技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于眼用組合物領(lǐng)域，特別是對(duì)干燥性角膜結(jié)膜炎和/或瞼板腺功能障礙以及與之相關(guān)聯(lián)的癥狀的治療有用的局部眼用組合物。

背景技術(shù)：

干燥性角膜結(jié)膜炎，也被稱為干眼癥或淚液功能障礙綜合征，是淚膜和眼表的多功能紊亂，這種紊亂導(dǎo)致不適、視覺(jué)障礙、且甚至經(jīng)常導(dǎo)致眼表的損傷。它的患病率因地區(qū)不同而極大地不同，且估計(jì)在從美國(guó)的約7.4％至日本的約33％的范圍內(nèi)(J.L.Gayton,Clinical Ophthalmology 2009:3,405-412)。根據(jù)另一項(xiàng)估計(jì)，僅在美國(guó)就有約320萬(wàn)女性和105萬(wàn)男性患有干燥性角膜結(jié)膜炎。如果還考慮癥狀輕微的病例，則美國(guó)可能有多達(dá)2000萬(wàn)受影響的人群。

淚膜的主要生理功能是潤(rùn)滑眼表和內(nèi)眼瞼。另外，它給眼表供應(yīng)其所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，給眼睛提供光滑且規(guī)則的光學(xué)表面。此外，其通過(guò)多種機(jī)制，包括機(jī)械去除外來(lái)顆粒的機(jī)制且通過(guò)其包含的抗菌生物成分來(lái)保護(hù)眼表免受病原體的侵害。因此，淚膜的結(jié)構(gòu)、組成、體積和分布的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性的損失以及淚膜的間隙可以導(dǎo)致干眼癥的發(fā)展。

淚膜是由粘液組分、水性組分和脂質(zhì)組分組成的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。膜的最內(nèi)層是粘液層或粘液組分，其通過(guò)由結(jié)膜杯狀細(xì)胞和由結(jié)膜和角膜的復(fù)層扁平細(xì)胞產(chǎn)生的粘蛋白分子的相互作用與眼上皮結(jié)合。淚膜的潤(rùn)滑作用基本上是以粘液層和其組成為基礎(chǔ)。

位于粘液層之上的是含水層，含水層由主淚腺和副淚腺產(chǎn)生。其主要功能是水合粘液組分并有助于將營(yíng)養(yǎng)成分、電解質(zhì)、抗菌化合物以及氧氣輸送至眼表。含水組分包含水、電解質(zhì)、溶菌酶、乳鐵蛋白、免疫球蛋白(尤其是IgA)、視黃醇、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子作為其重要成分。

最外層是覆蓋含水層的脂質(zhì)層。脂質(zhì)層是由瞼脂(包含蠟和膽固醇酯、磷脂、二甘油酯和三甘油酯以及烴的極性和非極性脂質(zhì)的復(fù)雜混合物)形成的，該瞼脂由位于眼瞼瞼板處的瞼板(瞼板的)腺分泌，且在一定程度上還由通往睫毛毛囊的蔡斯氏腺分泌。

具有低熔點(diǎn)以及保持組織流動(dòng)性以及角膜溫度的脂質(zhì)混合物被分泌至上眼瞼邊緣和下眼瞼邊緣的邊緣儲(chǔ)液囊(marginal reservoirs)?？梢岳斫獾氖?，眨眼動(dòng)作有助于促進(jìn)脂質(zhì)層中的脂質(zhì)的鋪展和混合。脂質(zhì)層的重要作用主要是降低含水層通過(guò)蒸發(fā)的蒸發(fā)速率，但它的功能還包括增強(qiáng)淚膜的鋪展，形成屏障以防止淚膜污染，并提供清晰的光學(xué)表面。已經(jīng)提出了提高的淚膜穩(wěn)定性與較厚的淚膜脂質(zhì)層相關(guān)聯(lián)。

如今，已經(jīng)公認(rèn)干燥性角膜結(jié)膜炎是一種復(fù)雜的、多功能紊亂，包括僅僅正在開(kāi)始被理解的多種相互作用的病理生理機(jī)制(H.D.Perry,Am.J.Man.Care 13:3,S79-S87,2008)。正在被討論的兩種機(jī)制是淚液的高滲性和淚膜的不穩(wěn)定性，它們?cè)谶@種疾病病因?qū)W中是重要的并且還呈現(xiàn)為彼此相互增強(qiáng)。高滲淚液可因過(guò)度的淚膜蒸發(fā)或減少的含水流量產(chǎn)生。其激活了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放到淚液中，伴隨多種病理生理作用而最終導(dǎo)致進(jìn)一步增強(qiáng)淚膜蒸發(fā)和淚膜的不穩(wěn)定性。因此，淚膜的不穩(wěn)定性可能是高滲性造成的后果。替代地，淚膜的不穩(wěn)定性也可以通過(guò)例如脂質(zhì)層組成的異常(諸如源自瞼板腺疾病)的經(jīng)由其自身病因途徑發(fā)展。

炎癥周期是維持并可能推進(jìn)干眼癥的關(guān)鍵過(guò)程之一。取決于病癥的嚴(yán)重程度，患者通常發(fā)展到可逆轉(zhuǎn)的鱗狀化中期和眼上皮的點(diǎn)狀侵蝕。其發(fā)展可以通過(guò)干眼癥引發(fā)的繼發(fā)性疾病包括絲狀角膜炎、微生物感染性角膜炎、角膜新血管形成和眼表角質(zhì)化。

現(xiàn)在區(qū)分開(kāi)了干眼癥(DED)的兩種主要類別，即缺水性DED和蒸發(fā)性DED。這些病癥并不一定互相排斥。

在缺水形式的DED類別中，分為兩個(gè)主要的亞型，和綜合征患者患有自身免疫疾病，其中淚腺被活化的T細(xì)胞侵襲，這不僅導(dǎo)致干燥性角膜結(jié)膜炎而且導(dǎo)致口干癥。綜合征可能是原發(fā)性疾病或由諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之類的其它自身免疫疾病所致?；加腥彼訢ED的患者通常具有淚腺功能不全、淚管堵塞或反射分泌不足。

