本發(fā)明涉及一種藥貼及其制備方法，尤其是一種可通過無痛經(jīng)皮給藥的微針陣列藥貼及其制備方法。

背景技術(shù)：

傳統(tǒng)的給藥方式主要有口服給藥、注射給藥、舌下給藥、直腸給藥和噴霧吸入等，這些給藥方式分別存在較多的缺陷，如下：

口服給藥雖然安全簡單、方便易行且費(fèi)用較低，但藥物容易受其他藥物和食物的影響，而使得藥物的效率低下，無法達(dá)到藥物作用的最大化，且部分藥物對(duì)消化道會(huì)造成一定的損害；注射給藥雖然避免了口服藥物的療效缺點(diǎn)，但會(huì)給患者帶來較多的痛苦，治療效果也會(huì)變差；舌下給藥、直腸給藥和噴霧吸入等給藥方式則只能用于個(gè)別幾種藥物，無法滿足當(dāng)今給藥的需求。此外，上述的傳統(tǒng)給藥方式還存在無法將藥物完全稀釋的問題。

目前，新興的給藥方式主要有透皮給藥和微針給藥。透皮給藥是通過涂敷劑形式將藥物貼于皮膚表面，利用皮膚的滲透來進(jìn)行藥物傳輸，但由于皮膚的阻礙，藥物的傳輸效率低、速度慢；而微針給藥作為一種相對(duì)高效的微創(chuàng)手段，兼具了效率高、損傷低、可緩釋、速度快等四大優(yōu)勢(shì)。

而微針透皮給藥系統(tǒng)具有注射給藥和透皮給藥的雙重優(yōu)勢(shì)，可以提高藥物透皮速率和吸收量。當(dāng)前主要的微針給藥方式有：涂布后穿刺，穿刺后涂布，中空微針，可降解微針等等。上述四個(gè)方案在效果評(píng)價(jià)方面，第一個(gè)方式操作比較復(fù)雜并且載藥量有限；第二個(gè)方式操作相對(duì)簡單但是抗感染能力較低；第三個(gè)方式則規(guī)避了前二者的缺點(diǎn)，但集中的難點(diǎn)體現(xiàn)在微針制作的難度和材質(zhì)選擇上；最后的一個(gè)是當(dāng)前較熱門的方向，也屬于集成化的方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種集涂布、穿刺和傳輸三個(gè)過程為一體、簡化了微針給藥步驟的微針陣列藥貼；同時(shí)，本發(fā)明還公開了所述微針陣列藥貼的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種微針陣列藥貼，由下至上依次包括粘貼層、微針陣列層和彈性載藥層；

