本發(fā)明涉及黨參生物堿的新用途，特別涉及一種黨參生物堿單體在制備用于治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域范疇。
背景技術(shù)：
：肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension，pah)是以肺血管阻力和肺動脈壓力進(jìn)行性升高為特點(diǎn)的一種病理生理狀態(tài)，其主要特征是由肺小動脈收縮、血管增生與重構(gòu)而引起肺血管阻力進(jìn)行性升高，進(jìn)而引起右室負(fù)荷過重，導(dǎo)致右心室肥厚，最終可致患者死于右心衰竭。其血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢測肺動脈平均壓≥25mmhg。pah危害大、病死率高。目前pah的靶向治療藥物主要有3類，包括前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelinreceptorantagonists，era)和磷酸二酯酶5（phosphodiesterase，pde-5）抑制劑，其應(yīng)用可明顯改善患者的生存時間和生存狀況。三類靶向藥物在pah的治療地位毋庸質(zhì)疑，但總體來說，pah的藥物治療效果未能讓人滿意，仍然有很多pah患者因右心衰竭而死亡；或者接受正規(guī)治療后仍有嚴(yán)重的癥狀，難以提高生活質(zhì)量，且pah靶向治療藥物多為進(jìn)口藥物，價格昂貴，未列入基本醫(yī)療保險藥品目錄，且肝臟毒性作用明顯，而長期聯(lián)合服藥又是pah患者必須面對的問題。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，尋找安全、經(jīng)濟(jì)的治療pah的中藥，對改善pah患者的預(yù)后和提高其生活質(zhì)量具有重要意義。公開號為cn1789244的專利申請，以及公開號為cn102659656的專利申請報道了黨參生物堿單體的制備方法。發(fā)明人經(jīng)過進(jìn)一步的試驗(yàn)研究后，發(fā)現(xiàn)黨參生物堿單體在治療肺動脈高壓方面具有明顯的治療效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明公開了如圖1所示的黨參生物堿單體或其鹽在制備防治肺動脈高壓藥物中的用途。本發(fā)明中所用的黨參生物堿單體鹽指黨參生物堿單體與許多種有機(jī)或無機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，并包括制藥工業(yè)上常用的生理上可接受的鹽。這類藥物可接受的鹽包括乙酸鹽、苯甲酸鹽、鹽酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦磷酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽為乙酸鹽、鹽酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽中的任意一種。最優(yōu)選為檸檬酸鹽。本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備成藥物制劑。本發(fā)明化合物優(yōu)選制成注射給藥劑型?？梢允且园碴承问?，也可以加入適合的藥用輔料制備成輸液形式。該制劑可以是水性或油性載體中的溶液、懸浮液或者是乳液形式，還可以加入適宜的懸浮劑、穩(wěn)定劑、分散劑或者是調(diào)節(jié)滲透壓的試劑等。另外，本發(fā)明化合物可以制成固體無菌粉末，在使用之前用適宜的載體配制溶解。根據(jù)本發(fā)明，用于治療肺動脈高壓所需的具體劑量，將依據(jù)病情的嚴(yán)重程度、給藥途徑等因素決定，一般可接受的和有效的劑量為30至300mg/天。優(yōu)選靜脈注射給藥，給藥劑量為60至150mg/天。本發(fā)明所治療的肺動脈高壓為特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、藥物和毒物相關(guān)性肺動脈高壓、危險因素或疾病相關(guān)性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞病和(或)肺毛細(xì)血管瘤樣病所致的肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓中的任意一種或幾種病癥。本發(fā)明所治療的遺傳性肺動脈高壓為bmpr2、alkl、eng、smad9、cav1、kcnk3中一個或過個基因突變導(dǎo)致的肺動脈高壓。本發(fā)明所治療的危險因素或疾病相關(guān)性肺動脈高壓，其為危險因素或疾病結(jié)締組織病、hiv感染、門靜脈高壓、遺傳性心臟病、血吸蟲病、慢性溶血性貧血等一種或多種因素。附圖說明圖1是本發(fā)明所述黨參生物堿單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施例對該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。以下為本發(fā)明黨參生物堿單體防治肺動脈高壓的在體動物水平試驗(yàn)。實(shí)施例1：黨參生物堿單體對肺葉切除聯(lián)合野百合堿引起sd大鼠肺動脈壓高壓的影響2.1.