第二個(gè)主要類別，蒸發(fā)性DED，就某方面來(lái)說(shuō)也是異質(zhì)的并可因?yàn)楦鞣N根本原因而形成。與淚膜的蒸發(fā)損失增加相關(guān)的原因包括瞼板腺疾病、眼瞼孔疾病，眨眼失調(diào)(如在帕金森病中)或眼表疾病(如在過(guò)敏性結(jié)膜炎中)。特別地，瞼板腺疾病普遍與蒸發(fā)性干眼癥有關(guān)。例如，瞼板腺功能障礙可導(dǎo)致淚膜所需的脂質(zhì)組分分泌數(shù)量或質(zhì)量的變化。這進(jìn)而可能導(dǎo)致難以形成穩(wěn)定且連續(xù)的淚膜，接下來(lái)就會(huì)發(fā)生蒸發(fā)損失和高滲透壓性(hyperosmolarity)。瞼板腺功能障礙可通常以通過(guò)腺體角化過(guò)度和增加瞼脂的粘度導(dǎo)致的腺體堵塞和阻塞為特征。功能障礙可能由原發(fā)性眼瞼邊緣相關(guān)的疾病引起或者是由諸如酒渣鼻或脂溢性皮炎之類的系統(tǒng)性疾病引起的繼發(fā)性疾病引起。

在現(xiàn)在已知的患干燥性眼病的許多危險(xiǎn)因素中，研究最透徹的一些因素是老年和女性性別。呈現(xiàn)出：特別是絕經(jīng)后的女性具有減少的淚液產(chǎn)生，可能與迄今還不太充分了解的激素作用有關(guān)。其它危險(xiǎn)因素包括帶有低Ω-3-脂肪酸的飲食、職業(yè)因素(例如，與眨眼頻率減少有關(guān))、環(huán)境條件、隱形眼鏡佩戴、眼外科手術(shù)、某些全身醫(yī)療(抗膽堿能藥、β-阻滯劑、異維甲酸、干擾素、激素)和眼炎醫(yī)療(任何頻繁施用包括人造眼淚在內(nèi)的滴眼液；尤其是包含防腐劑的制劑)以及多種原發(fā)性疾病，例如帕金森病、丙型肝炎、HIV感染和糖尿病。

干眼癥的控制依賴于非藥物途徑和藥物學(xué)途徑兩者，且治療的選擇很大程度上取決于疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性(M.A.Lemp,Am.J.Man.Care 14:3,S88-S101,2008)。

對(duì)于中度至更嚴(yán)重形式的干燥性角膜結(jié)膜炎需要藥物治療。然而目前已證實(shí)有效和/或被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的可用藥物治療不是很多。已推薦用諸如刺激淚液產(chǎn)生的促分泌劑(例如，諸如毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑之類的膽堿能劑)等藥物活性成分以及諸如皮質(zhì)類固醇激素和口服四環(huán)素之類的抗炎劑的治療選擇。在美國(guó)，用于中度至重度干燥性角膜結(jié)膜炎的主要藥物治療是利用環(huán)孢素(即，環(huán)孢素A，也稱為環(huán)孢菌素A)，環(huán)孢素是經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的眼炎乳液形式的藥物以增加“......認(rèn)為由于與干燥性角膜結(jié)膜炎有關(guān)的眼睛發(fā)炎引起其眼淚產(chǎn)生被抑制的患者的眼淚產(chǎn)生”(Restasis處方信息)。在這種情況下，根據(jù)可使用的證據(jù)，局部環(huán)孢素可能改變病情而不只是減輕。

當(dāng)只出現(xiàn)輕微的癥狀時(shí)，可先使用非藥物途徑來(lái)治療干眼癥和其癥狀，并且作為支持藥物和醫(yī)療介入的減輕手段。非藥物途徑可以包括避免惡化因素，例如干燥的空氣、風(fēng)和通風(fēng)、煙草的煙氣、工作習(xí)慣的改變；眼瞼衛(wèi)生；眼淚補(bǔ)充；通過(guò)淚點(diǎn)塞或治療性隱形眼鏡導(dǎo)致的物理眼淚滯留。在通過(guò)瞼板腺功能障礙惡化或引起的干眼癥的情況下，還經(jīng)常推薦諸如熱壓縮、眼瞼按摩或強(qiáng)制腺體的表達(dá)之類的措施。

非藥物DED治療的主旨是使用人工眼淚用于眼淚替換。大部分的可用產(chǎn)品被設(shè)計(jì)成潤(rùn)滑劑。另外，其可用作營(yíng)養(yǎng)成分和電解質(zhì)(重要的有鉀和碳酸氫鹽)的載體，且某些產(chǎn)品試圖更正物理參數(shù)，例如特定形式的DED中的增大的滲透壓。人造眼淚組合物的主要功能性組分是增加或調(diào)節(jié)粘度以便增加在眼表上的保留時(shí)間并同時(shí)顯示出潤(rùn)滑劑功能的劑。用于該目的的常見(jiàn)化合物包括羧甲基纖維素和其鈉鹽(CMC，羧甲纖維素)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC，羥丙甲纖維素)、透明質(zhì)酸和其鈉鹽以及羥丙基瓜爾膠。例如羥丙基瓜爾膠和透明質(zhì)酸之類的水狀膠體表現(xiàn)出某種程度的生物黏附且能起到增加淚膜體積的作用。然而，具有相對(duì)高粘度的組合物，且特別是凝膠型制劑，可具有導(dǎo)致視覺(jué)模糊的傾向，以及具有結(jié)塊和形成殘留物于眼瞼邊緣和睫毛上的傾向。

某些人造眼淚包括作為代替脂質(zhì)組分的脂質(zhì)，旨在模擬天然淚膜的脂質(zhì)層以便減少淚液蒸發(fā)的速率。例如，US 5,981,607公開(kāi)了用于減輕與干眼相關(guān)的癥狀的組合物，其是基于具有諸如蓖麻油、玉米油或向日葵油或輕質(zhì)礦物油之類的高級(jí)脂肪酸甘油酯的乳液。然而，這些類型的脂質(zhì)與天然脂質(zhì)組合物的物理和生化相關(guān)性很差。此外，乳液與淚液在生理環(huán)境下混合的確切結(jié)果不是完全可預(yù)測(cè)的，尤其是考慮到患有干眼癥的患者的淚膜的體積和內(nèi)含物的可變性。

通常，這種包含用于眼部施用的油的制劑的缺點(diǎn)之一是這些固有地具有對(duì)視覺(jué)的不利影響。無(wú)論用作油溶液或水包油乳液，其顯示出與生理淚液的折射率明顯不同的折射率，這導(dǎo)致視覺(jué)障礙和模糊。

此外，與單相體系相比，乳液可能更復(fù)雜且難以制備，尤其是難以以無(wú)菌形式制備。通常，乳液不能通過(guò)熱處理容易地滅菌而不對(duì)乳液的物理性質(zhì)產(chǎn)生不利影響。另一方面，無(wú)菌處理復(fù)雜、昂貴并與較高的失敗風(fēng)險(xiǎn)(即微生物污染)有關(guān)。

水包油乳液還更易于在使用期間被微生物污染。如果將其提供在原則上對(duì)患者來(lái)講比一次性使用小瓶更有經(jīng)濟(jì)效益且更方便的多劑量容器中，將必須對(duì)其防腐以確保其微生物學(xué)質(zhì)量。

