本發(fā)明涉及外用制劑及其制備方法，特別涉及一種活血止痛軟膏及其制備方法。

背景技術(shù)：

軟膏劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的一種涂布于皮膚、粘膜或創(chuàng)面的半固體外用制劑。軟膏劑主要起保護(hù)、潤(rùn)滑和局部治療作用，某些藥物透皮吸收后，亦能產(chǎn)生全身治療作用。中藥軟膏劑是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)、透皮給藥的一種劑型。近年來(lái)，隨著人們健康觀念的轉(zhuǎn)變，越來(lái)越多的人傾向于中醫(yī)保健治療，并開(kāi)始借助一些新工藝、新技術(shù)研制出更多新的藥品。中藥軟膏劑也因其療效確切、用藥方式靈活，作為一種治療皮膚病、燒傷、骨質(zhì)增生、痔瘡等疾病的外用藥而在臨床上廣泛應(yīng)用。

三七來(lái)源于五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根和根莖。秋季開(kāi)花前采挖，洗凈，分開(kāi)主根、支根及根莖，干燥。支根習(xí)稱“筋條”，根莖習(xí)稱“剪口”。性味甘、微苦，溫。歸肝、胃經(jīng)。功能散瘀止血，消腫定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌撲腫痛。

延胡索來(lái)源于罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang 的干燥塊莖。夏初莖葉枯萎時(shí)采挖，除去須根，洗凈，置沸水中煮至恰無(wú)白心時(shí)，取出，曬干。性味辛、苦、溫、無(wú)毒。歸肝、胃、心、肺、脾經(jīng)。功能活血，散瘀，理氣，止痛。用于主心腹腰膝諸痛；月經(jīng)不調(diào)；癥瘕；崩中；產(chǎn)后血暈；惡露不盡；跌打損傷。

細(xì)辛來(lái)源于馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarum heterotropoides Fr.Schmidt var.mandshuricum(Maxim.)Kitag.、漢城細(xì)辛Asarum sieboldii Miq.var.seoulense Nakai或華細(xì)辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草。前二種習(xí)稱“遼細(xì)辛”。夏季果熟期或初秋采挖，除去泥沙，陰干。性味辛，溫。歸心、肺、腎經(jīng)。功能解表散寒，祛風(fēng)止痛，通竅，溫肺化飲。用于風(fēng)寒感冒，頭痛，牙痛，風(fēng)濕痹痛，鼻淵，肺寒咳嗽。

冰片為無(wú)色透明或白色半透明的片狀松脆結(jié)晶。性味辛、苦、涼。歸心、脾、肺經(jīng)。功能開(kāi)竅醒腦，清熱止痛。用于熱病神昏、驚厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，胸痹心痛，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于公開(kāi)一種活血止痛外用制劑及其制備方法，本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種活血止痛外用制劑，該制劑的原料藥組成為：

三七粉末300-500重量份 延胡索300-500重量份 透骨草300-500重量份，

紅花50-200重量份 冰片10-30重量份 細(xì)辛10-30重量份；

原料藥組成優(yōu)選為：

三七粉末400重量份 延胡索400重量份 透骨草400重量份，

紅花100重量份 冰片20重量份 細(xì)辛20重量份。

本發(fā)明所述外用制劑可以用常規(guī)方法制成軟膏劑，涂膜劑，霜?jiǎng)┗蛸N膏劑等藥學(xué)上可接受的劑型。

本發(fā)明軟膏制劑的原料組成為：

原料藥：

三七粉末300-500重量份 延胡索300-500重量份 透骨草300-500重量份，

紅花50-200重量份 冰片10-30重量份 細(xì)辛10-30重量份；

輔料：

甘油1-4重量份，蒸餾水20-40體積份；硬脂酸4-8重量份，白凡士林0.1-1重量份，羊毛脂1-4重量份，液體石蠟1-5體積份，單硬脂酸甘油酯1-3重量份；三乙醇胺0.1-0.5重量份；尼泊金乙酯0.02-0.07重量份；、月桂氮酮0.1-1重量份。

