本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種活性成分為他達拉非的口溶膜劑，以及該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：研究顯示，40歲以上的男性中約有一半的個體患有勃起功能障礙(ED)，嚴重的影響到其生活質(zhì)量。目前針對ED發(fā)病機制，尤其是在信號轉(zhuǎn)導通路的層面已取得重大研究成果，證實一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷(NO-cGMP)信號通路是ED發(fā)病的關(guān)鍵通路，目前該研究成果也已應(yīng)用于臨床，如西地那非、伐地那非、他達拉非等5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑藥品的上市，均取得了顯著的臨床效果。他達拉非，其化學名稱為：(6R，12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(1,3-苯并二氧雜環(huán)-5-基)-吡嗪并-[2′，1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，化學結(jié)構(gòu)式：他達拉非是PDE5的選擇性、可逆性抑制劑。當有性刺激導致陰莖海面體局部釋放一氧化氮時，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖血管及海綿體平滑肌細胞內(nèi)cGMP水平提高。如無性刺激，他達拉非不發(fā)生作用。目前發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的磷酸二脂酶(PDE)有11種異構(gòu)體，它們在機體的分布各異，而PDE5在陰莖海綿體和血管平滑肌細胞中有特異性高表達。他達拉非對PDE5的高度選擇性是其良好安全性的基礎(chǔ)。截至目前，他達拉非的上市劑型僅有普通片劑，但是由于他達拉非為難溶性藥物，只溶于乙醇、甲醇、丙酮等少數(shù)溶劑，普通片劑口服后生物利用度低，起效慢。此外，片劑需要用水送服，服藥不便，并且會給患者以正在服藥的心理暗示，容易造成患者較大的心理壓力導致用藥效果較差?？谌苣?OralSolubleFilm)是一種把藥物活性成分均勻分散在成膜材料中制成的口服制劑，這種口服速釋劑型在制藥工業(yè)中非常重要，其能在短時間內(nèi)于唾液中崩解釋放藥物活性成分，經(jīng)口腔黏膜吸收或吞咽后再經(jīng)胃腸道內(nèi)吸收，起效快，生物利用度高。其在不需要水的情況下可在任何時間、任何地點迅速而精確的給藥，不會耽誤服藥時間。此外，許多人在吞咽常規(guī)片劑時有困難，因此本劑型也為老年人、有吞咽功能障礙的人提供了一種安全可靠的給藥途徑，提高了患者的順應(yīng)性?，F(xiàn)有技術(shù)CN104274417A公開了一種他達拉非口腔膜劑，其在處方中添加了1％至5％的表面活性劑，并采用乙醇水溶液作為分散溶劑，實現(xiàn)了藥物的快速釋放以及在口腔部位的吸收。然而，其以乙醇水溶液作為分散溶劑，膜劑在加熱干燥過程中會產(chǎn)生大量的乙醇蒸汽，這對于車間的通風以及防爆要求很高，生產(chǎn)成本增加，更重要的是其會影響到車間生產(chǎn)人員的身體健康。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種口腔內(nèi)即開始吸收、起效快、療效好、無需飲水、方便服用的他達拉非口溶膜劑以及該膜劑的制備方法。本發(fā)明一方面提供一種他達拉非口溶膜劑，包括活性成分他達拉非、高分子成膜材料、透皮吸收促進劑和藥學上可接受的其他輔料，其中，他達拉非在口溶膜中的重量百分比為10～50％，優(yōu)選20％～50％；他達拉非的D90粒徑≤25μm，優(yōu)選≤20μm，更優(yōu)選≤15μm。本發(fā)明在處方中添加了透皮吸收促進劑，同時對原料藥粒徑進行控制，將他達拉非微粉化，確保了藥物在口腔黏膜部分的吸收，活性成分口腔內(nèi)吸收更快，較片劑和其他普通膜劑起效更快。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，所述透皮吸收促進劑在口溶膜中的重量百分比為0～20％，優(yōu)選0.5％～5％；所述透皮吸收促進劑選自月桂氮卓酮、十二烷基硫酸鈉、二甲基亞砜、十四烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫80、薄荷醇、薄荷油之一或其任意組合；優(yōu)選地，所述透皮吸收促進劑為月桂氮卓酮。月桂氮卓酮為非極性透皮促進劑，其對親脂性親水性藥物均有透皮促進作用，毒性低，口服LD50>7g/kg；對皮膚刺激小，它可使角質(zhì)軟化，增強通透性，使藥物透過皮膚屏障，提高局部或全身血藥濃度，提高制劑生物利用度以及藥物吸收速度。