本發(fā)明涉及一種泮托拉唑鈉劑型及其制備方法，更特別地涉及一種泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

泮托拉唑鈉是一種二烷基吡啶基苯并咪唑類(lèi)化合物，是新一代的質(zhì)子泵抑制劑。質(zhì)子泵抑制劑能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。

泮托拉唑鈉對(duì)H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性，臨床用于十二指潰瘍、胃潰瘍、卓艾氏綜合癥以及緩解中至重度反流性食管炎。泮托拉唑鈉目前國(guó)內(nèi)上市劑型有腸溶片劑、腸溶膠囊及注射粉針等劑型。

目前，泮托拉唑鈉腸溶微丸在劑型上制備簡(jiǎn)單。由于其較高的分散度和巨大的表面積，使服用后能夠在胃腸道內(nèi)迅速溶出釋放發(fā)揮療效，已廣泛用于臨床。

正是由于泮托拉唑鈉腸溶微丸的如此優(yōu)異的性能，人們對(duì)其進(jìn)行了大量的深入研究，并取得了諸多成果，例如：

CN1546025A公開(kāi)了一種泮托拉唑鈉腸溶微丸，包括由泮托拉唑鈉和一種或多種可藥用賦性劑組成的核芯及由丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)物質(zhì)和其他賦形劑組成的腸溶層。根據(jù)需要，在核芯層與腸溶層之間可增加一抗酸層或隔離層，也可同時(shí)增加抗酸層及隔離層，所述微丸具有諸多優(yōu)點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

CN1883460A公開(kāi)了一種泮托拉唑鈉腸溶微丸，其包括含有泮托拉唑鈉的丸芯及含有纖維素類(lèi)物質(zhì)的腸溶衣，還公開(kāi)了所述丸芯的制備方法。所述工藝使得泮托拉唑鈉制劑的穩(wěn)定性更高，并且更適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

CN101596165A公開(kāi)了一種腸溶泮托拉唑鈉微丸，所述微丸由內(nèi)向外含有：1、20-60重量％的空白丸芯；2、4-38重量％的含有泮托拉唑鈉和一種或多種可藥用賦形劑的藥物層；3、2-15重量％的隔離層；4、15-62重量％的腸溶層。還公開(kāi)了該腸溶泮托拉唑鈉微丸的制備方法及其用途。所述泮托拉唑鈉腸溶膠囊具有穩(wěn)定性更好、吸收均勻、個(gè)體間生物利用度的差異較小等優(yōu)點(diǎn)。

CN104523648A公開(kāi)了一種泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊及其制備方法。所述微丸膠囊由內(nèi)向外包含主藥層、第一隔離層、第二隔離層、腸溶層、色素層和膠囊層，所述的微丸膠囊包括第一、第二隔離層，使得泮托拉唑鈉的環(huán)境pH能夠緩慢地過(guò)渡至腸溶層的略酸性環(huán)境，在腸溶層和兩層隔離層的保護(hù)下，泮托拉唑鈉與具有酸性的腸溶層材料在長(zhǎng)時(shí)間放置的情況下仍可以穩(wěn)定的存在，保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。同時(shí)，所述制備方法操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高，設(shè)備投入低，產(chǎn)品成本低。

CN104644616A公開(kāi)了一種微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊及其制備方法，其由膠囊殼和容納于該膠囊殼內(nèi)的混合均勻的泮托拉唑鈉微丸組成，泮托拉唑鈉微丸從內(nèi)到外依次為空白丸芯、主藥層、隔離層、腸溶層，主藥層重量為空白丸芯的14-55％，隔離層重量為空白丸芯和主藥層總重量的9-10％，腸溶層重量為空白丸芯、主藥層和隔離層總重量的28-32％，其中40-60％的泮托拉唑鈉微丸在腸溶層外還包覆色素層，色素層重量為空白丸芯、主藥層、隔離層和腸溶層總重量的0.5-1％，空白丸芯的直徑為0.8-1毫米，泮托拉唑鈉微丸的粒度為14-20目，每粒膠囊含泮托拉唑鈉20-40毫克。所述微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊具有耐酸、釋放及時(shí)、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

