)復(fù)合獲得高透氧性材料時(shí)，含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合的步驟在0-20℃的溫度下實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明，所述透明質(zhì)酸的分子量?jī)?yōu)選為80-2000kDa。本發(fā)明中，海藻酸、膠原蛋白或透明質(zhì)酸的鹽也可以用于獲得本發(fā)明的高透氧性材料，更優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉和透明質(zhì)酸鉀中的至少一種。根據(jù)本發(fā)明，所述含硅物質(zhì)可以為本領(lǐng)域常用于制備角膜接觸鏡的各種具有硅氧基團(tuán)的含硅物質(zhì)，優(yōu)選情況下，所述含硅物質(zhì)選自硅膠、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一種。所述硅膠的粒徑優(yōu)選為200-800目。根據(jù)本發(fā)明，相對(duì)于100重量份的所述生物活性物質(zhì)，所述交聯(lián)劑的用量?jī)?yōu)選為0.01-5重量份，更優(yōu)選為0.1-3重量份。所述交聯(lián)劑可以為本領(lǐng)域常用的可以使所述生物活性物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)的物質(zhì)，優(yōu)選地，所述交聯(lián)劑為氯化鈣，和/或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺與N-羥基琥珀酰亞胺的混合物(EDC/NHS，二者的摩爾比通常為1：0.1-2)。所述交聯(lián)劑可以以溶液的形式使用，所述交聯(lián)劑在溶液中的濃度可以為0.05-3mol/L。優(yōu)選地，所述酸性條件的pH值為3-6。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，在將含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合之前，使所述含硅物質(zhì)分散在酸溶液中，其中，所述酸溶液的氫離子濃度為10-3-10-6mol/L。對(duì)于每摩爾(克)的含硅物質(zhì)，通常采用0.2-10L(或0.2-5L)的酸溶液進(jìn)行分散。所述分散可以采用常規(guī)的方式進(jìn)行，只要使含硅物質(zhì)充分分散，從而有利于后續(xù)的交聯(lián)步驟即可，例如可以采用超聲分散(超聲分散的頻率為35-50kHz，超聲分散的時(shí)間可以為15-30min)。當(dāng)所述含硅物質(zhì)為硅膠時(shí)，為了使獲得的高透氧性材料具有更佳的舒適性和透光性，可以對(duì)硅膠進(jìn)行除雜，除雜的方式可以為本領(lǐng)域公知的各種方式，更優(yōu)選地，所述方法還包括：在將所述含硅物質(zhì)分散在酸溶液中之前，將所述含硅物質(zhì)進(jìn)行如下處理(以對(duì)使用的硅膠進(jìn)行除雜)：(a)在50-100℃下將含硅物質(zhì)用酸液處理2-10h，再用水洗滌至中性；(b)在20-50℃下，將步驟(1)處理后的含硅物質(zhì)置于鹽酸和乙醇的混合液中浸泡2-10h，用水洗滌至中性。步驟(a)中，所述酸液的氫離子濃度優(yōu)選為1-10mol/L。所述酸液中的酸優(yōu)選為硫酸、硝酸和鹽酸中的至少一種。步驟(b)中，所述鹽酸和乙醇的混合液中，鹽酸中氫離子的濃度為0.005-0.05mol/L，鹽酸和乙醇的體積比為1:0.1-5。本發(fā)明中，所述酸溶液中的酸為醋酸、硫酸、硝酸和鹽酸中的至少一種。所述酸溶液中的酸、步驟(a)使用的酸液中的酸和步驟(b)中使用的酸可以相同或不同。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)所述交聯(lián)的條件沒(méi)有特別的要求，只要能夠使所述生物活性物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)即可，但優(yōu)選地，所述交聯(lián)的條件包括：溫度為15-35℃，時(shí)間為2-5h。根據(jù)本發(fā)明，所述方法還可以包括在交聯(lián)之前對(duì)混合物進(jìn)行除氣泡，除氣泡的方式可以為離心的方式，也可以為抽真空的方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)Υ诉M(jìn)行選擇，本文不再贅述。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，所述制備高透氧性材料的方法包括如下步驟：(1)將分散于氫離子濃度為10-3-10-6mol/L的酸溶液中的含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合，所述含硅物質(zhì)選自硅膠、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和二甲基二乙氧基硅烷中的至少一種，所述硅膠的粒徑為200-800目，所述生物活性物質(zhì)選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉和透明質(zhì)酸鉀的至少一種；(2)在15-35℃下，將步驟(1)得到的混合物在交聯(lián)劑的存在下交聯(lián)2-5h；其中，相對(duì)于100重量份的所述生物活性物質(zhì)，所述含硅物質(zhì)的用量為1-10重量份，所述交聯(lián)劑的用量為0.01-5重量份。