實(shí)驗(yàn)動物：sd大鼠，3月齡，雄性，200±20g，48只2.2實(shí)驗(yàn)藥物及器材：黨參生物堿單體(以下簡稱dsa)、野百合堿（購自sigma公司）、水合氯醛、烏拉坦、壓力換能器和powerlab生理信息采集與處理系統(tǒng)2.3采用肺葉切除聯(lián)合野百合堿（mct）注射建立重度pah模型：大鼠稱體重，12%烏拉坦經(jīng)腹腔注射（8ml/kg）麻醉后，16g動靜脈留置針行氣管插管，連接harvard呼吸機(jī)(潮氣量2ml；頻率，80次/分；peep1.0cmh20。左側(cè)第四肋間進(jìn)胸，結(jié)扎并切除左側(cè)肺葉，大鼠肺葉為左側(cè)1葉，右側(cè)4葉，關(guān)胸。手術(shù)結(jié)束后脫離呼吸機(jī)，保暖、持續(xù)吸氧4小時。繼續(xù)飼養(yǎng)1周后，按60mg/kg單次腹腔注射mct，mct注射1周后開始給藥，給藥4周?？瞻讓φ战M：假手術(shù)+生理鹽水（等體積i.p.）1次+給予生理鹽水（i.v）模型組：肺葉切除（1周后）+mct（60mg/kg，i.p.）1次+給予等體積生理鹽水（i.g）dsa低劑量組：肺葉切除（1周后）+mct（60mg/kg，i.p.）1次+dsa（15mg/kg/d，i.v）dsa中劑量組：肺葉切除（1周后）+mct（60mg/kg，i.p.）1次+dsa（30mg/kg/d，i.v）dsa高劑量組：肺葉切除（1周后）+mct（60mg/kg，i.p.）1次+dsa（60mg/kg/d，i.v）陽性藥組：肺葉切除（1周后）+mct（60mg/kg，i.p.）1次+給予西地那非（7.5mg/kg/d）2.4血流動力學(xué)測量和右心室肥厚檢測：mct注射后第4周，測量大鼠平均肺動脈壓。大鼠以10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔內(nèi)注射麻醉后，從右頸外靜脈插管至肺動脈干，接壓力換能器和powerlab生理信息采集與處理系統(tǒng)(adinstruments)，當(dāng)置入導(dǎo)管進(jìn)入右心室穩(wěn)定后記錄其右室收縮壓（rvsp），監(jiān)護(hù)儀出現(xiàn)肺動脈波形時，待其穩(wěn)定后記錄平均肺動脈壓(mpap)。測完rvsp后，完整切下大鼠心臟，沿房室交界處剪去左右心房及大血管，分離右心室(rv)和左心室+室間隔(lv+s)，用濾紙吸干水分后稱質(zhì)量，計算rv/(lv+s)值即右心室肥厚指數(shù)(rvhi)。2.5統(tǒng)計分析：應(yīng)用spss17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)均以mean±s.e表示，組間比較采用單因素方差分析。p<0.05為差異有顯著性意義。2.6實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.6.1實(shí)驗(yàn)動物死亡情況：本實(shí)驗(yàn)共用sd大鼠48只，死亡1只，mct組死亡1只，大鼠死亡前表現(xiàn)為呼吸困難、口鼻發(fā)紺。2.6.2dsa對pah大鼠rvsp的結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組與各給藥組均有顯著性差異(p<0.001)；與模型組比較，dsa低劑量(p<0.01)、dsa中劑量(p<0.01)和高劑量(p<0.001)、西地那非組(p<0.01)能顯著降低rvsp；與陽性藥比較，dsa中劑量和高劑量組對pah大鼠rvsp的降低效果更顯著。2.6.3dsa對pah大鼠mpap的結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組與各給藥組均有顯著性差異(p<0.001)；與模型組比較，dsa中劑量(p<0.001)和高劑量(p<0.01)、西地那非(p<0.01)組能顯著降低mpap；與陽性藥比較，dsa各組對pah大鼠mpap的降低效果沒有顯著性差異。2.6.4dsa對pah大鼠rvhi的結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組與各給藥組均有顯著性差異(p<0.001)；與模型組比較，dsa低劑量(p<0.05)、中劑量(p<0.01)和高劑量(p<0.01)能顯著降低rvhi；與陽性藥比較，dsa中劑量和高劑量組對pah大鼠rvhi的降低效果更好（見表1）。表1.dsa對pah大鼠rvsp、mpap、rvhi的影響組別nrvsp(mmhg)mpap(mmhg)rvhi(%)空白對照組822.57±0.4611.94±0.2524.38±0.36模型組745.29±0.88###35.73±0.94###55.26±1.22###dsa低劑量組836.34±0.85**###30.68±0.93###46.81±1.11*###dsa中劑量組833.96±1.31**###25.77±1.34***###40.05±1.53**###dsa高劑量組831.28±1.27***##27.33±0.98**###38.43±1.81**###西地那非組837.77±1.42**###26.84±1.14**###45.33±1.65*###注：與正常組比較##p﹤0.01，###p﹤0.001；與模型組比較*p﹤0.05，**p﹤0.01，***p﹤0.001以上結(jié)果說明，黨參生物堿單體dsa對肺葉切除聯(lián)合野百合堿引起sd大鼠肺動脈壓高壓的平均肺動脈壓(mpap)、右室收縮壓（rvsp）、右心室肥厚指數(shù)(rvhi)有明顯減輕作用，且呈一定的劑量依賴性；隨著黨參生物堿單體dsa濃度增加，其減輕作用越明顯。西地那非組和黨參生物堿單體dsa都可以有效的治療pah，但黨參生物堿單體dsa對pah的治療作用更好。當(dāng)前第1頁12