原料藥組成優(yōu)選為：

三七粉末400重量份 延胡索400重量份 透骨草400重量份，

紅花100重量份 冰片20重量份 細(xì)辛20重量份。

輔料優(yōu)選為：

甘油2.5重量份，蒸餾水30體積份；硬脂酸6重量份，白凡士林0.5重量份，羊毛脂2.5重量份，液體石蠟3體積份，單硬脂酸甘油酯1.8重量份；三乙醇胺0.2重量份；尼泊金乙酯0.05重量份；、月桂氮酮0.5重量份。

本發(fā)明所述軟膏劑的制備方法為：

A、制備藥物提取物粉末及揮發(fā)油：

稱取三七、延胡索、透骨草、紅花藥材飲片，加60-80％乙醇提取2-4次，每次加6-9倍量60-80％乙醇提取1-3小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，將濾液濃縮并真空干燥得提取物粉末；

稱取細(xì)辛藥材飲片，加入8-12倍量蒸餾水浸泡2-4h，揮發(fā)油提取器回流提取4-6h，收集得揮發(fā)油；

B、制備軟膏：

稱取甘油、尼泊金乙酯、三乙醇胺、蒸餾水于蒸發(fā)皿中，置于70-85℃水浴上加熱溶解為水相；另稱取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、凡士林、羊毛脂、月桂氮酮于蒸發(fā)皿中，置于70-85℃水浴上加熱熔化為油相；稱取三七、延胡索、透骨草、紅花提取物粉末在水相中溶解，稱取冰片溶解于無(wú)水乙醇中再均勻緩慢倒入水相中攪拌均勻；待完全溶解熔化后，將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌，攪拌速度在60-80r/min左右，攪拌至溫度下降到30-50℃加入揮發(fā)油，繼續(xù)攪拌直至溫度降低到室溫，即得棕黃色乳膏狀軟膏劑。

本發(fā)明所述重量份和體積份的關(guān)系為g/l的關(guān)系。

下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。

實(shí)驗(yàn)例1：篩選活血止痛軟膏劑的最佳制備工藝

方法：采用單因素實(shí)驗(yàn)法，以離心時(shí)間、耐熱試驗(yàn)、耐寒試驗(yàn)為指標(biāo)，考察軟膏基質(zhì)、乳化劑加入方法、乳化溫度及藥物與基質(zhì)比例4個(gè)因素對(duì)軟膏劑穩(wěn)定性的影響。

1、儀器

JM-B5002型電子天平(余姚市紀(jì)銘稱重校驗(yàn)設(shè)備有限公司，Max＝500g)，ZDHW型調(diào)溫電熱套(北京中興偉業(yè)儀器有限公司，Max＝5000ml)，KDM型調(diào)溫電熱套(上海樹(shù)立儀器有限公司，Max＝3000ml)，N-1200B型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛(ài)郎儀器有限公司)，DZF-6050型真空干燥箱(上海一恒科技有限公司)，YZN50型超高速真空低溫濃縮抽出機(jī)(北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限公司)，HH-2型數(shù)顯電熱恒溫水浴鍋(北京科偉永興儀器有限公司)。

2、方法與結(jié)果

2.1處方

處方：三七、延胡索、透骨草、紅花、細(xì)辛、冰片比例為20∶20∶20∶5∶1∶1。

2.2藥材提取方法

2.2.1三七、延胡索、透骨草、紅花回流提取工藝

稱取等量的三七、延胡索、透骨草、紅花藥材飲片適量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小時(shí)，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并3次濾液，將濾液濃縮并真空干燥呈粉末狀。