本發(fā)明中，所述生物活性物質(zhì)可以以溶液的形式與含硅物質(zhì)混合，所述生物活性物質(zhì)在溶液中的濃度可以為5-200mg/mL，例如，對(duì)于海藻酸或其鹽，溶液的濃度可以為10-200mg/mL；對(duì)于膠原蛋白或其鹽，溶液的濃度可以為5-50mg/mL；對(duì)于透明質(zhì)酸或其鹽，溶液的濃度可以為10-40mg/mL。本發(fā)明使用的含硅物質(zhì)和生物活性物質(zhì)可以通過(guò)化學(xué)合成方法得到，也可以商購(gòu)獲得，在此不再贅述。本發(fā)明還提供了由上述方法制得的高透氧性材料。此外，本發(fā)明還提供了上述方法、或者高透氧性材料在制備角膜接觸鏡、角膜支架材料或角膜替代物中的應(yīng)用。在使用本發(fā)明的上述方法制備角膜接觸鏡、角膜支架材料或角膜替代物時(shí)，可以直接使交聯(lián)在(角膜接觸鏡、角膜支架材料或角膜替代物的)模具中進(jìn)行，例如，可以將含硅物質(zhì)與生物活性物質(zhì)混合得到的混合物直接置于模具中，再往模具中添加交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，即可獲得具有特定形狀的角膜接觸鏡、角膜支架材料或角膜替代物。以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。以下實(shí)施例中，硅膠購(gòu)自青島海洋化工有限公司；3-氨基丙基三甲氧基硅烷購(gòu)自Sigma；海藻酸鈉購(gòu)自青島明月海藻有限公司；魚膠原蛋白分離自深海鱈魚，分子量為300-350kDa(即I型膠原蛋白)；透明質(zhì)酸鈉購(gòu)自Solarbio，分子量為80-2000kDa；EDC與NHS均購(gòu)自Sigma，貨號(hào)分別為39391和130672；角膜接觸鏡的厚度采用角膜測(cè)厚儀測(cè)得。實(shí)施例1(1)在70℃下將硅膠(300-400目)用濃硫酸(98重量％)處理2h后，用蒸餾水清洗多次至中性，再經(jīng)0.01M鹽酸：無(wú)水乙醇＝1:1(v/v)，在37℃下處理2h，用蒸餾水清洗多次至中性，20℃干燥24h備用；(2)取0.01g經(jīng)步驟(1)處理后的硅膠置于2mL的醋酸溶液(pH4)中超聲(40kHz)分散20min后，加入到濃度為25mg/mL的海藻酸鈉的溶液(4mL)中，渦旋混合均勻，離心除氣泡；取300μL滴加到角膜接觸鏡的模具中，將塞子緩慢塞住，從邊緣縫隙中滴加0.2mol/L的CaCl2溶液10μL，輕旋塞子，置于25℃下2h，即得厚度為100μm的角膜接觸鏡。實(shí)施例2(1)在80℃下將硅膠(800目)用濃硫酸(98重量％)處理5h后，用蒸餾水清洗多次至中性，再經(jīng)0.01M鹽酸：無(wú)水乙醇＝1:5(v/v)，在50℃下處理2h，用蒸餾水清洗多次至中性，20℃干燥24h備用；(2)取0.008g經(jīng)步驟(1)處理后的硅膠置于2mL的醋酸溶液(pH6)中超聲(40kHz)分散20min后，加入到濃度為20mg/mL的魚膠原蛋白的溶液(5mL)中，渦旋混合均勻，離心除氣泡；取300μL滴加到角膜接觸鏡的模具中，將塞子緩慢塞住，從邊緣縫隙中滴加0.05mol/L的EDC/NHS混合液10μL，輕旋塞子，置于20℃下4h，即得厚度為100μm的角膜接觸鏡。實(shí)施例3(1)在4℃下將1mg的3-氨基丙基三甲氧基硅烷分散(40kHz超聲分散20min)到3mL的醋酸溶液(pH3)中，繼而加入到10mL透明質(zhì)酸鈉的溶液(濃度為10mg/mL)中，在冰浴狀態(tài)下渦旋混合10min，離心除氣泡，取混合液100μL滴加到角膜接觸鏡的模具中，將塞子緩慢塞住，從邊緣縫隙中滴加1mol/L的EDC/NHS混合液10μL，輕旋塞子，置于15℃下5h，即得厚度為100μm的角膜接觸鏡。實(shí)施例4按照實(shí)施例2的方法制備角膜接觸鏡，不同的是，使用的“魚膠原蛋白”由“豬膠原蛋白(分子量為8-10kDa)”代替，獲得的角膜接觸鏡的厚度為100μm。測(cè)試?yán)?測(cè)定以上實(shí)施例獲得的角膜接觸鏡的各個(gè)參數(shù)，如透光率、氧氣傳導(dǎo)系數(shù)(DK/t)、含水量等，具體方法參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T11417.5-2012和GB/T11417.7-2012)，結(jié)果如下表1所示。表1實(shí)施例編號(hào)透光率(％)DK/t(banrrers/mm)含水量(重量％)實(shí)施例19510663實(shí)施例29312970實(shí)施例39110252實(shí)施例4878147從表1所示的結(jié)果可以看出，實(shí)施例獲得的高透氧性材料的透光率高、氧氣傳導(dǎo)系數(shù)滿足理想延長(zhǎng)佩戴的要求且含水量較高。因此，本發(fā)明的高透氧性材料具有高透氧性，且其含水量較高，從而同時(shí)具有較佳的舒適性。以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說(shuō)明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3