CN105310999A公開(kāi)了一種治療消化性潰瘍的泮托拉唑鈉腸溶膠囊，包括膠囊殼和置于膠囊殼內(nèi)的以泮托拉唑鈉為主料的小丸，其特征在于：它是按照如下步驟而得：A、稱(chēng)取泮托拉唑鈉80-100g、微晶纖維素40-50g、淀粉4-6g分別過(guò)100目篩，并混合均勻；B、在泮托拉唑鈉、微晶纖維素與淀粉的混合物中加入適量的羥丙甲基纖維素溶液，制軟材，做成小丸；C、稱(chēng)取丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)20g、鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP 20g、羥丙基甲基纖維素酞酸酯HPMCP 10g、鄰苯二甲酸二乙酯10毫升、吐溫80 8g、蓖麻油5g，配制成包衣液，將所得的小丸進(jìn)行包衣，灌膠囊。

CN105816436A公開(kāi)了一種泮托拉唑腸溶微丸、泮托拉唑腸溶緩控釋片劑及其制備方法。首先采用Eudragit NE30D制備泮托拉唑鈉上藥層，解決因泮托拉唑鈉水溶性好導(dǎo)致上藥層耐壓性差易脆的缺點(diǎn)，提高上藥層柔韌性；再采用Eudragit NE30D制備隔離層，在起到上藥層與腸溶層之間物理隔離效果的同時(shí)隔離層的柔韌性及應(yīng)變力能夠在壓片時(shí)進(jìn)一步保護(hù)上藥層不受破壞；所制得的腸溶微丸與外加輔料混合后干法直壓制得多單元型泮托拉唑鈉腸溶緩控釋片；能有效改善壓片混合物物料分層混合不勻的現(xiàn)象。

如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了多種泮托拉唑鈉腸溶微丸及其制備方法，但對(duì)于新型的泮托拉唑鈉腸溶微丸及其制備方法仍存在繼續(xù)改建和研究的必要，這也正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了提供和研發(fā)新型的泮托拉唑鈉腸溶微丸及其制備方法，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的深入研究，在付出了創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。

具體而言，本發(fā)明主要涉及如下幾個(gè)方面。

第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉腸溶微丸，所述腸溶微丸由內(nèi)至外順次包括藥丸芯、第一隔離層、第二隔離層和腸溶層。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸中，相對(duì)于整個(gè)腸溶微丸，以質(zhì)量份計(jì)，所述藥丸芯為70-80份、所述第一隔離層和第二隔離層兩者之和為4-12份和所述腸溶層為10-20份。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸中，所述藥丸芯的質(zhì)量份為70-80份，例如可為70份、72份、74份、76份、78份或80份。

其中，所述藥丸芯的粒徑為0.5-1.5mm，最優(yōu)選為0.8mm。

其中，所述藥丸芯以質(zhì)量份計(jì)，包括6-7.5份泮托拉唑鈉、20-28份填充物和0.2-0.4份復(fù)合堿性物；所述泮托拉唑鈉例如可為6份、7份或7.5份，所述填充物例如可為20份、24份或28份，所述復(fù)合堿性物例如可為0.2份、0.3份或0.4份。

其中，所述填充物為乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、碳酸鈉、碳酸鈣或L-精氨酸中的任意一種或任意幾種的混合物。

其中，所述復(fù)合堿性物為質(zhì)量比1:1-3的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉的混合物，優(yōu)選為質(zhì)量比1:1-3的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物，最優(yōu)選兩者質(zhì)量比為1:2。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用復(fù)合堿性物尤其是特定用量比的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物時(shí)，能夠取得最好的技術(shù)效果，這可能與兩者不同的以及特定的pKa差值有關(guān)。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸中，所述第一隔離層和第二隔離層兩者的質(zhì)量份之和為4-12份，例如可為4份、6份、8份、10份或12份。

其中，所述第一隔離層與第二隔離層的質(zhì)量比為0.5-1.5:4-10，優(yōu)選為1:6-8，最優(yōu)選為1:7。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的所述腸溶微丸中，第一隔離層與第二隔離層的質(zhì)量比能顯著影響最終的藥物效果。

其中，所述第一隔離層以質(zhì)量份計(jì)，包括2-3份羥丙基甲基纖維素、0.2-0.4份聚維酮k30、0.1-0.2份聚乙二醇600(PEG-600)、0.04-0.06份硬脂酸鎂和0.6-1份滑石粉。