然而，同時(shí)，可用于眼用制劑中的防腐劑可能損傷眼睛，特別是眼表，且應(yīng)避免在干眼癥背景中使用。

至少在早些年，用于眼部施用的多劑量制劑必須使用生理學(xué)上可接受的防腐劑防腐以減少微生物污染和感染的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于DED患者，大多數(shù)防腐劑是有問(wèn)題的，因?yàn)榉栏瘎┚哂胁焕赜绊懷郾淼目赡苄裕虼说窒酥委熌康?。這與患有中度至重度干眼癥癥狀的可能需要頻繁使用以緩解癥狀的患者以及與需要多倍防腐的局部藥劑的患者尤其相關(guān)。

作為替代方案，研發(fā)了用于施用未防腐制劑的單次劑量容器。然而這些容器對(duì)患者來(lái)說(shuō)處理起來(lái)不如常規(guī)的多劑量瓶有成本效益和方便。此外，采用諸如亞氯酸鈉或過(guò)硼酸鈉之類在滴注并與淚膜接觸后能轉(zhuǎn)化成無(wú)毒離子和水的“消失”防腐劑的眼用制劑仍然可能刺激患者，尤其是刺激那些患有重度疾病可能沒(méi)有足夠的眼淚量來(lái)有效地降解防腐劑的患者。

WO 2011/073134公開(kāi)了用于治療干燥性角膜結(jié)膜炎的包含諸如環(huán)孢素A之類的免疫抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類和半氟化烷烴的眼用局部藥物組合物。在所公開(kāi)的組合物中的半氟化烷烴用作將治療藥劑輸送到眼部的合適的液體載體，且尤其具有用于溶解諸如環(huán)孢素之類的極具挑戰(zhàn)性難溶化合物的高性能。然而，沒(méi)有提及對(duì)淚膜和淚膜脂質(zhì)層的保護(hù)作用和鋪展行為，尤其是沒(méi)有提及協(xié)同的半氟化烷烴混合物對(duì)淚膜和淚膜脂質(zhì)層的保護(hù)作用和鋪展行為。該文件也沒(méi)有討論半氟化烷烴混合物對(duì)改變狀態(tài)的瞼脂(例如在瞼板腺功能障礙的情況下，其中腺體可能被阻塞)可能具有的增溶作用。

US 7,001,607公開(kāi)了含有至少一種多水溶性的含氟表面活性劑、水和非極性組分的多泡沫凝膠眼淚替代物，其中非極性組分可以是碳氟化合物或硅油。凝膠組合物具體地被施用到結(jié)膜囊以形成凝膠儲(chǔ)液囊，并且由于眨眼動(dòng)作而僅分布在眼睛的角膜上作為覆蓋角膜的液體膜。對(duì)于具有由眼瞼/眨眼紊亂(例如，作為帕金森病的結(jié)果)引起的干眼癥狀的患者來(lái)說(shuō)，這種組合物因此不實(shí)用。此外，由于眨眼對(duì)凝膠的鋪展和液化是必要的，所以在滴注后很有可能將立刻出現(xiàn)顯著的視覺(jué)模糊，這種情況在當(dāng)患者不正確地施用，即沒(méi)有直接施用到結(jié)膜囊中時(shí)，也很有可能變得更糟。此外，所提出的含氟表面活性劑不具有對(duì)人眼耐受性的既定臨床記錄，并且其一旦與生理淚液混合可能對(duì)眼表具有損傷作用(盡管包含可能與它們發(fā)生更強(qiáng)烈相互作用的非極性組分)。

因此，本發(fā)明的目的是提供在治療干眼癥和與之相關(guān)的癥狀和病癥中有用的且同時(shí)解決并克服各種問(wèn)題以及與現(xiàn)有技術(shù)制劑相關(guān)的至少一個(gè)局限性或缺點(diǎn)的新型藥物組合物。在特定方面，本發(fā)明的目的是提供用于眼部和眼組織的姑息療法和護(hù)理的組合物。在又一方面，本發(fā)明的目的是提供包含未呈現(xiàn)出現(xiàn)有技術(shù)的一種或多種缺點(diǎn)的治療干燥性角膜結(jié)膜炎的組合物的試劑盒?；谝韵碌恼f(shuō)明、實(shí)施例和專利權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其它目的將變得清晰。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種新型組合物，其包含至少，但不限于，兩種半氟化烷烴。該組合物可以用作藥物，尤其是用作被局部地施用至眼部或眼組織的藥物。替代地，該組合物可以用作眼部或眼組織的清洗液。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含：式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第一半氟化烷烴，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)；以及式F(CF2)_n(CH₂)_mH的第二半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的組合物在治療干燥性角膜結(jié)膜炎(干眼)和/或瞼板腺功能障礙、以及與之相關(guān)的任何癥狀和病癥中的應(yīng)用。

在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的組合物在眼部或眼組織的姑息療法和護(hù)理中的應(yīng)用。

在又一方面，本發(fā)明提供了在容器中的包含這樣的組合物的藥物試劑盒，所述容器具有適于將所述組合物局部施用到眼部或眼組織的分配裝置。

附圖說(shuō)明

圖1分別示出了凈F6H8、F6H8/F10H10的混合物和F6H8/F10H12的混合物的等溫線。

具體實(shí)施方式

在第一方面中，本發(fā)明提供包含至少兩種半氟化烷烴的組合物。包含至少兩種半氟化烷烴(特別是如果選擇如下所述的)的該組合物對(duì)藥物是有用的；尤其是該組合物能被用作局部施用到眼部的藥物。該組合物的特征還在于其在治療干燥性角膜結(jié)膜炎和相關(guān)病癥中的應(yīng)用。

盡管半氟化烷烴在本領(lǐng)域中(例如在EP-A 2 335 735中)已被描述為用于局部治療諸如干燥性角膜結(jié)膜炎之類的病癥的眼用藥物的有用載體，但是本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即半氟化烷烴和它們的混合物本身，即使在沒(méi)有藥物存在的情況下，也可有利地用于這種病癥的治療中。

干燥性角膜結(jié)膜炎是如上所述的復(fù)雜的、多層面的疾病或病癥。其還稱作干眼綜合征、干眼癥(DED)或淚液功能障礙綜合征。缺水性DED、蒸發(fā)性DED落入干燥性角膜結(jié)膜炎的范圍內(nèi)并形成其特定的亞型。綜合征、淚腺不足、瞼板腺疾病和瞼板腺功能障礙、以及其它病癥也都落入干燥性角膜結(jié)膜炎的范圍內(nèi)，干燥性角膜結(jié)膜炎是綜合征、淚腺不足、瞼板腺疾病和瞼板腺功能障礙、以及其它病癥的直接或間接原因。