所述微針陣列層包括微針陣列基底和微針陣列，所述微針陣列設(shè)于所述微針陣列基底的上表面，所述微針陣列基底的下表面固定于所述粘貼層；

所述微針陣列從所述彈性載藥層的下表面插入所述彈性載藥層中，且所述微針陣列的頂端未穿透所述彈性載藥層的上表面；

所述彈性載藥層包含彈性材料和分布在所述彈性材料中的藥物。

本發(fā)明所述微針陣列藥貼，增加了彈性載藥層作為藥物控釋夾層，使用時(shí)，將所述微針陣列藥貼直接粘貼于皮膚上，然后對(duì)粘貼層的外表面按壓，與皮膚接觸的彈性載藥層壓縮，從而插入在所述彈性載藥層中的微針陣列會(huì)穿透彈性載藥層上表面刺入皮膚，從而形成微孔陣列給藥通道。按壓結(jié)束時(shí)，所述彈性載藥層恢復(fù)原形，微針陣列退出皮膚，并退回到所述彈性載藥層內(nèi)，由于所述彈性載藥層中含有藥物，此時(shí)彈性載藥層通過微孔給藥通道持續(xù)給藥。使用時(shí)，可多次按壓粘貼層的外表面，以防止微孔給藥通道修復(fù)閉合，完成持續(xù)緩控經(jīng)皮給藥，并調(diào)整藥物傳輸速度和傳輸量。因此，本發(fā)明所述微針陣列藥貼通過巧妙的增加所述彈性載藥層，并利用彈性載藥層的特性及與微孔陣列的位置關(guān)系，不僅將涂布、穿刺和傳輸三個(gè)過程中集成一體，而且有效簡化了微針給藥的步驟。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述彈性載藥層中的彈性材料為水凝膠或彈性多孔材料。本發(fā)明中所述彈性載藥層作為藥物控釋夾層，其中的彈性材料用于儲(chǔ)存不同類型的大分子藥物、疫苗等，同時(shí)起到保護(hù)微針陣列、防止折斷、避免細(xì)菌通過微孔陣列給藥通道感染。所述彈性載藥層可以經(jīng)皮持續(xù)緩釋藥物，其有效緩釋時(shí)間和速度主要通過改變彈性載藥層內(nèi)的藥物含量等來調(diào)控。作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述彈性載藥層中的彈性材料優(yōu)選但不限于水凝膠(例如透明質(zhì)酸水凝膠等)、彈性多孔材料(如海綿等)等。

本發(fā)明所述微針陣列藥貼中，所述彈性載藥層中的藥物一般為流感疫苗或胰島素等大分子藥物；所述彈性載藥層的載藥量視具體藥物種類、彈性載藥層中彈性材料的選擇等不同而不同，優(yōu)選地，所述彈性載藥層中，所述藥物的體積V在100uL左右。在這個(gè)基礎(chǔ)上，對(duì)于凝膠類材料，藥物量為cV，c為藥物的摩爾體積濃度；而對(duì)于吸附藥物溶液的多孔材料，藥物量則為fcV，其中f為孔隙率。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述彈性載藥層中，所述藥物均勻分布于所述彈性材料中。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述微針陣列的頂端與所述彈性載藥層的上表面的距離為500微米。本發(fā)明所述微針陣列的頂端與所述彈性載藥層的上表面的距離沒有特別的限制，一般地，當(dāng)所述微針陣列的頂端與所述彈性載藥層的上表面的距離太小時(shí)，使用時(shí)，通過對(duì)微針陣列藥貼施加比較小的壓力，微針陣列就會(huì)穿透彈性載藥層上表面刺入皮膚，從而形成微孔陣列給藥通道，而且刺入到皮膚中的微針較長；而當(dāng)所述微針陣列的頂端與所述彈性載藥層的上表面的距離太大時(shí)，使用時(shí)，需要對(duì)微針陣列藥貼施加比較大的壓力，微針陣列才能穿透彈性載藥層的上表面刺入皮膚從而形成微孔陣列給藥通道，而且刺入到皮膚中的微針較短。本申請(qǐng)發(fā)明人經(jīng)過大量試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述微針陣列的頂端與所述彈性載藥層的上表面的距離為500微米時(shí)，使用時(shí)，對(duì)微針陣列藥貼施加的壓力大小最合適，刺入到皮膚的微針長度也最合適，而且此時(shí)微針陣列藥貼的使用效果最好。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述粘貼層的長度大于所述微針陣列層，且所述粘貼層與所述微針陣列基底連接的表面上設(shè)有粘性材料。當(dāng)所述粘貼層的長度大于所述微孔陣列層時(shí)，所述粘貼層會(huì)有一部分超出微孔陣列層的長度，由于所述粘貼層與所述微針陣列基底連接的表面設(shè)有粘性材料，即超出所述微孔陣列層的粘貼層的上表面具有粘性，使用時(shí)可直接將粘貼層的此部分粘貼在皮膚表面，而微孔陣列層和彈性載藥層被包覆在所述粘貼層和皮膚之間。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述微針陣列采用不銹鋼、PMMA材料、環(huán)氧樹脂、帶生物相容性涂層或鍍層的復(fù)合材料制備而成。使用時(shí)，所述微針需要刺入皮膚形成微孔陣列給藥通道，因此，所述微針陣列優(yōu)選具有一定剛性的生物相容材料，具體可選擇不銹鋼、PMMA材料、環(huán)氧樹脂、帶生物相容性涂層或鍍層的復(fù)合材料等。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述微針陣列為8×8的方形陣列，所述微針陣列中相鄰兩個(gè)微針之間的間距為1毫米，所述微針陣列中的微針高為1500微米、用于穿刺部分的長度為500微米，穿刺部分最大直徑小于200微米。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述粘貼層為醫(yī)用膠布。所述粘貼層主要用于本發(fā)明所述微針陣列藥貼的粘貼，由于所述粘貼層需要直接粘貼在皮膚表面，因此所述粘貼層材料要求具有良好的皮膚生物相容性，優(yōu)選地，所述粘貼層采用醫(yī)用膠布。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的優(yōu)選實(shí)施方式，所述微針陣列基底的材料為硅膠。所述微針陣列基底主要起到支撐微針陣列和彈性載藥層的作用，所述微針陣列基底要求具有一定的硬度，優(yōu)選地，所述微針陣列基底的材料為硅膠。