其中，所述第二隔離層以質(zhì)量份計(jì)，包括1-1.5份羥丙基甲基纖維素、0.1-0.2份聚乙二醇400(PEG-400)、0.08-0.12份碳酸氫鈉、0.1-0.15份二氧化鈦和0.6-1份丙三醇三乙酸酯。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸中，所述腸溶層為非常公知的制劑材料，可使用現(xiàn)有技術(shù)中存在的多種腸溶材料(例如可見(jiàn)上述“背景技術(shù)”中使用的多種腸溶材料)，在此不再一一贅述。

第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述腸溶微丸的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

S1：藥丸芯的制備；

S2：第一隔離衣丸的制備；

S3：第二隔離衣丸的制備；

S4：腸溶層包衣。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸的制備方法中，所述步驟S1包括如下步驟：

S1-1：配制50-60質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為70-80％的乙醇水溶液，然后加入0.2-0.4質(zhì)量份所述復(fù)合堿性物，充分?jǐn)嚢?，溶解均勻，得到?rùn)濕液；

S1-2：將6-7.5質(zhì)量份泮托拉唑鈉和20-28質(zhì)量份所述填充物加入所述潤(rùn)濕液中，混合均勻，并適當(dāng)蒸發(fā)其中的水分，以得到軟材；

S1-3：將軟材通過(guò)擠出滾圓機(jī)處理，并干燥至水分質(zhì)量含量低于3％，即得到所述藥丸芯。

其中，在所述步驟S1-2中，為了得到適宜于滾圓機(jī)處理的合適軟材，可進(jìn)行水分的適當(dāng)蒸發(fā)，所蒸發(fā)的量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)是可以合適確定的，這是藥劑學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)能力和知識(shí)，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。

其中，在所述步驟S1-3中，滾圓機(jī)處理是制藥工業(yè)中藥丸制備的常規(guī)處理，可通過(guò)合適地控制而得到不同粒徑的藥丸，例如本發(fā)明中的所述藥丸芯的粒徑可為0.5-1.5mm，例如0.5mm、0.8mm、1mm或1.5mm。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸的制備方法中，所述步驟S2包括如下步驟：

S2-1：稱(chēng)取2-3質(zhì)量份羥丙基甲基纖維素，并用去離子水完全溶脹，然后加入30-35質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為40-50％的乙醇水溶液、0.2-0.4質(zhì)量份聚維酮k30、0.1-0.2質(zhì)量份聚乙二醇600(PEG-600)、0.04-0.06質(zhì)量份硬脂酸鎂和0.6-1質(zhì)量份滑石粉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到第一隔離層包衣液；其中硬脂酸鎂和滑石粉在使用前均過(guò)200目篩；

S2-2：取所述藥丸芯加入到碟式包衣機(jī)中，設(shè)定物料溫度35℃、進(jìn)風(fēng)溫度65℃、進(jìn)風(fēng)量1250r/min、排風(fēng)量1050r/min、轉(zhuǎn)速55r/min進(jìn)行預(yù)熱，待物料溫度穩(wěn)定后開(kāi)始噴入所述第一隔離層包衣液，直至全部藥液噴完為止，然后充分干燥至水分質(zhì)量含量低于3％，得到包覆有第一隔離層的第一隔離衣丸。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸的制備方法中，所述步驟S3包括如下步驟：

S3-1：稱(chēng)取1-1.5質(zhì)量份羥丙基甲基纖維素，并用去離子水完全溶脹，然后加入15-20質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為40-50％的乙醇水溶液、0.1-0.2質(zhì)量份聚乙二醇400(PEG-400)、0.08-0.12質(zhì)量份碳酸氫鈉、0.1-0.15質(zhì)量份二氧化鈦和0.6-1質(zhì)量份丙三醇三乙酸酯，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到第二隔離層包衣液；其中二氧化鈦在使用前過(guò)200目篩；

S3-2：取所述第一隔離衣丸加入到碟式包衣機(jī)中，設(shè)定物料溫度40℃、進(jìn)風(fēng)溫度60℃、進(jìn)風(fēng)量1300r/min、排風(fēng)量1150r/min、轉(zhuǎn)速60r/min進(jìn)行預(yù)熱，待物料溫度穩(wěn)定后開(kāi)始噴入所述第二隔離層包衣液，直至全部藥液噴完為止，然后充分干燥至水分質(zhì)量含量低于3％，得到包覆有第二隔離層的第二隔離衣丸。

