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一種磷酸奧司他韋片劑及其制備方法與流程

文檔序號(hào):12430966閱讀:1798來源:國知局

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域,更具體地,涉及一種磷酸奧司他韋片劑及其制備方法。



背景技術(shù):

磷酸奧司他韋,化學(xué)名為(-)-(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:

磷酸奧司他韋具有很強(qiáng)的抑制神經(jīng)氨酸酶的活性,對(duì)A、B型流感病毒均有效,其性質(zhì)和制備方法等信息公開于WO 1998007685 A1和WO 1996026933 A1中。

磷酸奧司他韋目前上市的劑型有顆粒劑、膠囊劑、和干混懸劑等。顆粒劑或干混懸劑適合于臨用前配制成液體制劑,便于老人、小孩以及不適合吞咽人群服用,但是磷酸奧司他韋是一種苦味特別大的藥物,因此其藥物組合物難以下咽。通常通過在組合物中加入甜味劑或者采用膠囊制劑形式掩蓋磷酸奧司他韋的苦味。

中國專利CN 101389323 B公開了一種藥物組合物,其含有賦形劑以及磷酸奧司他韋,其中該賦形劑選自在25℃、相對(duì)濕度70%下平衡水分含量為1重量%以下的糖和糖醇的一種以上,且該糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分別為0.01重量%以下。為了抑制該藥物組合物的苦味,所述發(fā)明中還加入了大量的甜味劑(如蔗糖或甜菊素)以掩蓋苦味。

中國專利CN 1820774 B公開了一種磷酸奧司他韋顆粒劑及其制備方法,所述顆粒劑包含1.97~19.8重量%的磷酸奧司他韋,75.0~97.5重量%的稀釋劑,0.1~5.0重量%的粘合劑,以及1.0~5.0重量%的食用香精、甜味劑和/或食用色素。

當(dāng)前沒有磷酸奧司他韋的片劑上市,現(xiàn)有技術(shù)中缺乏對(duì)磷酸奧司他韋的片劑的研究。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

發(fā)明概述

上述所述的現(xiàn)有技術(shù)中,公開的實(shí)施例中使用了蔗糖、甜菊素和糖精鈉等甜味劑,然而這些公開的甜 味劑與磷酸奧司他韋組合使用后,盡管其能夠掩蓋磷酸奧司他韋的苦味,但是其會(huì)影響處方中磷酸奧司他韋的穩(wěn)定性,導(dǎo)致磷酸奧司他韋組合物中雜質(zhì)增長迅速,不利于藥物的長期保存和安全使用。

同時(shí),磷酸奧司他韋片劑具有攜帶方便、穩(wěn)定性好、便于保存和使用方便等優(yōu)勢,是一種值得期待開發(fā)的劑型,特別是適合兒童或老人服用的口崩片、咀嚼片或口含片。所述片劑可以有效的增強(qiáng)兒童和老人用藥的順應(yīng)性,解決了特殊情況下(如缺水條件下、吞咽困難的患者)的給藥難題。但是由于所述的片劑都是在口腔內(nèi)分散或溶化,且磷酸奧司他韋苦味極重,因此相比于其他劑型對(duì)所述劑型進(jìn)行掩味更是必不可少的。因此,尋找一種能夠很好的對(duì)磷酸奧司他韋片劑進(jìn)行掩味同時(shí)具有良好穩(wěn)定性的甜味劑是必不可少的。然而在當(dāng)前的現(xiàn)有技術(shù)中沒有公開穩(wěn)定的、口味良好的磷酸奧司他韋片劑。

本發(fā)明人對(duì)磷酸奧司他韋進(jìn)行了充分的研究,經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)摸索,非常意外地,發(fā)現(xiàn)在使用三氯蔗糖或阿斯巴甜作為甜味劑時(shí),可以有效的矯正磷酸奧司他韋片劑的口味,同時(shí)具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。

在此,本發(fā)明一方面提供一種磷酸奧司他韋片劑;特別地,提供一種磷酸奧司他韋口崩片、咀嚼片或口含片。

另一方面提供一種制備所述磷酸奧司他韋片劑的制備方法。

術(shù)語定義

本發(fā)明中“%”,除另有說明外均指質(zhì)量百分比。

本發(fā)明中“RRT”,除另有說明外是指色譜分析檢測中的相對(duì)保留時(shí)間。

本發(fā)明中“v/v”,除另有說明外是指體積比。

本發(fā)明中所涉及的具體數(shù)值是指該數(shù)值±5%。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供一種奧司他韋片劑,所述片劑包含磷酸奧司他韋、甜味劑和其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