瞼板腺疾病涵蓋范圍廣泛的包括腫瘤和先天性疾病的瞼板腺紊亂。瞼板腺功能障礙在另一方面被理解為是常常以腺管堵塞和/或腺體分泌物改變(定性的和/或定量的)為特征的瞼板腺異常情況。一般而言，引起或?qū)е庐惓５模瑴p少的或增加的脂質(zhì)輸送至淚膜的病癥或疾病狀態(tài)能夠引起干燥性角膜結(jié)膜炎和與之相關(guān)的癥狀。

干燥性角膜結(jié)膜炎的癥狀包括眼睛內(nèi)干燥、發(fā)癢、砂礫感或沙感；異物感；疼痛或酸脹；刺痛或灼燒感；癢；眨眼增多；眼睛疲勞；畏光癥；視覺(jué)模糊；發(fā)紅；粘性分泌物；隱形眼鏡不耐癥；過(guò)度的反射性流淚。除了如所述的干燥性角膜結(jié)膜炎的癥狀外，患有瞼板腺功能障礙的患者還可能會(huì)經(jīng)歷的癥狀包括發(fā)癢、發(fā)紅、腫脹、疼痛或酸脹、尤其在眼瞼邊緣排出累積物或結(jié)痂。應(yīng)當(dāng)理解并不是患干燥性角膜結(jié)膜炎的所有患者都同時(shí)表現(xiàn)所有癥狀。因此，目前沒(méi)有診斷該疾病的一套統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。還應(yīng)理解患者可能患有一種或多種亞型的干燥性角膜結(jié)膜炎，或者遭遇一種或多種引起干燥性角膜結(jié)膜炎的病癥或疾病的途徑。然而，重要的是要注意，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以解決DED的任何方面、癥狀或病理生理后果。

本發(fā)明的關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)包含至少但不限于兩種半氟化烷烴的組合物帶來(lái)的，例如干眼癥的癥狀嚴(yán)重程度的減輕，例如砂礫感或沙感或異物感的減弱。半氟化烷烴是其某些氫原子已被氟取代的直鏈或支鏈烷烴。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明中使用的半氟化烷烴(SFA)由至少一個(gè)非氟化烴片段和至少一個(gè)全氟化烴片段組成。

特別有用的是根據(jù)通式F(CF₂)_n(CH₂)_mH，具有連接至一個(gè)全氟化烴片段的一個(gè)非氟化烴片段的SFA，或根據(jù)通式F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF，具有被一個(gè)非氟化烴片段隔開(kāi)的兩個(gè)全氟化烴片段的SFA。

本文使用的另一種命名法是將以上提及的具有兩個(gè)或三個(gè)片段的SFA分別稱為RFRH和RFRHRF，其中R_F表示全氟化烴片段，R_H表示非氟化烴片段。替代地，這些化合物可分別被稱為FnHm和FnHmFo，其中F是指全氟化烴片段，H是指非氟化烴片段，且n、m、o是相應(yīng)片段的碳原子數(shù)目。例如，F(xiàn)₃H₃用來(lái)表示全氟丙基丙烷。另外，這種類型的命名法通常用于具有直鏈片段的化合物。因此，除非另外指明，否則應(yīng)認(rèn)為F₃H₃指1-全氟丙基丙烷，而不是2-全氟丙基丙烷、1-全氟異丙基丙烷或2-全氟異丙基丙烷。

優(yōu)選地，根據(jù)通式F(CF₂)_n(CH₂)_mH和F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF的半氟化烷烴具有從3至20個(gè)碳原子范圍內(nèi)的片段大小，即n、m和o獨(dú)立地選自從3至20的范圍。還在EP-A 965 334、EP-A 965329和EP-A 2110126中描述了在本發(fā)明的內(nèi)容中有用的SFA，這些文件的公開(kāi)內(nèi)容并入本文。

本發(fā)明的組合物包含至少，但不限于，二種半氟化烷烴。特別地，本發(fā)明中的SFA組合物包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的至少兩種半氟化烷烴。優(yōu)選地，至少兩種半氟化烷烴彼此互溶。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的至少兩種半氟化烷烴，其中半氟化烷烴中的一個(gè)是式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的半氟化烷烴，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10范圍內(nèi)的整數(shù)。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第一半氟化烷烴，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，以及式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第二半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)。最優(yōu)選地，第一半氟化烷烴是液體。

不希望被理論約束，本發(fā)明人假定第一半氟化烷烴和第二半氟化烷烴對(duì)眼睛的作用不同且相互補(bǔ)充。如以下將更詳細(xì)描述的，第一半氟化烷烴通常是液體化合物，其可以充當(dāng)能夠溶解常常阻塞瞼板腺的脂肪材料的清洗劑，而第二半氟化烷烴是固體化合物，其可以充當(dāng)角膜的潤(rùn)滑劑，從而代替淚膜的脂質(zhì)層，并且起到防止水蒸發(fā)的保護(hù)層的作用。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物由至少兩種半氟化烷烴組成，其中任選地可以包含一種或多種賦形劑。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“由...組成(consist of)”、“由...組成(consists of)”和“由...組成(consisting of)”是所謂的封閉式語(yǔ)言，意味著僅存在所提到的成分。相反，本文所使用的表述“包含(comprise)”、“包括(comprises)”和“含有(comprising)”作為開(kāi)放式語(yǔ)言，意味著也可以存在其它成分。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物是由式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第一半氟化烷烴，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，和式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第二半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)，以及任選地一種或多種其它賦形劑組成。換句話說(shuō)，根據(jù)這個(gè)實(shí)施方式的組合物可以包含一種或多種其它藥理學(xué)上(基本上)惰性添加劑，而無(wú)活性成分。在這種情況下，藥理學(xué)上惰性或基本上惰性意味著這樣的賦形劑被認(rèn)為或通常被用作藥物組合物中的非活性成分。

包含至少兩種半氟化烷烴的不含活性成分的組合物或者不含藥物的組合物也是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第一半氟化烷烴的不含或者不包括治療有效量的活性成分的組合物，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，以及式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第二半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)。

如本文所使用的，活性成分是指在病癥或疾病的預(yù)防、診斷、穩(wěn)定、治療、或一般來(lái)說(shuō)控制中有用的任何類型的藥物活性化合物或衍生物。治療有效量是指對(duì)產(chǎn)生期望的藥理學(xué)作用有用的劑量、濃度或強(qiáng)度。這樣的不含活性成分的組合物不是經(jīng)由藥理作用機(jī)制起作用，而是被認(rèn)為主要通過(guò)其在給藥部位的物理作用而發(fā)揮作用。