其中，在步驟S2-S3中，分別控制所使用的第一隔離層包衣液和第二隔離層包衣液的合適用量，以使得第二隔離衣丸中的第一隔離層與第二隔離層的質(zhì)量比為1-2:4-10，以及使得所述藥丸芯為70-80質(zhì)量份、所述第一隔離層和第二隔離層兩者質(zhì)量份之和為4-12份。

在本發(fā)明的所述腸溶微丸的制備方法中，所述步驟S4屬于非常公知的常規(guī)技術(shù)，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。所需要注意的，僅僅是使得腸溶層的用量位于上述的限定之內(nèi)即可。

第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種腸溶泮托拉唑鈉微丸膠囊，所述膠囊包含上述的腸溶泮托拉唑鈉微丸(也即包含通過(guò)上述方法制得的腸溶泮托拉唑鈉微丸)。

第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述腸溶泮托拉唑鈉微丸膠囊的制備方法，所述制備方法包括在按照上述腸溶泮托拉唑鈉微丸的制備方法得到腸溶泮托拉唑鈉微丸后，將所述腸溶泮托拉唑鈉微丸填充到膠囊中，從而得到所述腸溶泮托拉唑鈉微丸膠囊。

其中，所述膠囊的膠囊殼材質(zhì)可以為明膠、淀粉、海藻酸鈉或羥丙基甲基纖維素中的任意一種或任意多種的混合物；膠囊的封口材料為明膠、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、乙基纖維素、改性淀粉、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉中的任意一種或任意多種的混合物。

如上所述，本發(fā)明提供了一種腸溶泮托拉唑鈉微丸及其制備方法，所述微丸通過(guò)特定的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和組分選擇，以及結(jié)合特定的制備方法，從而可以得到具有諸多優(yōu)異性能的腸溶泮托拉唑鈉微丸，在藥物制劑領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。

所制備得到的不同泮托拉唑鈉腸溶微丸的穩(wěn)定性(即泮托拉唑鈉百分含量的變化)測(cè)試方法和隨著時(shí)間延長(zhǎng)的有關(guān)物質(zhì)(即自帶和/或存放過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì))含量變化測(cè)試方法如下。

穩(wěn)定性考察

將得到的泮托拉唑鈉腸溶微丸在同樣條件下進(jìn)行6個(gè)月長(zhǎng)期及加速穩(wěn)定性考察，檢查其含量(即泮托拉唑鈉百分含量)以及有關(guān)物質(zhì)(即自帶和存放過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì))的含量變化。

試驗(yàn)方法如下：

檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：2015版中國(guó)藥典

檢驗(yàn)方法：高效液相色譜法

色譜條件與系統(tǒng)適用性：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)-乙腈(兩者體積比為65:35)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為289nm，理論板數(shù)按泮托拉唑鈉峰計(jì)算不低于2500。

泮托拉唑鈉百分含量變化的測(cè)定方法：取泮托拉唑鈉腸溶微丸，進(jìn)行精密稱(chēng)定，稱(chēng)取適量(相當(dāng)于泮托拉唑40mg)置于100ml量瓶中，加溶劑(0.001mol/L的氫氧化鈉溶液與乙腈的等體積混合物)適量，超聲使泮托拉唑鈉溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)或離心，精密量取濾液或上清液5ml，置50ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；然后精密量取20μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取泮托拉唑鈉對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加上述溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.04mg的溶液，同法測(cè)定。按照外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

有關(guān)物質(zhì)含量的測(cè)定方法：取泮托拉唑鈉腸溶微丸適量，加溶劑(0.001mol/L的氫氧化鈉水溶液與乙腈的等體積混合物)溶解并稀釋?zhuān)瞥擅?ml中含泮托拉唑0.4mg的溶液，過(guò)濾或離心，取1ml濾液液或上清液作為供試品溶液，置100ml量瓶中，用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。另取泮托拉唑鈉8mg，置10ml量瓶中，加入質(zhì)量百分比濃度為0.3％的過(guò)氧化氫水溶液1ml使之溶解，用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性溶液。按照上述“泮托拉唑鈉的具體測(cè)量方法”中的相同方法進(jìn)行測(cè)定，從而得到測(cè)試樣品中有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)峰。