本發(fā)明還提供一種磷酸奧司他韋片劑,所述片劑包含磷酸奧司他韋、甜味劑和其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。

其中所述的磷酸奧司他韋含量是5mg、10mg、30mg、45mg或75mg,按奧司他韋計(jì)。

其中所述的甜味劑的含量是0.1%~5.0%。

其中所述的藥學(xué)可接受的輔料可以是填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、pH調(diào)節(jié)劑和食用香精中的一種或多種。

其中所述的填充劑可以是但不限于乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、玉米淀粉、糊精、麥芽糖糊精、預(yù)膠化淀粉、蔗糖和明膠中的一種或多種。

其中所述的粘合劑可以是但不限于甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、微晶纖 維素和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種;優(yōu)選羥丙基纖維素或聚維酮。

其中所述的崩解劑(包括第一種崩解劑或第二種崩解劑)可以是但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種;優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮。

其中所述的助流劑可以是但不限于膠體二氧化硅或滑石粉或其混合物。

其中所述的潤滑劑可以是但不限于硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、蔗糖硬脂酸酯、氫化植物油、硬脂酸、膠體二氧化硅、滑石粉和聚乙二醇6000中的一種或多種;優(yōu)選硬脂酸富馬酸鈉。

其中所述的pH調(diào)節(jié)劑/酸味劑,可以是但不限于檸檬酸及其水合物與其藥學(xué)可接受的鹽的混合物、檸檬酸二氫堿金屬鹽、乳酸鈉、琥珀酸鈉,優(yōu)選一水合檸檬酸。

其中所述的食用香精可以是但不限于水蜜桃香精、甜橙香精、草莓香精、奶油香精、蘋果香精、菠蘿香精和香蕉香精中的一種或多種;優(yōu)選水蜜桃香精或甜橙香精。

在一些實(shí)施例中,所述的磷酸奧司他韋片劑是口崩片、咀嚼片或口含片。

在一些實(shí)施例中,所述的磷酸奧司他韋片劑是咀嚼片或口含片,其中所述的咀嚼片或口含片的片心采用特殊沖?;蚱渌绞绞蛊挠幸粋€(gè)貫穿兩面的孔洞。所述片心能夠避免藥片被誤吞而導(dǎo)致兒童的窒息,提高兒童用藥的安全性。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口崩片劑,包含2.0%~50.0%或2.5~40.0%或15.0%~40.0%的磷酸奧司他韋,0.1%~5.0%的甜味劑以及其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口崩片劑,包含2.0%~50.0%或2.5~40.0%或15.0%~40.0%的磷酸奧司他韋,0.1%~5.0%的甜味劑以及其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋咀嚼片劑,包含1.0%~50.0%或2.5~40.0%或5.0%~20.0%的磷酸奧司他韋,0.1%~5.0%的甜味劑以及其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋咀嚼片劑,包含1.0%~50.0%或2.5~40.0%或5.0%~20.0%的磷酸奧司他韋,0.1%~5.0%的甜味劑以及其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口含片劑,包含2.0%~50.0%或8.0%~40.0%的磷酸奧司他韋,0.5%~5.0%的甜味劑以及其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口含片劑,包含2.0%~50.0%或8.0%~40.0%的磷酸奧司他韋,0.5%~5.0%的甜味劑以及其他藥學(xué)可接受的輔料,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混 合物。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口崩片、咀嚼片或口含片包含0.05%~0.3%的食用香精。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口崩片劑,包含2.5%~40.0%的磷酸奧司他韋,45.0~90.0%的填充劑,4.0%~10.0%的崩解劑,0.5%~3.0%的粘合劑,0.2%~2.0%的甜味劑,0.5%~1.0%的潤滑劑,0.2%~1.0%的助流劑,和0.05%~0.3%的食用香精,其中所述的崩解劑包含第一種崩解劑和第二種崩解劑,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口崩片劑,包含2.5%~40.0%的磷酸奧司他韋,45.0~90.0%的填充劑,4.0%~10.0%的崩解劑,0.5%~3.0%的粘合劑,0.2%~2.0%的甜味劑,0.5%~1.0%的潤滑劑,0.2%~1.0%的助流劑,和0.05%~0.3%的食用香精,其中所述的崩解劑包含第一種崩解劑和第二種崩解劑,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋咀嚼片劑,包含1.3%~40.0%的磷酸奧司他韋,48.0~94.0%的填充劑,1.0%~5.0%的崩解劑,1.0%~3.0%的粘合劑,0.2%~2.0%的甜味劑,0.5%~1.0%的潤滑劑,0.2%~0.5%的助流劑,0.25%~2.0%的pH調(diào)節(jié)劑和0.1%~0.30%的食用香精,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋咀嚼片劑,包含1.3%~40.0%的磷酸奧司他韋,48.0~94.0%的填充劑,1.0%~5.0%的崩解劑,1.0%~3.0%的粘合劑,0.2%~2.0%的甜味劑,0.5%~1.0%的潤滑劑,0.2%~0.5%的助流劑,0.25%~2.0%的pH調(diào)節(jié)劑和0.1%~0.30%的食用香精,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口含片劑,包含8.0%~40.0%的磷酸奧司他韋,48.0~85.0%的填充劑,2.0%~5.0%的崩解劑,0.5%~3.0%的粘合劑,0.5%~2.0%的甜味劑,0.5%~1.0%的潤滑劑,0.2%~0.5%的助流劑,0.5%~2.0%的pH調(diào)節(jié)劑和0.1%~0.3%的食用香精,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。