優(yōu)選的式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，特別是包括：F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₄H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H。優(yōu)選的式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)，特別是包括：F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H和F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H。另外優(yōu)選的是包含F(xiàn)(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H中的至少一種和/或F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H和F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H中的至少一種的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包含選自F(CF₂)₄(CH₂)₅H、F(CF₂)₄(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₄H、F(CF₂)₆(CH₂)₆H、F(CF₂)₆(CH₂)₈H和F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H中的至少兩種SFA以及選自F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H和F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H中的至少一種。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物可以包含至少兩種半氟化烷烴，其中第一半氟化烷烴與第二半氟化烷烴的重量比為至少約3：1。優(yōu)選的是組合物包含：式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第一半氟化烷烴，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，以及式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第二半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)，其中第一半氟化烷烴與第二半氟化烷烴的重量比為至少約3：1。第一半氟化烷烴與第二半氟化烷烴的另外的優(yōu)選的重量比為至少約50：1或至少約30:1，或至少約10:1。

還優(yōu)選的是包含至少兩種半氟化烷烴的組合物，其中至少一種式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)，被溶解或混溶于至少一種式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的半氟化烷烴中，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)。

在又一個(gè)實(shí)施方式中，組合物可包含兩種以上的半氟化烷烴。該組合物可包含第三半氟化烷烴、第四半氟化烷烴等。優(yōu)選地，包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第一半氟化烷烴(其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù))和式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的第二半氟化烷烴(其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù))的組合物還包含通式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的半氟化烷烴和/或通式F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF的半氟化烷烴。在具體的實(shí)施方式中，具有第一半氟化烷烴和第二半氟化烷烴的組合物還包含式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的半氟化烷烴，其中n是從4至15的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從4至15的范圍內(nèi)的整數(shù)。

液體SFA是化學(xué)或生理學(xué)上惰性、無(wú)色且穩(wěn)定的。其典型密度范圍是從1.1至1.7g/cm³，且其表面張力可低至19mN/m。F(CF₂)_n(CH₂)_mH類型的SFA是不溶于水的，而且是略微兩親的，具有與增大的非氟化片段的尺寸相關(guān)的增強(qiáng)的親脂性。

RFRH類型的液體SFA正被商業(yè)用于展開(kāi)并重新敷用視網(wǎng)膜，用于長(zhǎng)期填塞作為玻璃體替代物((H.Meinert等人,European Journal of Ophthalmology,Vol.10(3),pp.189-197,2000)和在玻璃體-視網(wǎng)膜手術(shù)之后作為殘余硅油的洗出液。實(shí)驗(yàn)上，其也已被用作血液替代物(H.Meinert等人,Biomaterials,Artificial Cells,and Immobilization Biotechnology,Vol.21(5),pp.583-95,1993)。這些應(yīng)用已確定SFA為生理上耐受良好的化合物。

本發(fā)明的SFA組合物適合于用于局部施用的眼用組合物。如臨床前試驗(yàn)中表明的，眼睛對(duì)SFA耐受良好。相比之下，可能排除了油性化合物的有機(jī)溶劑或非水性溶劑當(dāng)局部施用到眼睛時(shí)通常是非常刺激性的或者甚至是高度損傷性的。

此外，與局部使用的眼用組合物中的油性載體或介質(zhì)相比，SFA顯示出與視覺(jué)受影響程度最低的目標(biāo)的相符度好得多的折射率；盡管油性制劑導(dǎo)致視覺(jué)模糊且因此不可施用在其中患者需要清楚視覺(jué)的任何情況，但SFA導(dǎo)致非常少的模糊或沒(méi)有模糊。

舉個(gè)例子，淚液的折射率與水接近，即在室溫(RT)下為1.333。油通常具有明顯更高的折射率，例如約1.46(花生油)、1.47(芝麻油)或1.48(蓖麻油)。相比之下，本發(fā)明人已確定所研究的多種SFA的折射率在1.29至1.35的范圍內(nèi)，即，更接近水的折射率。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方式中，用其折射率在20℃下為從1.29至1.35，且特別是從約1.30至約1.35的SFA實(shí)施本發(fā)明。表1中示出了所選SFA的折射率。

本發(fā)明的SFA組合物當(dāng)施用到眼睛時(shí)被認(rèn)為具有幾種作用效果。半氟化烷烴能夠與非極性和親油性物質(zhì)很好地混合和/或溶解。提出了式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，會(huì)對(duì)溶解瞼脂脂質(zhì)以及對(duì)除去在阻塞的瞼板腺導(dǎo)管中出現(xiàn)的異常和堵塞的瞼脂特別有用。

表1

瞼脂是瞼板腺導(dǎo)管的脂質(zhì)分泌物且在正常情況下被分泌為透明流體，其包含諸如膽固醇和蠟酯、酰基甘油酯、游離脂肪酸和磷脂之類的極性和非極性脂質(zhì)的復(fù)雜混合物。在其不正常的狀態(tài)，產(chǎn)生瞼脂的腺體可以表達(dá)具有表現(xiàn)出增加的粘度以及可能還含有顆粒狀多孔物質(zhì)的改變的這些脂質(zhì)組成的分泌物。這樣的分泌物能堵塞腺導(dǎo)管且可能不能有效形成功能性穩(wěn)定且連續(xù)的淚膜脂質(zhì)層，導(dǎo)致缺乏脂質(zhì)淚膜，以及導(dǎo)致干燥性角膜結(jié)膜炎的病癥和癥狀。提出了包含至少兩種SFA(其中之一是式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù))的半氟化烷烴組合物在特別是包含諸如膽固醇和蠟酯、?；视王?、游離脂肪酸和磷脂之類的極性和非極性脂質(zhì)的堵塞性和/或粘性瞼板分泌物的溶解中會(huì)是有效的，從而增強(qiáng)眼睛的清除。

此外，還提出了本發(fā)明的SFA組合物還能用作淚膜脂質(zhì)層的替換物、替代物或補(bǔ)充物。對(duì)于患有干眼癥的患者，本發(fā)明的SFA組合物可以具有潤(rùn)滑以及保護(hù)作用。相信SFA組合物能夠在角膜表面形成保護(hù)膜并防止淚膜的水性蒸發(fā)損失。特別地，式F(CF₂)_n(CH₂)_mH的SFA，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)，被認(rèn)為諸如通過(guò)與現(xiàn)有的淚膜脂質(zhì)層混合、以及補(bǔ)充現(xiàn)有的淚膜脂質(zhì)層、或者在角膜表面形成膜等而在這種性能中是有用的。淚膜的蒸發(fā)通常導(dǎo)致眼淚高滲，這能導(dǎo)致引發(fā)不期望的炎癥途徑。非水性的SFA沒(méi)有滲透性。因此，不像某些傳統(tǒng)的水性眼用制劑(其具有固有的、并且往往很高的滲透性)，SFA組合物將不會(huì)導(dǎo)致眼淚的高滲透性，并且事實(shí)上通過(guò)防止眼淚蒸發(fā)而具有相反的和保護(hù)性的作用。