在下面的所有實(shí)施例中，除非另有規(guī)定和描述，否則所有的穩(wěn)定性考察的測(cè)量方法均為上述方法。

實(shí)施例1：堿性物的考察

S1：藥丸芯的制備，具體為：

S1-1：配制55質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為75％的乙醇水溶液，然后加入0.3質(zhì)量份堿性物(具體種類(lèi)見(jiàn)下表1中所示)，充分?jǐn)嚢?，溶解均勻，得到?rùn)濕液；

S1-2：將6.8質(zhì)量份泮托拉唑鈉和24質(zhì)量份填充物微晶纖維素加入所述潤(rùn)濕液中，混合均勻，并適當(dāng)蒸發(fā)其中的水分，以得到軟材；

S1-3：將軟材通過(guò)擠出滾圓機(jī)處理，并干燥至水分質(zhì)量含量低于3％，即得到藥丸芯(粒徑為0.8mm)；

S2：第一隔離衣丸的制備，具體為：

S2-1：稱(chēng)取2.5質(zhì)量份羥丙基甲基纖維素，并用去離子水完全溶脹，然后加入32.5質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為45％的乙醇水溶液、0.3質(zhì)量份聚維酮k30、0.15質(zhì)量份聚乙二醇600(PEG-600)、0.05質(zhì)量份硬脂酸鎂和0.8質(zhì)量份滑石粉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍玫降谝桓綦x層包衣液；其中硬脂酸鎂和滑石粉在使用前均過(guò)200目篩；

S2-2：取所述藥丸芯加入到碟式包衣機(jī)中，設(shè)定物料溫度35℃、進(jìn)風(fēng)溫度65℃、進(jìn)風(fēng)量1250r/min、排風(fēng)量1050r/min、轉(zhuǎn)速55r/min進(jìn)行預(yù)熱，待物料溫度穩(wěn)定后開(kāi)始噴入所述第一隔離層包衣液，直至全部藥液噴完為止，然后充分干燥至水分質(zhì)量含量低于3％，得到包覆有第一隔離層的第一隔離衣丸；

S3：第二隔離衣丸的制備，具體為：

S3-1：稱(chēng)取1.25質(zhì)量份羥丙基甲基纖維素，并用去離子水完全溶脹，然后加入17.5質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為45％的乙醇水溶液、0.15質(zhì)量份聚乙二醇400(PEG-400)、0.1質(zhì)量份碳酸氫鈉、0.125質(zhì)量份二氧化鈦和0.8質(zhì)量份丙三醇三乙酸酯，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到第二隔離層包衣液；其中二氧化鈦在使用前過(guò)200目篩；

S3-2：取所述第一隔離衣丸加入到碟式包衣機(jī)中，設(shè)定物料溫度40℃、進(jìn)風(fēng)溫度60℃、進(jìn)風(fēng)量1300r/min、排風(fēng)量1150r/min、轉(zhuǎn)速60r/min進(jìn)行預(yù)熱，待物料溫度穩(wěn)定后開(kāi)始噴入所述第二隔離層包衣液，直至全部藥液噴完為止，然后充分干燥至水分質(zhì)量含量低于3％，得到包覆有第二隔離層的第二隔離衣丸。

經(jīng)過(guò)上述處理，從而得到腸溶泮托拉唑鈉微丸。通過(guò)控制第一隔離層包衣液和第二隔離層包衣液的合適用量，從而使得相對(duì)于整個(gè)腸溶微丸，以質(zhì)量份計(jì)，所述藥丸芯為75份、所述第一隔離層和第二隔離層兩者之和為8份和所述腸溶層為15份，且所述第一隔離層與第二隔離層的質(zhì)量比為1:7。

當(dāng)采用不同的堿性物時(shí)，分別取0個(gè)月(即剛制得的)、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的不同腸溶泮托拉唑鈉微丸，按上述方法進(jìn)行穩(wěn)定性考察，具體結(jié)果見(jiàn)下表1。

其中的0、1、2、3、6即分別表示0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月。

表1

其中，各個(gè)堿性物含義為：

A1：質(zhì)量比1:2的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物；

A2：質(zhì)量比1:2的磷酸三鈉與磷酸二氫鈉的混合物；

A3：磷酸三鈉；

A4：磷酸氫二鈉；

A5：磷酸二氫鈉。

其中，“活性物”即是泮托拉唑鈉，而含量變化中的“-”表示相對(duì)于0個(gè)月時(shí)含量(基準(zhǔn))的降低，例如以實(shí)施例1-1的6個(gè)月時(shí)的“-2.7％”為例，其含義是與0個(gè)月時(shí)的泮托拉唑鈉百分含量相比，6個(gè)月時(shí)泮托拉唑鈉的百分含量比0個(gè)月時(shí)的泮托拉唑鈉百分含量降低了2.7％，其它“-”也是相同的對(duì)應(yīng)含義，不再一一贅述。