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，所述高分子成膜材料在口溶膜中的重量百分比為20～90％，優(yōu)選30～60％；所述高分子成膜材料選自聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、黃原膠、阿拉伯膠、淀粉之一或其任意組合；優(yōu)選地，所述高分子成膜材料為羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，所述羥丙基甲基纖維素選自20℃條件下溶液濃度2％(W/V)時，其粘度＜50mPa·S；優(yōu)選地，所述羥丙基甲基纖維素選自20℃條件下溶液濃度2％(W/V)時，其粘度為3～20mPa·S。羥丙甲基纖維素選擇上述范圍的粘度，使得本發(fā)明的他達拉非口溶膜能夠達到理想的溶化時限，保證其在口腔內(nèi)快速溶化。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，所述藥學上可接受的其他輔料包括增溶劑，所述增溶劑在口溶膜中的重量百分比為0～20％，優(yōu)選2～10％；所述增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、司盤40、司盤60、吐溫20、吐溫80之一或其任意組合，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。通過對他達拉非原料藥進行微粉化，同時在處方中添加增溶劑，增加原料藥的溶解度，有利于活性成分的快速釋放和吸收；增溶劑配合透皮吸收促進劑，加快活性成分在口腔黏膜部位的吸收速度。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，所述藥學上可接受的其他輔料還包括增塑劑、矯味劑、崩解劑和著色劑之一或其任意組合；所述增塑劑在口溶膜中的重量百分比為0～30％，優(yōu)選10～20％，選自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、聚山梨酯之一或其任意組合，優(yōu)選聚乙二醇、甘油或其組合；所述矯味劑選自甜味劑和/或香料香精，在口溶膜中的重量百分比為0.5～5％；所述甜味劑選自葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇之一或其任意組合；所述香料香精選自薄荷油、薄荷醇、薄荷香精、甜橙香精、混合漿果香精以及蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、櫻桃、菠蘿、杏的水果香精之一或其任意組合；所述崩解劑在口溶膜中的重量百分比為0～20％，優(yōu)選0.5％～5％，選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納之一或其任意組合，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素納；所述著色劑選自色淀、色素和FD&C染料之一或其混合。優(yōu)選地，本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，包括活性成分他達拉非、高分子成膜材料羥丙基甲基纖維素、透皮吸收促進劑月桂氮卓酮；藥學上可接受的其他輔料主要包括：增溶劑十二烷基硫酸鈉、增塑劑聚乙二醇400、崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素納；其中，他達拉非在口溶膜中的重量百分比為20％～50％；他達拉非的D90粒徑≤15μm。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，具有一定的韌性，2cm×6cm面積的該口溶膜劑的拉斷力＞10牛頓。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，所述膜劑厚度≤100μm，優(yōu)選膜劑厚度≤80μm，所述膜劑在37±2℃水中60秒內(nèi)能夠完全分散溶化。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑，其中，藥物活性成分一部分能夠被口腔黏膜快速吸收，一部分隨唾液進入胃腸道吸收，可以更快的達到起效濃度，改善療效；而且由于劑型新穎，患者用藥的隱私性較好，可以在任何時間、任何地點服藥，不會引起周圍人群的關(guān)注和產(chǎn)生正在服藥的心理暗示，大大改善了ED患者的治療效果，提高了患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明另一方面提供一種他達拉非口溶膜劑的制備方法，包括以下步驟：1)采用碾磨、過篩或氣流粉碎方法將他達拉非原料藥粉碎，將D90粒徑控制在≤25μm；2)將透皮吸收促進劑和其他輔料在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，在0～90℃條件下充分攪拌均勻；3)向步驟2)所得分散體系中加入步驟1)所得原料藥并攪拌均勻；4)向步驟3)所得分散體系中加入高分子成膜材料，充分攪拌得到含藥膠液，對所述含藥膠液進行脫氣處理；5)將步驟4)所得含藥膠液進行涂布，干燥，切割，即得所述他達拉非口溶膜劑。優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟5)中的干燥溫度為20～90℃，優(yōu)選50～60℃。