另外，本發(fā)明還提供一種操作簡單、易于實(shí)現(xiàn)的上述所述微針陣列藥貼的制備方法，為實(shí)現(xiàn)此目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種如上所述微針陣列藥貼的制備方法，包括以下步驟：

(1)取微針陣列基底，然后在微針陣列基底的上表面制作微針陣列，并對(duì)制作好的微針陣列表面進(jìn)行生物相容性改良劑清洗消毒；

(2)將彈性材料與藥物混合，制成混合制劑；

(3)將步驟(2)制備得到的混合制劑添加到微針陣列上并使所述混合制劑凝固，從而在所述微針陣列上形成彈性載藥層；

(4)將粘貼層貼附在所述微針陣列基底的下表面，即得本發(fā)明微針陣列藥貼。

作為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(3)中采用旋涂方法將步驟(2)制備得到的混合制劑添加到微針陣列上。

本發(fā)明所述微針陣列藥貼的制備方法中，先在微針陣列基底的上表面制作微針陣列，然后將彈性材料與藥物混合而成的混合制劑添加到微針陣列上，并使所述混合制劑在微針陣列上凝固，形成彈性載藥層。此操作過程中，所述混合制劑凝固的過程中，微針陣列停留在所述混合制劑中，并最終使得所述微針陣列位于所述彈性載藥層，而未穿透過所述彈性載藥層的上表面。最后將粘貼層貼附在所述微針陣列基底的下表面，進(jìn)行封裝儲(chǔ)存即可。

本發(fā)明所述微針陣列藥貼，使用時(shí)將所述藥貼貼附于皮膚上，微針陣列層和彈性載藥層被粘貼層貼附在所述皮膚表面，所述彈性載藥層與皮膚接觸，對(duì)粘貼層的外表面進(jìn)行按壓，在壓力的作用下，彈性載藥層壓縮，從而使得微針陣列的頂端穿透所述彈性載藥層的上表面并刺入皮膚，形成微孔陣列給藥通道。保持一定時(shí)間后撤銷壓力，按壓結(jié)束后彈性載藥層恢復(fù)原形，微針陣列退出皮膚并退回到彈性載藥層中，由于彈性載藥層含有藥物且直接與皮膚接觸，彈性載藥層中的藥物經(jīng)微孔給藥通道持續(xù)給藥。在適當(dāng)時(shí)間間隔或需要再次給藥時(shí)，再次給予按壓，通過按壓頻率與按壓時(shí)間等，可以有效控制藥物傳輸速度和傳輸量。本發(fā)明所述微針陣列藥貼，增加了所述特定結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的彈性載藥層作為藥物控釋夾層，創(chuàng)造了微針給藥的全新途徑，不但將涂布、穿刺、傳輸三個(gè)過程整合集成一體，而且有效簡化了微針給藥步驟。本發(fā)明所述微針陣列藥貼的制備方法，工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述微針陣列藥貼的一種實(shí)施例的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2為本發(fā)明所述微針陣列藥貼粘貼于皮膚上的示意圖。