由上表1可見(jiàn)，步驟S1中的堿性物的種類(lèi)選擇非常重要，只有當(dāng)為質(zhì)量比1:2的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物時(shí)，才能取得最好的泮托拉唑鈉穩(wěn)定性和雜質(zhì)的最小化，即便是將其中的磷酸氫二鈉替換為非常類(lèi)似的磷酸二氫鈉，效果也有顯著的降低(實(shí)施例1-1)。而當(dāng)使用單一組分磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉時(shí)，都將導(dǎo)致產(chǎn)生了更顯著的效果降低。還可以看出，堿性物的種類(lèi)選擇對(duì)于泮托拉唑鈉百分含量的影響和雜質(zhì)的含量有著不同的影響，例如以實(shí)施例1-2與1-3(或1-4)相比，實(shí)施例1-2的泮托拉唑鈉百分含量穩(wěn)定性要顯著優(yōu)于實(shí)施例1-3或1-4，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)含量卻要顯著高于實(shí)施例1-3或1-4。這進(jìn)一步證明了堿性物的種類(lèi)對(duì)于活性物和雜質(zhì)的穩(wěn)定性有著不同的變化影響趨勢(shì)，而只有質(zhì)量比1:2的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物才能取得兩者相同的最優(yōu)穩(wěn)定性，這是令人意想不到的。

實(shí)施例2：復(fù)合堿性物用量的考察

S1：藥丸芯的制備，具體為：

S1-1：配制55質(zhì)量份質(zhì)量百分比濃度為75％的乙醇水溶液，然后加入0.3質(zhì)量份復(fù)合堿性物(為磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物，兩者的質(zhì)量比見(jiàn)下表2中所示)，充分?jǐn)嚢?，溶解均勻，得到?rùn)濕液；

步驟S2-S3均相同于實(shí)施例1。

將所得腸溶泮托拉唑鈉微丸按照實(shí)施例1的相同方法進(jìn)行測(cè)試，具體結(jié)果見(jiàn)下表2，為了直觀起見(jiàn)，仍將實(shí)施例1的結(jié)果一并列出。

其中“質(zhì)量比”是指磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的質(zhì)量比。

表2

其中，“*”指代的實(shí)施例2即為實(shí)施例1。

由此可見(jiàn)，即便是為最優(yōu)選的磷酸三鈉與磷酸氫二鈉的混合物，但其用量比也能顯著地影響著最終的微丸的穩(wěn)定性，只有當(dāng)兩者質(zhì)量比為1:2時(shí)，才能得到最好的穩(wěn)定性能。還可以看出，偏離1:2越大，則效果越差。

實(shí)施例3：第一隔離層與第二隔離層質(zhì)量比的考察

按照實(shí)施例1的相同方法來(lái)制備微丸，但控制第一隔離層包衣液和第二隔離層包衣液的合適用量，從而使得相對(duì)于整個(gè)腸溶微丸，以質(zhì)量份計(jì)，所述藥丸芯為75份、所述第一隔離層和第二隔離層兩者之和為8份和所述腸溶層為15份，且所述第一隔離層與第二隔離層的質(zhì)量比如下表3中所示。

將所得腸溶泮托拉唑鈉微丸按照實(shí)施例1的相同方法進(jìn)行測(cè)試，具體結(jié)果見(jiàn)下表3，為了直觀起見(jiàn)，仍將實(shí)施例1的結(jié)果一并列出。

其中“質(zhì)量比”是指第一隔離層與第二隔離層的質(zhì)量比。

表3

其中，“*”指代的實(shí)施例3即為實(shí)施例1。

由此可見(jiàn)，第一隔離層和第二隔離層的質(zhì)量比對(duì)于最終的結(jié)果有著顯著的影響，當(dāng)兩者質(zhì)量比為1:7時(shí)，能夠取得最好的效果，反之則偏離該值越大，效果降低越明顯。