依據(jù)本發(fā)明制備的膜劑環(huán)境友好，用藥方便，隱私性好，其在服藥后較普通片劑起效更快，且在制備過程中未采用任何有機溶劑，安全、環(huán)保。附圖說明圖1本發(fā)明的他達拉非口溶膜與市售他達拉非片的溶出曲線對比圖。具體實施方式下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應(yīng)當理解為：本發(fā)明的實施例僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明技術(shù)方案的前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬于本發(fā)明的保護范圍。試驗例1溶化時限的測定溶化時限是膜劑的一項重要質(zhì)量指標，藥物在口中溶化的快慢將影響藥物的臨床使用順應(yīng)性及吸收的充分性。按照《中國藥典》2010年版二部對口服制劑及膜劑的一般要求，將本發(fā)明的膜劑產(chǎn)品的溶化時限定為小于60秒。將兩片不銹鋼篩網(wǎng)(篩網(wǎng)內(nèi)徑2.0mm)固定于金屬支架上，浸入100ml燒杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約50ml，調(diào)節(jié)不銹鋼篩網(wǎng)高度使下表面距離燒杯底部不得小于10mm，不銹鋼篩網(wǎng)上表面沒入水面下；將燒杯置于振蕩器中，振蕩頻率為每分鐘30次。取本發(fā)明的膜劑產(chǎn)品1片夾在兩片不銹鋼篩網(wǎng)的中間，置于上述裝置中，本膜劑能夠在60秒內(nèi)全部溶化并通過篩網(wǎng)。試驗例2拉伸性能的測試口溶膜應(yīng)具備較好的物理性能，以滿足生產(chǎn)、運輸、儲存以及臨床取用的要求。拉斷力是材料受拉伸荷重的極限強度，拉斷力大，表明膜的強度高；采用智能電子拉力試驗機(XLW型，濟南蘭光機電技術(shù)有限公司)，設(shè)定長度60mm、寬度20mm、厚度60μm、速度100mm/min，在此條件下測定產(chǎn)品的物理性能，測試結(jié)果表明，本膜劑產(chǎn)品的拉斷力大于10N。試驗例3他達拉非原料藥粒徑及十二烷基硫酸鈉(SDS)對他達拉非的增溶效應(yīng)的影響上述測定結(jié)果表明，原料微粉化以及增溶劑的添加有助于提高他達拉非的溶解度，由此更有利于活性成分在口腔及胃腸道的快速釋放和吸收，對于改善患者的生活質(zhì)量非常有益。本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑的優(yōu)選的制備方法如下：1)采用碾磨、過篩或氣流粉碎方法將他達拉非原料藥粉碎，D90粒徑控制在≤25μm的所需粒徑；2)將透皮吸收促進劑和其他輔料在攪拌狀態(tài)下加入到純化水中，在0～90℃條件下充分攪拌均勻；3)向步驟2)所得分散體系中加入步驟1)所得原料藥并攪拌均勻；4)向步驟3)所得分散體系中加入高分子成膜材料，充分攪拌得到含藥膠液，對所述含藥膠液進行脫氣處理；5)將步驟4)所得含藥膠液進行涂布，50～60℃干燥，切割，即得所述他達拉非口溶膜劑。實施例1：原料藥粒徑對產(chǎn)品質(zhì)量的影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑呈暗黃色，平整性及可折疊性、塑性及韌性均良好，拉斷力均在12-16N內(nèi)，滿足切割、包裝、運輸及臨床使用的要求。溶化時限均在20至25秒內(nèi)，未顯現(xiàn)出顯著差異，放在口中實際溶化時間約為10至15秒，無黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明：他達拉非原料藥D90粒徑在10至25μm范圍內(nèi)對產(chǎn)品的物理性能及溶化時限無顯著影響。實施例2：原料藥、成膜劑、增塑劑用量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在11-19N內(nèi)，滿足切割、包裝、運輸及臨床使用要求。溶化時限均在20至30秒內(nèi)，無顯著差異，在口中溶化時間約為10至20秒，無黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明，原料藥比例在20-50％范圍，成膜劑比例在30-60％，增塑劑比例在10-20％范圍內(nèi)時，產(chǎn)品在塑性、韌性以及溶化時限等方面特性良好。實施例3增溶劑和透皮吸收促進劑對產(chǎn)品質(zhì)量的影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在13-17N內(nèi)，滿足切割、包裝、運輸及臨床使用要求。溶化時限均在20至30秒內(nèi)，無顯著差異，在口中溶化時間約為10至20秒，無黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明，增溶劑比例在2-10％、透皮吸收促進劑比例在0.5-5％范圍內(nèi)時，產(chǎn)品物理性能及溶化時限均符合要求。