此外，由于SFA的折射率與水的相似性，使得相比于在現(xiàn)有技術(shù)的眼用制劑中使用的且在滴注時(shí)以及在滴注后的很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使視覺(jué)渾濁或模糊的諸如蓖麻油或礦物油之類的脂質(zhì)替代物，SFA特別適合于替換、補(bǔ)充淚膜、或與淚膜混合的目的。SFA還已提高潤(rùn)滑性能，這有助于減少在應(yīng)用水基組合物時(shí)患者經(jīng)常遇到的刺痛或顆粒感。

如上所述，包含至少式F(CF₂)_n(CH₂)_mH(其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù)，以及至少式F(CF₂)_n(CH₂)_mH 的第二半氟化烷烴，其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)的組合物)的第一半氟化烷烴被認(rèn)為具有增溶或協(xié)助除去堵塞性或粘性瞼脂脂質(zhì)以及用作淚膜脂質(zhì)層替換物的雙重功能。同樣地，這些組合物在瞼板腺功能障礙和/或干燥性角膜結(jié)膜炎以及與之相關(guān)的病癥和癥狀的治療中特別有用。

此外，SFA顯示出優(yōu)越的潤(rùn)濕和鋪展性質(zhì)，借助這種性質(zhì)其能快速且有效地鋪展于角膜表面和結(jié)膜上。潤(rùn)濕指當(dāng)液體和固體表面靠在一起時(shí)液體通過(guò)分子間相互作用建立并維持與固體表面的接觸的能力。粘合力和內(nèi)聚力之間的平衡決定了潤(rùn)濕度。相對(duì)于內(nèi)聚力，粘合力越高，則越多的液滴將鋪展遍及固體材料表面。相反，液體內(nèi)非常高的內(nèi)聚力將導(dǎo)致液滴形成球形，從而避免與表面接觸。相似地，鋪展還可發(fā)生在彼此處于接觸狀態(tài)的兩種液體的界面處。

潤(rùn)濕和鋪展的量度標(biāo)準(zhǔn)是接觸角θ。接觸角是液體-蒸氣界面與固體-液體或液體-液體界面相交時(shí)的角度。當(dāng)接觸角減小時(shí)，液滴向外鋪展的趨勢(shì)增加。因此，接觸角提供了潤(rùn)濕性的相反量度標(biāo)準(zhǔn)。

小于90°的低接觸角表示高的潤(rùn)濕性和/或鋪展性，而較高的接觸角表示差的潤(rùn)濕性和鋪展性。完美的潤(rùn)濕和鋪展導(dǎo)致接觸角為0°，也記錄為沒(méi)有可測(cè)量的接觸角。

SFA表現(xiàn)出對(duì)多種表面的極佳潤(rùn)濕。例如，F(xiàn)4H5和F6H8兩者對(duì)曲司氯銨或菲諾貝特壓制的片劑(150mg的在15-20kN下壓制成直徑13mm的片劑的藥物物質(zhì))的接觸角是不可測(cè)量的，即發(fā)生了完美潤(rùn)濕。注意，菲諾貝特是疏水性的、水溶性差的化合物的實(shí)例，而曲司氯銨是親水性的且溶于水的。相比之下，測(cè)定純水對(duì)菲諾貝特片劑的接觸角為92.5°，即片劑是水潤(rùn)濕性差的。

本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)：相比于單獨(dú)的SFA或者與非氟化或氟化有機(jī)溶劑結(jié)合的SFA，包含如本文所定義的至少兩種SFA的組合物能夠顯示出令人驚奇的增強(qiáng)的鋪展性質(zhì)。例如，當(dāng)施用50微升的F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H于F(CF₂)₄(CH₂)₅H中的溶液的液滴至玻璃表面，觀察到(表2)該液體的鋪展面積相比于單獨(dú)施用F(CF₂)₄(CH₂)₅H幾乎增加兩倍。

表2液體液滴表面積(施加50微升的液體至玻璃表面2分鐘之后)

由包含至少式F(CF₂)_n(CH₂)_mH(其中n是從3至8的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從3至10的范圍內(nèi)的整數(shù))的第一半氟化烷烴以及至少式F(CF₂)_n(CH₂)_mH(其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù))的第二半氟化烷烴的組合物形成的單層膜比由單個(gè)SFA單獨(dú)形成的單層膜另外具有增加的穩(wěn)定性。例如，凈F6H8(F(CF₂)₆(CH₂)₈H)的朗繆爾等溫線實(shí)驗(yàn)表明其沒(méi)有形成穩(wěn)定的單分子層。相反，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)6H8與式F(CF₂)_n(CH₂)_mH(其中n是從6至20的范圍內(nèi)的整數(shù)且m是從10至20的范圍內(nèi)的整數(shù)(即，F(xiàn)10H12和F10H10))的半氟化烷烴的混合物的等溫線表明穩(wěn)定的單層薄膜的特征(圖1)。

這樣的SFA組合物的增強(qiáng)的鋪展性質(zhì)和穩(wěn)定的膜性能對(duì)于通用的眼用組合物以及對(duì)于旨在治療干眼病癥的眼用組合物特別有利。將液滴施用到眼睛表面可引起SFA混合物成分快速鋪展于角膜表面上并形成膜。高效的鋪展將使其能夠更有效的分布于眼表上。未立即崩裂的穩(wěn)定膜還將于眼表上提供更持久的潤(rùn)滑作用。

總體而言，將顯著減少對(duì)患者的眨眼機(jī)制(其在疾病狀態(tài)下可能是無(wú)效的或被阻礙的)的依賴以將組合物鋪展于眼表上。因此，認(rèn)為本發(fā)明的組合物相比于通常是水基的且具有較差的鋪展性質(zhì)的常規(guī)制劑可以更有效地被施用至眼表。同樣地，可以用這些組合物實(shí)現(xiàn)降低救濟(jì)干眼的給藥頻率。

基于一種以上的SFA的使用的本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以針對(duì)施用后的最佳調(diào)整的停留時(shí)間而對(duì)這些SFA進(jìn)行設(shè)計(jì)或混合，即可以對(duì)組合物的粘度和蒸發(fā)性質(zhì)進(jìn)行調(diào)整。這提供了在其中優(yōu)化眼用組合物的配方以獲得在眼睛中更有效的停留時(shí)間的額外手段。