2.2.2細(xì)辛水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油工藝

稱取適量細(xì)辛藥材飲片，加入10倍量蒸餾水浸泡3h，揮發(fā)油提取器回流提取5h，收集揮發(fā)油。

2.3成型工藝的研究

2.3.1軟膏基質(zhì)的篩選

軟膏劑常用基質(zhì)有：油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)三類。軟膏中藥物的釋放、穿透、吸收主要依賴于藥物本身的作用，但基質(zhì)在一定程度上能影響藥物的這些特性，這主要是由于基質(zhì)的組成和性能可影響到藥物在基質(zhì)中的理化特性與皮膚患處的生理功能所致，一般認(rèn)為O/W型乳劑基質(zhì)中的藥物釋放、穿透要比W/O型乳劑基質(zhì)及油脂性基質(zhì)快，同時(shí)軟膏的基質(zhì)與藥物的性質(zhì)、分配情況也關(guān)系密切。

本研究選定O/W型乳劑作為本品基質(zhì)進(jìn)行成型工藝研究。水相，甘油2.5g，蒸餾水30ml；油相，硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液體石蠟3ml，單硬脂酸甘油酯1.8g；乳化劑，三乙醇胺0.2g；防腐劑，尼泊金乙酯0.05g；透皮促進(jìn)劑，月桂氮酮0.5g。乳化劑和防腐劑加入水相，透皮促進(jìn)劑加入油相。

2.3.2乳化劑加入方法的考察

擬通過(guò)耐寒、耐熱及離心試驗(yàn)(時(shí)間30min)對(duì)不同制備方法進(jìn)行考察。A法：將含乳化劑的水相加入油相；B法：將油相加入含乳化劑的水相。結(jié)果見(jiàn)表1、表2。可以看出，以A法制得的軟膏耐熱耐寒、耐離心性能好。

表1耐熱、耐寒試驗(yàn)結(jié)果

表2離心試驗(yàn)結(jié)果

注：“-”無(wú)變化，“+”變粗，“++”分層

2.3.3乳化溫度的考察

按上述制備方法，采用耐寒、耐熱、離心試驗(yàn)分別考察不同乳化溫度對(duì)基質(zhì)穩(wěn)定性的影響。結(jié)果見(jiàn)表3、表4?？梢钥闯?，80℃時(shí)耐熱耐寒、耐離心性能好。

表3耐熱、耐寒試驗(yàn)結(jié)果

表4離心試驗(yàn)結(jié)果

注：“-”無(wú)變化，“+”變粗，“++”分層

2.3.4基質(zhì)與藥材提取物粉末的比例

以軟膏外觀性狀為指標(biāo)，考察藥物與基質(zhì)不同比例對(duì)軟膏穩(wěn)定性的影響，結(jié)果見(jiàn)表5、表6?？梢钥闯觯幬锱c基質(zhì)比例為0.20∶0.80時(shí)耐熱耐寒、耐離心性能好。

表5耐熱、耐寒試驗(yàn)結(jié)果

表6離心試驗(yàn)結(jié)果

注：“-”無(wú)變化，“+”變粗，“++”分層

2.4結(jié)果

根據(jù)單因素試驗(yàn)考察結(jié)果，最終得出活血止痛軟膏劑的最佳工藝：稱取甘油2.5g、尼泊金乙酯0.05g、三乙醇胺0.2g、蒸餾水30ml于蒸發(fā)皿中，置于80℃水浴上加熱溶解為水相。另稱取硬脂酸6.0g、單硬脂酸甘油酯1.8g、液體石蠟3ml、凡士林0.5g、羊毛脂2.5g、月桂氮酮0.5g于蒸發(fā)皿中，置于80℃水浴上加熱熔化為油相。稱取三七、延胡索、透骨草、紅花提取物粉末11.8g在水相中溶解，稱取1.5g冰片溶解于2ml無(wú)水乙醇中再均勻緩慢倒入水相中攪拌均勻。待完全溶解熔化后，將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌，攪拌速度在70r/min左右，攪拌至溫度下降到40℃左右加入適量揮發(fā)油，繼續(xù)攪拌直至溫度降低到室溫，即得棕黃色乳膏狀軟膏劑。經(jīng)檢查，所得軟膏穩(wěn)定性較好，且膏體細(xì)膩、光滑，黏稠度及涂展性均較好，易于洗除。