實施例4：SDS作為增溶劑和透皮吸收促進劑對產(chǎn)品質(zhì)量影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在13-17N內(nèi)，滿足切割、包裝、運輸及臨床使用要求。溶化時限均在20至28秒內(nèi)，無顯著差異，在口中溶化時間約為10至21秒，無黏附感，口感良好。上述結(jié)果表明，SDS既作為增溶劑又作為透皮吸收促進劑，比例在2.5-15％范圍內(nèi)時，產(chǎn)品物理性能以及溶化時限均符合要求。實施例5：崩解劑對產(chǎn)品質(zhì)量影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。由上述各組分制備的膜劑平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在12-19N內(nèi)，滿足切割、包裝、運輸及臨床使用要求。溶化時限均在15至20秒內(nèi)，在口中溶化時間約為5至10秒，與其他實施例相比，縮短了產(chǎn)品的溶化時限和在口中的溶化時間。產(chǎn)品無黏附感，口感良好。實施例6：甘油作為增塑劑對產(chǎn)品質(zhì)量影響注：*：處方中使用但在最終產(chǎn)品中去除。以甘油作為增塑劑，制備的膜劑的平整性及可折疊性、塑性及韌性良好，拉斷力均在15-20N內(nèi)，滿足切割、包裝、運輸及臨床使用要求。溶化時限均在18至24秒內(nèi)，在口中溶化時間約為10至15秒。產(chǎn)品無黏附感，口感良好。試驗例4膜劑體外溶出度測定照溶出度測定法，在含0.5％十二烷基硫酸鈉的水溶液中測定膜劑與他達拉非片的溶出度，對比結(jié)果參見說明書附圖的圖1。根據(jù)圖1可知，無論是原料藥為最大粒度或增溶劑為最低用量時，制備的膜劑相對于片劑均可以更迅速地釋放，可以預(yù)見，當繼續(xù)減小原料藥粒度或增加增溶劑用量時，制備的膜劑相比于片劑同樣具有更快釋放的優(yōu)勢。試驗例5藥物口腔吸收試驗將產(chǎn)品8與產(chǎn)品12放在口腔內(nèi)含化15min后吐出，在0、10、20、30和60min采集血液樣品并采用液相色譜測定其中的他達拉非濃度，測定結(jié)果見下表。從上表結(jié)果可知，透皮吸收促進劑的添加有助于活性成分在口腔部位的快速吸收，據(jù)此可以推測在胃腸道同樣存在此類作用，這有助于藥物更快起效。試驗例6動物體內(nèi)血藥濃度達峰時間對比以產(chǎn)品1、4、5、8、9、12、18作為受試制劑，每個實驗選取健康Beagle犬8只，隨機分成兩組，每組雌雄各半，采用單劑量、雙周期、雙交叉給藥方案，分別口服給予本發(fā)明的他達拉非口溶膜劑和他達拉非片劑(進口片劑，商品名Cialis)。別于給藥前(0h)和給藥后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，30，48h采血，測定犬血漿中他達拉非的血藥濃度，計算達峰時間。犬單次雙交叉口服他達拉非膜與他達拉非片后血藥濃度達峰時間藥代參數(shù)他達拉非片產(chǎn)品1產(chǎn)品4產(chǎn)品5產(chǎn)品8產(chǎn)品9產(chǎn)品12產(chǎn)品15產(chǎn)品18Tmax/h2.001.501.751.991.941.731.811.731.69根據(jù)上表數(shù)據(jù)，對比產(chǎn)品1、4、5和片劑的Tmax可知：原料藥粒徑越小，膜劑在體內(nèi)的Tmax越小，當原料藥D90粒徑為25μm時，Tmax為1.7小時，明顯小于片劑的2小時。對比產(chǎn)品8、9、12、15和片劑的Tmax，當不添加增溶劑和透皮吸收促進劑時，Tmax為1.94小時，與片劑無特別明顯差異，當以SDS作為增溶劑，以月桂氮卓酮作為透皮吸收促進劑即使均為最低用量時，Tmax縮短至1.73小時。當以SDS既作為增溶劑又作為透皮吸收促進劑時，Tmax為1.81小時，表明月桂氮卓酮的透皮促進效果優(yōu)于SDS。當崩解劑為最高用量時，產(chǎn)品18的Tmax為1.69小時，與產(chǎn)品4無顯著差異，表明崩解劑用量對產(chǎn)品在體內(nèi)的溶出和吸收無顯著影響。綜上，原料藥D90粒徑控制在≤25μm，當處方中添加增溶劑、以水為分散溶劑、配合透皮吸收促進劑的使用，可以顯著提高產(chǎn)品的體內(nèi)吸收速度，縮短膜劑的血藥濃度達峰時間，加快藥物起效，從而顯著改善患者的生活質(zhì)量。試驗例7產(chǎn)品穩(wěn)定性考察將產(chǎn)品2、產(chǎn)品10和產(chǎn)品17分別置于40℃和75％相對濕度條件下6個月，對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標進行檢測，結(jié)果如下表：注：*：進行了研究，未將此項定入質(zhì)量標準?！癗D”：未檢測到。上述結(jié)果表明，依據(jù)本發(fā)明，以羥丙甲纖維素E5和E15為成膜劑，十二烷基硫酸鈉為增溶劑、月桂基氮卓酮為透皮吸收促進劑、以聚乙二醇400(產(chǎn)品2)或甘油(產(chǎn)品10)為增塑劑、以交聯(lián)羧甲基纖維素納(產(chǎn)品17)為崩解劑，制備的他達拉非口溶膜質(zhì)量穩(wěn)定，安全可靠，可以滿足臨床使用。當前第1頁1 2 3