此外，當(dāng)從諸如眼用滴管之類的滴管分配時(shí)，SFA還能夠形成非常小的液滴。不希望被理論約束，認(rèn)為小的液滴尺寸是SFA的獨(dú)特性質(zhì)相互作用的在其密度、粘度和表面張力方面的結(jié)果。在任何情況下，認(rèn)為由于淚囊接受并容納液體的能力是極其有限的，因而對(duì)眼睛局部施用小液滴或小體積是非常有利的。實(shí)際上，施用基于水或油的常規(guī)滴眼制劑立即導(dǎo)致流出大部分的所施用藥劑以及某些淚液是非常普遍的。同時(shí)，存在風(fēng)險(xiǎn)，某些施用劑量將通過(guò)鼻淚管被全身吸收。

本發(fā)明還提供制備微生物學(xué)上穩(wěn)定的非水性眼用組合物的裝置。水性眼用組合物往往容易被生物污染。相比之下，SFA具有抑菌性并且不支持微生物生長(zhǎng)。因此，可以制備許多患者，特別是患有干燥性角膜結(jié)膜炎的患者更好耐受的無(wú)防腐劑的眼用組合物。這樣的組合物也不會(huì)促進(jìn)例如患有瞼板腺堵塞或阻塞的患者的眼瞼邊緣的細(xì)菌感染。

本發(fā)明的組合物因此非常適合于局部施用至眼部或眼組織。眼組織包括眼部解剖的任何表面，該任何表面是或者可以是(即，通過(guò)非手術(shù)方式)局部暴露的。優(yōu)選地，組合物被施用至角膜或結(jié)膜。組合物還優(yōu)選地被施用至上眼瞼邊緣或下眼瞼邊緣、瞼板腺導(dǎo)管、睫毛或眼睛或眼瞼解剖的任何區(qū)域。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以用于眼部和眼組織的姑息療法和護(hù)理中。組合物可以被用作姑息措施，即，以減輕或緩解包括干燥性角膜結(jié)膜炎和瞼板腺功能障礙的眼部紊亂和病癥相關(guān)的眼部癥狀。例如，除了其給藥頻率通常受限于耐受性或安全問(wèn)題的包含活性成分的藥物，它們可以另外被使用。組合物也可以用作減輕或緩解任何非疾病相關(guān)的眼睛干燥、刺激或不適感的姑息措施。優(yōu)選地，由至少兩種或更多種半氟化烷烴以及任選地一種或多種其它賦形劑組成的組合物被用于任何眼部或眼組織的姑息療法和護(hù)理中。所述組合物被施用不是為了治愈、預(yù)防或干涉眼部疾病和其癥狀的任何根本的病因途徑，而是可以施加用于減輕和緩解所述疾病的癥狀的唯一目的。特別優(yōu)選的是本發(fā)明的組合物用作人工淚液、淚液替換物或淚液替代物或眼睛潤(rùn)滑劑。所述組合物可以與旨在治愈或治療眼部疾病的根本致病途徑的具有藥學(xué)活性成分(例如，免疫抑制劑滴眼劑)的眼用組合物同時(shí)或結(jié)合使用。在所述組合物用于眼部和眼組織的姑息療法和護(hù)理中，所述組合物可以每日施用一次或多次。

在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以用作眼部或眼組織的清洗液。組合物被優(yōu)選地用于清潔或幫助除去或洗去來(lái)自眼瞼、眼瞼邊緣、眼睫毛或眼縫里的諸如瞼脂分泌物之類的任何積累的碎屑或排除物。與水性制劑相比，SFA組合物能夠更容易鋪展，且因此能夠到達(dá)難以進(jìn)入的眼瞼解剖區(qū)。在具體的實(shí)施方式中，用作清洗液的組合物被制備成以噴霧劑的形式待施用。這可對(duì)或者不愿意或者無(wú)法經(jīng)由滴眼劑應(yīng)用該組合物的患者有用。

任選地，本發(fā)明的組合物還包含脂溶性維生素衍生物。應(yīng)當(dāng)指出，維生素和維生素衍生物也可以被認(rèn)為是活性成分，具體取決于確切的化合物和含量。親脂性維生素衍生物包括維生素A和其衍生物，例如，視黃醇及其酯類(例如，視黃醇棕櫚酸酯或視黃醇乙酸酯)、視黃酸、視黃醛以及其它類視黃醇衍生物和它們的酯類；維生素E(例如如α-生育酚)及其衍生物(例如，生育三烯酚類)和酯類(例如，醋酸生育酚酯或生育酚TPGS)。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，包含至少兩種或更多種半氟化烷烴的液體組合物還包含至少一種增溶的脂溶性維生素或維生素衍生物。

在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還可以包括諸如ω-3脂肪酸和/或ω-6脂肪酸之類的多不飽和脂肪酸。這樣的脂肪酸可以有利于淚膜脂質(zhì)層并且可以是原產(chǎn)于淚膜脂質(zhì)層的。ω-3脂肪酸可具有抗炎效果。其作為生物合成的諸如消散素(resolvin)和保護(hù)素(protectin)之類的抗炎介質(zhì)的前體。應(yīng)當(dāng)指出，這樣的脂肪酸和它們的衍生物也可以被認(rèn)為是活性成分，具體取決于確切的化合物和含量。ω-3脂肪酸(也被稱為ω-3脂肪酸或n-3脂肪酸)的實(shí)例包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA)。ω-6脂肪酸(也被稱為ω-6脂肪酸或n-6脂肪酸)的實(shí)例包括γ-亞麻酸、亞油酸、二高-γ-亞麻酸。諸如烷基酯衍生物之類的ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸的衍生物也落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。特別優(yōu)選的烷基酯衍生物是二十碳五烯酸乙酯或二十二碳六烯酸乙酯。諸如消散素(resolvin)和神經(jīng)保護(hù)素(neuroprotectin)之類的二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸的衍生物也被考慮。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，包含至少兩種或更多種半氟化烷烴的液體組合物還包含一種或多種ω-3脂肪酸或ω-3-脂肪酸衍生物、和/或ω-6脂肪酸或ω-6脂肪酸衍生物。

本發(fā)明的組合物還可以任選地進(jìn)一步包含類胡蘿卜素和類胡蘿卜素衍生物，特別是葉黃素類。尤其優(yōu)選的是葉黃素和玉米黃素。諸如葉黃素酯類或玉米黃素酯類之類的葉黃素或玉米黃素的衍生物也被考慮。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，包含至少兩種或更多種半氟化烷烴的液體組合物還包含葉黃素或其衍生物。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還可以進(jìn)一步包含諸如兒茶素之類的黃烷-3-醇類。兒茶素或兒茶素異構(gòu)體(例如，表兒茶素)及其衍生物(例如，兒茶素酯衍生物)是特別優(yōu)選的。