在一些實(shí)施例中,本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋口含片劑,包含8.0%~40.0%的磷酸奧司他韋,48.0~85.0%的填充劑,2.0%~5.0%的崩解劑,0.5%~3.0%的粘合劑,0.5%~2.0%的甜味劑,0.5%~1.0%的潤滑劑,0.2%~0.5%的助流劑,0.5%~2.0%的pH調(diào)節(jié)劑和0.1%~0.3%的食用香精,其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。

另一方面,本發(fā)明還提供了一種制備所述的磷酸奧司他韋口崩片的方法,所述方法包括以下步驟:

a)將磷酸奧司他韋、填充劑、第一種崩解劑和粘合劑加入到制粒鍋中預(yù)混合均勻;

b)采用蠕動(dòng)泵加入純化水進(jìn)行制粒;

c)在流化床中干燥,然后過篩整粒,獲得干燥顆粒;

d)然后在獲得的干燥顆粒中加入甜味劑、潤滑劑、第二種崩解劑和助流劑,混合均勻并壓片。

在一些實(shí)施例中,在d)步驟中還可以加入食用香精。

另一方面,本發(fā)明還提供了一種制備所述的磷酸奧司他韋咀嚼片的方法,所述方法包括以下步驟:

a)將磷酸奧司他韋、填充劑、崩解劑和粘合劑加入到制粒鍋中預(yù)混合均勻;

b)采用蠕動(dòng)泵加入純化水進(jìn)行制粒;

c)在流化床中干燥,然后過篩整粒,獲得干燥顆粒;

d)然后在獲得的干燥顆粒中加入甜味劑、潤滑劑、崩解劑和助流劑,混合均勻并壓片。

在一些實(shí)施例中,在a)步驟中還可以將pH調(diào)節(jié)劑加入到制粒鍋中預(yù)混合均勻。

在一些實(shí)施例中,在d)步驟中還可以加入食用香精。

在一些實(shí)施例中,在d)步驟采用特殊形狀的沖模壓片,咀嚼片的片心,留有3mm3~120mm3的孔,在外形上比較獨(dú)特,同時(shí)降低兒童誤吞帶來的窒息風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面,本發(fā)明還提供了一種制備所述的磷酸奧司他韋口含片的方法,所述方法包括以下步驟:

a)將磷酸奧司他韋、填充劑、崩解劑和粘合劑加入到制粒鍋中預(yù)混合均勻;

b)采用蠕動(dòng)泵加入純化水進(jìn)行制粒,所述純化水中溶解了部分甜味劑;

c)在流化床中干燥,然后過篩整粒,獲得干燥顆粒;

d)然后在獲得的干燥顆粒中加入剩余部分甜味劑、潤滑劑、崩解劑和助流劑,混合均勻并壓片。

在一些實(shí)施例中,在a)步驟中還可以將pH調(diào)節(jié)劑加入到制粒鍋中預(yù)混合均勻。

在一些實(shí)施例中,在d)步驟中還可以加入食用香精。

在b)步驟中溶解部分甜味劑于純化水中,采用濕加的方式加入并制粒,增加了甜味劑的均勻性,避免口含片含服過程中因不均勻的甜味帶來患者的反感。

在一些實(shí)施例中,在d)步驟采用特殊形狀的沖模壓片,口含片的片心,留有3mm3~120mm3的孔,在外形上比較獨(dú)特,同時(shí)降低兒童誤吞帶來的窒息風(fēng)險(xiǎn)。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案,下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。