實(shí)驗(yàn)例2：使用實(shí)施例1制備的軟膏劑臨床療效總結(jié)：

1、本研究計(jì)劃入組182例病例，完成研究165例，剔除7例，脫落10例。對(duì)照組110例，完成研究105例，剔除3例，脫落2例。詳見(jiàn)表1：

表1病例完成情況表

2診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)規(guī)定而擬定。

1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)急性軟組織損傷

A.軟組織挫傷

①有明顯的外傷史，疼痛劇烈，局部迅速腫脹，肢體活動(dòng)功能障礙。

②傷處壓痛明顯，可出現(xiàn)局部青紫瘀血斑，嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮下血腫，波動(dòng)征陽(yáng)性。

③損傷后2周左右，瘀腫大部分消退或轉(zhuǎn)為黃褐色，疼痛逐漸消失，功能恢復(fù)或輕度障礙。

④少數(shù)損傷較重的患者，恢復(fù)期較長(zhǎng)，局部仍有腫脹或有硬結(jié)，隱隱作痛，肢體活動(dòng)有不同程度的受限。

⑤X線檢查主要是排除骨折、脫位及骨病等。

B.關(guān)節(jié)扭傷

①早期有明顯的扭傷史，傷后疼痛劇烈、局部出現(xiàn)不同程度的腫脹、瘀斑、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙。

②中期受傷3一4天后，腫脹開(kāi)始消退。瘀斑青紫逐漸變淺色，皮膚溫度高，疼痛漸減，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能仍受限。

③后期關(guān)節(jié)損傷2周以后，瘀腫大部消退，瘀斑變?yōu)辄S褐色，疼痛漸消，功能大部分恢復(fù)，少數(shù)損傷嚴(yán)重的患者恢復(fù)期較長(zhǎng)，局部仍有硬結(jié)，隱隱作痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，遷延不愈。

④X線檢查主要是排除骨折、脫位及骨病等，有時(shí)對(duì)肌健、韌帶及軟骨的損傷有一定的參考價(jià)值。

(2)慢性軟組織損傷

①有慢性損傷史和好發(fā)年齡。

②勞損部位的腫脹、疼痛、壓痛。

③關(guān)節(jié)部位或鄰近關(guān)節(jié)部位活動(dòng)受限。

④相關(guān)試驗(yàn)檢查呈陽(yáng)性體征。

2.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)證候

①氣滯血瘀型

主癥：因外傷或勞損而發(fā)病，多發(fā)生于損傷早期，局部腫脹、刺痛，痛有定處，出現(xiàn)青紫瘀血斑(或有較大血腫)，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。

次癥：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈弦澀。

②血虛寒凝型

主癥：多為損傷后期或慢性軟組織損傷。以局部疼痛為主，輕度腫脹及壓痛，如在關(guān)節(jié)附近則影響關(guān)節(jié)的活動(dòng)。

次癥：筋絡(luò)拘急，疼痛遇寒濕加重，舌質(zhì)淡紅，脈沉細(xì)無(wú)力。

表2軟組織損傷癥狀分級(jí)量化表

舌脈：具體描述，不記分。

3治療方法：活血止痛軟膏，外敷。2周為1個(gè)療程，對(duì)照藥扶他林軟膏。

4疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)

(1)痊愈疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少≥95％，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常。

(2)顯效疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少≥70％，＜95％，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限。

(3)有效疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少妻≥30％，＜70％，關(guān)節(jié)活動(dòng)改善。

(4)無(wú)效疼痛、腫脹瘀淤斑等癥狀、體征積分減少不足30％，關(guān)節(jié)活動(dòng)無(wú)變化。

注：計(jì)算公式(尼莫地平法)為：[(治療前積分一治療后積分]÷治療前積分×100％。

(二)中醫(yī)癥狀和體征指標(biāo)