圖3為本發(fā)明所述微針陣列藥貼粘貼于皮膚上穿刺過程的示意圖。

圖4為本發(fā)明所述微針陣列藥貼粘貼于皮膚上穿刺完成的示意圖。

圖中，10為粘貼層、20為微針陣列層、22為微針陣列基底、24為微針陣列、30為彈性載藥層、32為彈性材料、34為藥物、40為皮膚、50為微孔給藥通道。

具體實(shí)施方式

為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)，下面將結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1

本發(fā)明微針陣列藥貼的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述微針陣列藥貼由下至上依次包括粘貼層10、微針陣列層20和彈性載藥層30；

所述微針陣列層20包括微針陣列基底22和微針陣列24，所述微針陣列24設(shè)于所述微針陣列基底22的上表面，所述微針陣列基底22的下表面固定于所述粘貼層10；

所述微針陣列24從所述彈性載藥層30的下表面插入所述彈性載藥層30中，且所述微針陣列24的頂端未穿透所述彈性載藥層30的上表面；

所述彈性載藥層30包含彈性材料32和分布在所述彈性材料32中的藥物34。

較佳地，所述彈性載藥層30中的彈性材料32為水凝膠(例如透明質(zhì)酸水凝膠)或彈性多孔材料(例如海綿)。所述微針陣列24采用不銹鋼、PMMA材料、環(huán)氧樹脂、帶生物相容性涂層或鍍層的復(fù)合材料制備而成。所述粘貼層10為醫(yī)用膠布。所述微針陣列基底22的材料為硅膠。

較佳地，本實(shí)施例中，所述彈性載藥層30中的藥物34為流感疫苗或胰島素等大分子藥物，所述彈性載藥層30中，所述藥物34的體積為100uL。更佳地，所述藥物34均勻分布在所述彈性載藥層30的彈性材料32中。

較佳地，如附圖1所示，所述微針陣列24的頂端與所述彈性載藥層30的上表面的距離為500微米。所述微針陣列24為8×8的方形陣列，所述微針陣列24中相鄰兩個(gè)微針之間的間距為1毫米，所述微針陣列中的微針高為1500微米、用于穿刺部分的長度為500微米，穿刺部分最大直徑小于200微米。

較佳地，如附圖1所示，所述粘貼層10的長度大于所述微針陣列層20，且所述粘貼層10與所述微針陣列基底22連接的表面上設(shè)有粘性材料(圖中未畫出)。

本實(shí)施例所述微針陣列藥貼采用以下方法制備而成：

(1)取微針陣列基底，然后在微針陣列基底的上表面制作微針陣列，并對(duì)制作好的微針陣列表面進(jìn)行生物相容性改良劑清洗消毒；

(2)將彈性材料與藥物混合，制成混合制劑；

(3)將步驟(2)制備得到的混合制劑用旋涂方式添加到微針陣列上并使所述混合制劑凝固，從而在所述微針陣列上形成彈性載藥層；

(4)將粘貼層貼附在所述微針陣列基底的下表面，即得本發(fā)明微針陣列藥貼。

實(shí)施例2

本發(fā)明微針陣列藥貼的使用實(shí)施例

本發(fā)明所述微針陣列藥貼使用過程如下：

首先，粘貼，如附圖2所示，先將所述微針陣列藥貼粘貼在于皮膚40上，微針陣列層20和彈性載藥層30被粘貼層10貼附在所述皮膚40表面，所述彈性載藥層30與皮膚40接觸；

其次，按壓，如附圖3所示，對(duì)粘貼層10的外表面進(jìn)行按壓，在壓力的作用下，彈性載藥層30壓縮，從而使得微針陣列24的頂端穿透所述彈性載藥層30與皮膚40接觸的表面并刺入皮膚40，形成微孔陣列給藥通道；