實(shí)施例4-5：第一隔離層與第二隔離層存在與否的考察

實(shí)施例4：除省略掉第一隔離層外(即只存在第二隔離層，且其質(zhì)量份為7份)，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施例1，得到實(shí)施例4。

實(shí)施例5：除省略掉第二隔離層外(即只存在第一隔離層，且其質(zhì)量份為1份)，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施例1，得到實(shí)施例5。

將所得腸溶泮托拉唑鈉微丸按照實(shí)施例1的相同方法進(jìn)行測(cè)試，具體結(jié)果見(jiàn)下表4，為了直觀起見(jiàn)，仍將實(shí)施例1的結(jié)果一并列出。

表4

由此可見(jiàn)，第一隔離層和第二隔離層的存在與否可影響著最終的穩(wěn)定性，僅存在第一隔離層的負(fù)影響要大于僅存在第二隔離層時(shí)的負(fù)影響，可能是由于隔離層的缺少導(dǎo)致環(huán)境因素促使藥丸有了負(fù)面變化。

除對(duì)上述不同的腸溶泮托拉唑鈉微丸進(jìn)行了穩(wěn)定性測(cè)試外，還對(duì)它們進(jìn)行了耐酸性測(cè)試和腸道溶解吸收測(cè)試，具體測(cè)試方法如下。

耐酸力測(cè)試

為了驗(yàn)證在胃液中不被消化和破壞(而足以保證能后續(xù)進(jìn)入腸道吸收)，而用0.1mol/L的鹽酸水溶液模擬胃液，將相同質(zhì)量的不同腸溶泮托拉唑鈉微丸分別置于此溶液中旋轉(zhuǎn)120分鐘，然后過(guò)濾，將過(guò)濾得到的微丸顆粒用清水洗，直至洗液呈中性。

按上述相同的穩(wěn)定性測(cè)定方法測(cè)定其中的泮托拉唑鈉的保持率，該保持率(％)＝(模擬胃液測(cè)試后再次測(cè)量的其中泮托拉唑鈉質(zhì)量百分含量)/(初始微丸中的泮托拉唑鈉質(zhì)量百分含量)×100％，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表5。

表5

由此可見(jiàn)，本發(fā)明的泮托拉唑鈉微丸具有最好的耐酸性，在酸性胃液中2小時(shí)后，活性成分幾乎無(wú)損失。而當(dāng)復(fù)合堿性物的種類(lèi)、用量比、第一隔離層與第二隔離層的用量比或缺少第一或第二隔離層時(shí)，都將導(dǎo)致耐酸性有顯著降低，尤其是實(shí)施例5(缺少第二隔離層)降低最為顯著。

腸道溶解吸收測(cè)試

為驗(yàn)證本藥物在胃液中不被破壞而在腸道內(nèi)能溶解吸收，用0.1mol/L鹽酸溶液模擬胃液，將相同質(zhì)量的不同腸溶泮托拉唑鈉微丸分別置于模擬胃液旋轉(zhuǎn)120分鐘，然后過(guò)濾，棄去模擬胃液，向過(guò)濾所得微丸中加入37℃的磷酸鹽緩沖液(模擬腸液，pH為6.8)并旋轉(zhuǎn)45分鐘，再次過(guò)濾，取所得濾液并按上述含量測(cè)定方法測(cè)定其含量，并換算成溶解率，該溶解率(％)＝(模擬腸液中的泮托拉唑鈉總質(zhì)量)/(初始微丸中的泮托拉唑鈉總質(zhì)量)×100％，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表6。

表6

由此可見(jiàn)，本發(fā)明的泮托拉唑鈉微丸具有非常優(yōu)異的腸內(nèi)溶解率，即便是在胃液中停留2小時(shí)，但絕大部分的泮托拉唑鈉微丸仍能在腸內(nèi)自行溶解，從而得到釋放并為人體吸收。還可以看出，實(shí)施例1-1至3-4、實(shí)施例4-5的溶解率非常高(但耐酸性要顯著差于實(shí)施例1)。

如上所述，本發(fā)明提供了一種腸溶泮托拉唑鈉微丸及其制備方法，所述微丸通過(guò)特定的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和組分選擇，以及結(jié)合特定的制備方法，從而可以得到具有諸多優(yōu)異性能的腸溶泮托拉唑鈉微丸，在藥物制劑領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。