實(shí)施例1不同甜味劑對(duì)磷酸奧司他韋口崩片穩(wěn)定性和口感的影響

制劑處方

制備方法:

處方量分別加入磷酸奧司他韋、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚維酮加入制粒鍋中預(yù)混均勻,制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速1500rpm。采用蠕動(dòng)泵加入預(yù)混物17%~23%重量的純化水進(jìn)行制粒,蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速100rpm,噴頭孔徑1.0mm,加液和制粒過程制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速3000rpm。采用流化床干燥,進(jìn)風(fēng)溫度55℃;干燥顆粒采用comil整粒機(jī)過045R篩網(wǎng)整粒。在干燥顆粒中,加入三氯蔗糖或糖精鈉或阿斯巴甜或安賽蜜或甜菊素,滑石粉,硬脂酸富馬酸鈉,交聯(lián)聚維酮,水蜜桃香精、甜橙香精或奶油香精,混合均勻。采用菲特壓片機(jī)壓片。再采用雙鋁包裝,得口崩片產(chǎn)品。

對(duì)上述所得磷酸奧司他韋口崩片進(jìn)行口感考察,考察方法和結(jié)果如下:

招募20名志愿者,口服一片口崩片,不咀嚼,口含30秒,然后吐出,單人試驗(yàn)間隔時(shí)間大于等于1天;然后讓志愿者回答問卷中的問題,對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)上述所得磷酸奧司他韋口崩片進(jìn)行穩(wěn)定性考察,考察結(jié)果和方法如下:

檢測方法:

色譜柱:Waters Xbridge C8,5μm,4.6mm×250mm

檢測波長:207nm

柱溫:50℃

流速:1.2mL/min

進(jìn)樣量:20μL

運(yùn)行時(shí)間:約35min

后運(yùn)行:3min。

梯度:

流動(dòng)相A:稱取磷酸二氫鉀6.80g,溶解于1L超純水中,混勻,用氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH至6.0,用0.45μm水系濾膜過濾,超聲即得。

流動(dòng)相B:甲醇

流動(dòng)相C:乙腈

參考中國藥典2010版第二部附錄ⅩⅨ原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則對(duì)上述所述處方1~5磷酸奧司他韋口崩片進(jìn)行加速試驗(yàn)考察。于0天、第3個(gè)月和第6個(gè)月后抽檢,檢測有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目;

穩(wěn)定性檢測結(jié)果如下:

上述5個(gè)處方,分別對(duì)甜味劑和矯味劑進(jìn)行了篩選,通過志愿者對(duì)口味的評(píng)價(jià),安賽蜜和甜菊素兩種甜味劑對(duì)掩味的效果比較差,口味很苦,難以接受;糖精鈉的掩味效果一般,志愿者評(píng)價(jià)均不太愿意服用;阿斯巴甜和三氯蔗糖的掩味效果較好,部分志愿者愿意服用,部分志愿者在沒有其他藥服用時(shí)也可以接受,綜合評(píng)分,三氯蔗糖的掩味效果最好,志愿者可以接受的程度最高。

在穩(wěn)定性考察方面,上述5個(gè)處方,加速條件下安賽蜜和甜菊素兩種甜味劑導(dǎo)致雜質(zhì)大幅增加;糖精鈉雜質(zhì)穩(wěn)定性稍好,但有一個(gè)未知雜質(zhì)在加速6月時(shí)超過了0.20%;阿斯巴甜和三氯蔗糖穩(wěn)定性較好,加速6個(gè)月后,雜質(zhì)較穩(wěn)定。

處方1和處方3分別采用的水蜜桃香精、甜橙香精,雜質(zhì)穩(wěn)定性良好;磷酸奧司他韋原料藥有特殊的氣味,采用這兩種香精均可較好的掩蓋原料藥的不良?xì)馕?,志愿者評(píng)價(jià)氣味偏向好聞。