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮退幬镒饔锰攸c(diǎn)對(duì)主要癥狀和體征均單獨(dú)評(píng)價(jià)。

二、療效分析

1、中醫(yī)證候療效分析

試驗(yàn)結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組總有效率為93.33％；對(duì)照組總有效率為85.71％。兩組等級(jí)療效比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)果提示試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果詳見(jiàn)表2：

表3兩組中醫(yī)證候療效比較(100％)

2、疾病療效分析

結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組總有效率為91.33％；對(duì)照組總有效率為77.14％。兩組等級(jí)療效比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)果提示試驗(yàn)組疾病療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果詳見(jiàn)表3：

表4兩組疾病療效比較(100％)

結(jié)論：活血止痛軟膏能明顯改善軟組織損傷等的癥狀，可用于治療運(yùn)動(dòng)員急性踝關(guān)節(jié)扭傷、急性軟組織損傷、軟組織閉合性損傷等。該藥物在疾病療效、中醫(yī)證候療效方面與對(duì)照藥比較，均有明顯優(yōu)勢(shì)。同時(shí)研究過(guò)程中未見(jiàn)明確的不良反應(yīng)，臨床用藥比較安全。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成制成軟膏劑。

實(shí)施例2

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成制成涂膜劑。

實(shí)施例3

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成制成霜?jiǎng)?/p>

實(shí)施例4

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成貼膏劑。

實(shí)施例5

甘油2.5g，蒸餾水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液體石蠟3ml，單硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。

稱取的三七、延胡索、透骨草、紅花藥材飲片適量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小時(shí)，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并3次濾液，將濾液濃縮并真空干燥得提取物粉末；

稱取細(xì)辛藥材飲片，加入10倍量蒸餾水浸泡3h，揮發(fā)油提取器回流提取5h，收集得揮發(fā)油；

稱取甘油、尼泊金乙酯、三乙醇胺、蒸餾水于蒸發(fā)皿中，置于80℃水浴上加熱溶解為水相。另稱取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、凡士林、羊毛脂、月桂氮酮于蒸發(fā)皿中，置于80℃水浴上加熱熔化為油相。稱取三七、延胡索、透骨草、紅花提取物粉末在水相中溶解，稱取冰片溶解于無(wú)水乙醇中再均勻緩慢倒入水相中攪拌均勻。待完全溶解熔化后，將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌，攪拌速度在70r/min左右，攪拌至溫度下降到40℃左右加入適量揮發(fā)油，繼續(xù)攪拌直至溫度降低到室溫，即得棕黃色乳膏狀軟膏劑。

實(shí)施例6

甘油2.5g，蒸餾水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液體石蠟3ml，單硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。

稱取的三七、延胡索、透骨草、紅花藥材飲片適量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小時(shí)，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并3次濾液，將濾液濃縮并真空干燥得提取物粉末；

稱取細(xì)辛藥材飲片，加入10倍量蒸餾水浸泡3h，揮發(fā)油提取器回流提取5h，收集得揮發(fā)油；

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成貼膏劑。

實(shí)施例7

甘油2.5g，蒸餾水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液體石蠟3ml，單硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。

稱取的三七、延胡索、透骨草、紅花藥材飲片適量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小時(shí)，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并3次濾液，將濾液濃縮并真空干燥得提取物粉末；

稱取細(xì)辛藥材飲片，加入10倍量蒸餾水浸泡3h，揮發(fā)油提取器回流提取5h，收集得揮發(fā)油；

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成涂膜劑。

實(shí)施例8

甘油2.5g，蒸餾水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液體石蠟3ml，單硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。

稱取的三七、延胡索、透骨草、紅花藥材飲片適量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小時(shí)，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小時(shí)，過(guò)濾，合并3次濾液，將濾液濃縮并真空干燥得提取物粉末；

稱取細(xì)辛藥材飲片，加入10倍量蒸餾水浸泡3h，揮發(fā)油提取器回流提取5h，收集得揮發(fā)油；

加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成霜?jiǎng)?/p>