最后，給藥，如附圖4所示，保持一定時(shí)間后撤銷壓力，按壓結(jié)束后彈性載藥層30恢復(fù)原形，微針陣列24退出皮膚40并退回到彈性載藥層30中，由于彈性載藥層30含有藥物34且直接與皮膚40接觸，彈性載藥層30中的藥物34經(jīng)微孔給藥通道50持續(xù)給藥。

使用時(shí)，可根據(jù)情況，在適當(dāng)時(shí)間間隔或需要再次給藥時(shí)，再次給予按壓，通過按壓頻率與按壓時(shí)間等，可以有效控制藥物傳輸速度和傳輸量。

實(shí)施例3

本發(fā)明微針陣列藥貼的效果試驗(yàn)

1、糖尿病動(dòng)物模型的構(gòu)建

選用小白鼠20只，雄性，體重18.27±0.63g，腹腔注射四氧嘧啶試劑，注射量為150mg/Kg，單籠喂養(yǎng)，定量飲水與喂食。禁食12小時(shí)后尾部取血，用血糖測(cè)定儀檢測(cè)血糖值，當(dāng)血糖值≥10.0mmol/L，即可。

2、試驗(yàn)分組

將構(gòu)建的糖尿病動(dòng)物模型中的小白鼠隨機(jī)分為兩組，每組10只，分別作為對(duì)照組和試驗(yàn)組。

3、試驗(yàn)方法

試驗(yàn)組采用本發(fā)明所述的微針陣列藥貼，其中所述彈性載藥層中彈性材料為1mm厚的海綿，所述藥物為胰島素注射液，所述彈性載藥層的含藥量為100uL；微針陣列使用8×8的方形陣列，微針陣列中相鄰兩個(gè)微針之間的間距為1毫米，所述微針陣列中的微針高為1500微米、用于穿刺部分的長度為500微米，穿刺部分最大直徑小于200微米；微針陣列的頂端與所述彈性載藥層的上表面的距離為500微米。

將上述本發(fā)明所述的微針陣列藥貼粘貼在試驗(yàn)組小白鼠去除毛發(fā)后的皮膚上，微針陣列層和彈性載藥層被粘貼層貼附在所述小白鼠的皮膚表面。對(duì)粘貼層的外表面施加約10N/cm²的壓力按壓1秒，然后松開9秒，如此重復(fù)3次，即可完成胰島素的透皮傳遞。

對(duì)照組小白鼠采用現(xiàn)有常用的微針給藥方法，即先用微針刺入對(duì)照組小白鼠去除毛發(fā)后的皮膚角質(zhì)層，產(chǎn)生微小孔洞后很快拔出，然后在有孔的皮膚上敷上含有胰島素的藥貼。對(duì)照組小白鼠采用的微針和胰島素的給藥量與試驗(yàn)組小白鼠相同。

在給藥30min、60min、120min、180min、240min后，分別測(cè)試對(duì)照組和試驗(yàn)組小白鼠的血糖濃度，每組取平均值，測(cè)試結(jié)果如表1所示。

表1給藥后對(duì)照組和試驗(yàn)組的血糖濃度結(jié)果

由表1結(jié)果可看出，對(duì)照組和試驗(yàn)組的小白鼠在給藥后，平均血糖濃度均有一定程度的下降，但是對(duì)照組小白鼠的平均血糖濃度在給藥120min后停止下降，而試驗(yàn)組小白鼠的平均弄血糖濃度在給藥240min后，仍然具有下降趨勢(shì)。從而證明，本發(fā)明的微針陣列藥貼，不僅將涂布、穿刺、傳輸三個(gè)過程整合集成一體，簡化了微針給藥步驟，而且本發(fā)明的微針陣列藥貼通過對(duì)按壓頻率和按壓時(shí)間的調(diào)整，能夠有效控制藥物的傳輸速度和傳輸量，具有緩控釋效果。

最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。