任選地，一種或多種另外的賦形劑也可以用于SFA組合物中。除了SFA之外，另外的賦形劑也可以用于對(duì)有干燥性角膜結(jié)膜炎、相關(guān)的病癥、和與之相關(guān)的癥狀的患者的淚膜或淚膜脂質(zhì)層缺乏作出貢獻(xiàn)。優(yōu)選的是眼睛生物相容的和耐受的且是液體和/或在SFA中可溶的和互溶的賦形劑。特別地，賦形劑優(yōu)選地選自：脂類、油類、脂溶性維生素類、潤(rùn)滑劑類、增粘劑類、抗氧化劑、表面活性劑以及它們的兩種或多種的混合物。

可以包含在本發(fā)明的SFA組合物中的可能有用的酯類和油性賦形劑的實(shí)例包括甘油三酯油(例如，大豆油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、礦物油(例如，礦脂和液體石蠟)、中鏈甘油三酯類(MCT)、油性脂肪酸類、肉豆蔻酸異丙酯、油性脂肪醇類、山梨醇和脂肪酸類的酯類、油性蔗糖酯類、油性膽固醇酯類、油性蠟酯類、甘油磷脂類、鞘脂類，或眼睛在生理?xiàng)l件下耐受的任何其它油性物質(zhì)。模擬在淚膜脂質(zhì)層中天然發(fā)現(xiàn)的成分或與其結(jié)構(gòu)上類似或相關(guān)的任何合成的、半合成的或天然的油性賦形劑也都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。

可能有用的脂溶性維生素賦形劑的實(shí)例包括維生素A和它們的衍生物，例如，視黃醇及其酯(例如，視黃醇棕櫚酸酯或視黃醇乙酸酯)、視黃酸、視黃醛、以及其它類視黃醇衍生物和它們的酯；維生素E(例如，α-生育酚)和其衍生物(例如，生育三烯酚)和酯(例如，醋酸生育酚或生育酚TPGS)。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，包含至少兩種或更多種半氟化烷烴的液體組合物進(jìn)一步包含至少一種完全溶解的脂溶性維生素賦形劑。進(jìn)一步優(yōu)選的是，由至少兩種或更多種半氟化烷烴和一種或多種另外的賦形劑組成的組合物，其中，該賦形劑中的至少一種為脂溶性維生素。

可能有用的脂肪酸賦形劑的實(shí)例包括諸如ω-3脂肪酸和/或ω-6脂肪酸之類的多不飽和脂肪酸。這樣的賦形劑可以有利于淚膜脂質(zhì)層并且可以是原產(chǎn)于淚膜脂質(zhì)層的。ω-3脂肪酸(也被稱為ω-3脂肪酸或n-3脂肪酸)賦形劑的實(shí)例包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亞麻酸(ALA)。ω-6脂肪酸(也被稱為ω-6脂肪酸或n-6脂肪酸)賦形劑的實(shí)例包括γ-亞麻酸、亞油酸、二高-γ-亞麻酸。諸如烷基酯衍生物之類的ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸的衍生物作為賦形劑也落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。特別優(yōu)選的烷基酯衍生物是二十碳五烯酸乙酯或二十二碳六烯酸乙酯。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，包含至少兩種或更多種半氟化烷烴的液體組合物還包含一種或多種ω-3脂肪酸賦形劑或ω-6-脂肪酸賦形劑。進(jìn)一步優(yōu)選的是，由至少兩種或更多種半氟化烷烴和一種或多種另外的賦形劑組成的組合物，其中，該賦形劑中的至少一種為ω-3脂肪酸賦形劑或ω-6-脂肪酸賦形劑、或它們的衍生物。

可能有用的潤(rùn)滑劑和/或增粘劑的實(shí)例包括羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甘油、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙二醇、透明質(zhì)酸、羥丙基瓜爾膠。

可能有用的抗氧化劑賦形劑的實(shí)例包括類胡蘿卜素和類胡蘿卜素衍生物，特別是葉黃素類。尤其優(yōu)選的是葉黃素和玉米黃素。諸如葉黃素酯類或玉米黃素酯類之類的葉黃素或玉米黃素的衍生物也被認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。被認(rèn)為可能有用的其它優(yōu)選的抗氧化劑賦形劑包括諸如兒茶素之類的黃烷-3-醇類。兒茶素或兒茶素異構(gòu)體(例如，表兒茶素)及其衍生物(例如，兒茶素酯衍生物)是特別優(yōu)選的。

可能有用的表面活性劑賦形劑尤其包括非離子型表面活性劑或兩性脂類。被認(rèn)為可能有用的表面活性劑包括泰洛沙泊、例如Pluronic F68LF或Lutrol F68、Pluronic L-G2LF和Pluronic L62D之類的泊洛沙姆、例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80之類的聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、和其兩種或更多種的混合物。

按照需要或有用的話，組合物當(dāng)然可以包含其它賦形劑，例如酸、堿、電解質(zhì)、緩沖劑、溶質(zhì)、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增效劑和在特定情況下的防腐劑(如果需要的話)。該組合物可以被制備成以液體溶液、凝膠、乳劑、微乳液、懸浮液、或噴霧劑的形式待施用。其可以通過(guò)用于制造所述液體溶液、凝膠、乳劑、微乳液、懸浮液、或噴霧劑的公知技術(shù)來(lái)制備。

此外，本發(fā)明提供了包含如上所述的組合物和容納所述組合物的容器的藥物試劑盒。優(yōu)選地，包含組合物的容器具有分配裝置，例如適于將所述組合物局部施用到患者眼睛的滴液裝置。

實(shí)施例

實(shí)施例1

測(cè)量了凈F6H8(F(CF₂)₆(CH₂)₈H)，和測(cè)量了F6H8與F10H10(F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₀H)的混合物以及F6H8與F10H12(F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H)的混合物的朗繆爾-布洛杰特等溫線。

制備F6H8于氯仿(1mg/mL)中的溶液。在25℃下，用Milli-Q 純化水作為亞相將59μL的這種溶液鋪展于朗繆爾-布洛杰特槽上。使溶劑蒸發(fā)(15分鐘)之后，在4cm²/min的阻擋速率下進(jìn)行壓縮。相似的條件被用于半氟化烷烴混合物。

結(jié)果，凈F6H8(F(CF₂)₆(CH₂)₈H)的等溫線表明，其形成穩(wěn)定的單層的能力較差。該等溫線主要顯示出液體擴(kuò)展(LE)的特征，一經(jīng)進(jìn)一步的壓縮，似乎只有很短的有序的液體壓縮(LC)相。與此相反，F(xiàn)6H8/F10H10和F6H8/F10H12的混合物的等溫線顯示出顯著地可檢測(cè)的LE相向更有序的LC相的過(guò)渡，且僅在較高的壓力值下才會(huì)發(fā)生單層崩潰(圖1)。