由此可見,甜味劑為三氯蔗糖或阿斯巴甜,香精為水蜜桃香精或甜橙香精(如處方1或3)時(shí),磷酸奧司他韋口崩片口感和穩(wěn)定性均最佳。

實(shí)施例2磷酸奧司他韋口崩片不同規(guī)格處方研究

制劑處方

制備方法參照實(shí)施例1的制備方法

對(duì)上述所得磷酸奧司他韋口崩片進(jìn)行口感考察,考察結(jié)果和方法如下:

招募20名志愿者,口服一片口崩片,不咀嚼,口含30秒,然后吐出,單人試驗(yàn)間隔時(shí)間大于等于1天;然后讓志愿者回答問卷中的問題;對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)實(shí)施例2所述的處方1和6-9所制備獲得磷酸奧司他韋口崩片進(jìn)行崩解時(shí)間和脆碎度。

崩解時(shí)間和脆碎度檢測條件:崩解時(shí)限按照中國藥典2010版,附錄X A片劑崩解方法檢測崩解,崩解介質(zhì)為水,水溫控制在37±1℃。

脆碎度按照中國藥典2010版,附錄X G片劑脆碎度檢查法檢測。

崩解時(shí)間及脆碎度檢測結(jié)果如下:

對(duì)處方1、7、9進(jìn)行口味評(píng)價(jià),不同規(guī)格(不同API比例)對(duì)口味有一定的影響。API處方比例在2.63%(5mg規(guī)格)時(shí)整體評(píng)價(jià)最好,隨API比例增加,在39.4%(75mg規(guī)格)時(shí)整體評(píng)價(jià)稍降低,但均在可以接受的范圍內(nèi),在生病的情況下大部分志愿者愿意選擇這個(gè)劑型。

根據(jù)實(shí)施例2中的處方1和處方6~9制備獲得磷酸奧司他韋口崩片,經(jīng)考察崩解時(shí)間和脆碎度,磷酸奧司他韋在口崩片處方中比例在2.6%~40.0%范圍內(nèi)具有良好的崩解效果。

實(shí)施例3磷酸奧司他韋咀嚼片

制劑處方

制備方法:

處方量分別加入磷酸奧司他韋、甘露醇、微晶纖維素、一水合檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚維酮加入制粒鍋中預(yù)混均勻,制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速1500rpm。采用蠕動(dòng)泵加入預(yù)混物17%~23%重量的純化水進(jìn)行制粒,蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速100rpm,噴頭孔徑1.0mm,加液和制粒過程制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速3000rpm;采用流化床干燥,進(jìn)風(fēng)溫度55℃;干燥顆粒采用comil整粒機(jī)過045R篩網(wǎng)整粒。在干燥顆粒中,加入三氯蔗糖,膠體二氧化硅,硬脂酸富馬酸鈉,水蜜桃香精,混合均勻。采用菲特壓片機(jī)壓片,再采用雙鋁包裝,得咀嚼片產(chǎn)品。

對(duì)上述所得磷酸奧司他韋咀嚼片進(jìn)行口感考察,考察方法和結(jié)果如下:

招募10名志愿者,口服一片處方10或處方11的咀嚼片,咀嚼30秒,然后吐出,單人試驗(yàn)間隔時(shí)間大于等于1天。然后讓志愿者回答問卷中的問題,對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行評(píng)估:

對(duì)實(shí)施例3所述的處方10~15所制備獲得磷酸奧司他韋咀嚼片進(jìn)行崩解時(shí)間和脆碎度。

崩解時(shí)間和脆碎度檢測條件:崩解時(shí)限按照中國藥典2010版,附錄X A片劑崩解方法檢測崩解,崩解介質(zhì)為水,水溫控制在37±1℃。

脆碎度按照中國藥典2010版,附錄X G片劑脆碎度檢查法檢測。

崩解時(shí)間及脆碎度檢測結(jié)果如下:

根據(jù)實(shí)施例3中處方10和處方11制備獲得的磷酸奧司他韋咀嚼片,經(jīng)口感對(duì)比考察,考察結(jié)果表明實(shí)心圓形片與空心異形片在口感上不存在差異,口感良好,易為受試者接受。

根據(jù)實(shí)施例3中的處方10~15制備獲得磷酸奧司他韋咀嚼片,經(jīng)考察崩解時(shí)間和脆碎度,磷酸奧司他韋在咀嚼片處方中比例在1.32%~39.4%范圍內(nèi)具有良好的崩解效果。

實(shí)施例4磷酸奧司他韋口含片

制劑處方

制備方法:

處方量分別加入磷酸奧司他韋、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、一水合檸檬酸加入制粒鍋中預(yù)混均勻,制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速1500rpm。將處方比例的三氯蔗糖溶于占預(yù)混物17%~23%的水中,得制粒液,采用蠕動(dòng)泵加入制粒液進(jìn)行制粒,蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速100rpm,噴頭孔徑1.0mm,加液和制粒過程制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速3000rpm;采用流化床干燥,進(jìn)風(fēng)溫度55℃;干燥顆粒采用comil整粒機(jī)過045R篩網(wǎng)整粒。在干燥顆粒中,加入三氯蔗糖,膠體二氧化硅,硬脂酸富馬酸鈉,水蜜桃香精,混合均勻。采用菲特壓片機(jī)壓片,再采用雙鋁包裝,得口含片產(chǎn)品。

對(duì)上述所得磷酸奧司他韋口含片進(jìn)行口感考察,考察方法和結(jié)果如下:

招募10名志愿者,口服一片處方16~17的口含片,直至含片完全溶解,然后吐出,單人試驗(yàn)間隔時(shí)間大于等于1天。然后讓志愿者回答問卷中的問題,對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行評(píng)估:

對(duì)實(shí)施例4所述的處方16~17所制備獲得磷酸奧司他韋口含片進(jìn)行口感評(píng)價(jià)。原料藥在處方中占比例減小,整體口感平均提高;將口含片的形狀改變,由原來的實(shí)心圓形片,改為異形空心片,志愿者對(duì)此感到外觀比較新穎,利于兒童患者服藥,口含片中間為空心設(shè)計(jì),避免兒童誤吞帶來的窒息風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)施例5磷酸奧司他韋口含片

制劑處方

制備方法:

處方量分別加入磷酸奧司他韋、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、一水合檸檬酸加入制粒鍋中預(yù)混均勻,制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速1500rpm。將處方比例的三氯蔗糖或/和阿斯巴甜溶于占預(yù)混物17%~23%的水中,得制粒液,采用蠕動(dòng)泵加入制粒液進(jìn)行制粒,蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速100rpm,噴頭孔徑1.0mm,加液和制粒過程制粒機(jī)槳葉轉(zhuǎn)速150rpm,切割刀轉(zhuǎn)速3000rpm;采用流化床干燥,進(jìn)風(fēng)溫度55℃;干燥顆粒采用comil整粒機(jī)過045R篩網(wǎng)整粒。在干燥顆粒中,加入三氯蔗糖/阿斯巴甜,膠體二氧化硅,硬脂酸富馬酸鈉,水蜜桃香精,混合均勻。采用菲特壓片機(jī)壓片,再采用雙鋁包裝,得口含片產(chǎn)品。

對(duì)上述所得磷酸奧司他韋口含片進(jìn)行口感考察,考察方法和結(jié)果如下:

招募10名志愿者,口服一片處方16、20~23的口含片,直至含片完全溶解,然后吐出,單人試驗(yàn)間隔時(shí)間大于等于1天。然后讓志愿者回答問卷中的問題,對(duì)關(guān)鍵問題進(jìn)行評(píng)估:

對(duì)實(shí)施例5所述的處方20-23所制備獲得磷酸奧司他韋口含片進(jìn)行口感評(píng)價(jià),甜味劑比例較少時(shí),掩味效果一般,將三氯蔗糖溶于水濕法制粒帶來的掩味效果較好,采用三氯蔗糖和阿斯巴甜兩個(gè)甜味劑聯(lián)用也有良好的掩味效果。

綜上實(shí)施例所述,

由以上實(shí)施例1~5可知,采用磷酸奧司他韋、三氯蔗糖或/和阿斯巴甜和其他藥學(xué)上可接受的輔料制備的口崩片、咀嚼片或口含片,具有良好的口感;同時(shí)能夠使得磷酸奧司他韋制劑具有很好的穩(wěn)定性,保證 藥品的用藥安全。

本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述,相關(guān)人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合,來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容,適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。

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