相關專利申請的交叉引用
本申請要求2014年12月16日提交的美國臨時專利申請no.62/092,509的優(yōu)先權權益，該專利的整體內容以引用方式并入本文。
背景技術：
可以摻入到口腔護理產品中的給定金屬鹽的量由于對使用者感官體驗(例如，澀味、味道和口感)的不受歡迎的作用而受到限制。鋅是特別難以摻入口腔護理組合物中的金屬離子，因為它作為抗微生物劑有效的濃度非常接近于它具有不可接受的澀味的濃度。
對金屬鹽濃度的這些限制使得難以使用口腔護理組合物遞送有效量的金屬離子至口腔的軟組織和/或硬組織。本發(fā)明的實施方案提供尤其解決此問題的組合物。
wo2012/087288a2(以引用方式并入本文)已公開了包含金屬鹽的組合并且尤其是不溶性鋅鹽和可溶性鋅鹽的組合的口腔護理組合物。wo2012/087288a2在其公開內容中包括氧化鋅和檸檬酸鋅的組合。然而，此參考文獻并未教導凈鋅與凈檸檬酸鹽的特定比率、特定的ph值或氯化鋅和檸檬酸鋅的組合。
技術實現要素：
本公開在一個實施方案中提供了一種口腔護理組合物，其包含：鋅離子源和檸檬酸根離子源，其中鋅離子與檸檬酸根離子的比率以摩爾計為約2∶1。在特定實施方案中，組合物還包含單齒陰離子，諸如氯離子。例如，組合物可以包含等摩爾量的氯化鋅(zncl2)和檸檬酸鋅(zn3(檸檬酸根)2)，它們一起可以形成離子絡合物([zn2(檸檬酸根)]+cl-)。在一些實施方案中，組合物的總鋅含量為1.0重量％或更少，優(yōu)選地0.5重量％或更少。
一些實施方案提供了一種治療或預防口腔疾病或病狀的方法，其包括使有需要的患者的口腔表面與本文所述的任一種組合物接觸。
在以下詳細描述和實施例中提供了另外的實施方案。
具體實施方式
通篇使用的范圍用作描述范圍內的每個值的簡略表達方式。范圍內的任何值可選為范圍終點。
另外，本文引用的所有參考文獻以引用方式整體并入本文。如果本公開中的定義和所引用參考文獻的定義發(fā)生沖突，則以本公開為準。
本發(fā)明人已出乎意料地發(fā)現約2∶1的鋅離子與檸檬酸離子的摩爾比提供增強的生物利用度以及軟組織和硬組織對鋅的攝取。包含鋅的常規(guī)口腔護理組合物通常需要1.0％至2.0％或更高范圍內的鋅濃度，以實現有效的抗菌作用，但是當存在2∶1摩爾比的鋅離子與檸檬酸根離子時的總體鋅攝取大于當存在來自其他來源(例如，檸檬酸鋅或氯化鋅)的等摩爾量可溶性鋅時的攝取。
不受理論的束縛，據信使用2∶1摩爾比的鋅與檸檬酸根引起絡合物的形成，在絡合物中兩個鋅原子連接至一個檸檬酸根分子和一個或多個單齒陰離子。在一個優(yōu)選的實施方案中，單齒陰離子為鹵離子，例如氯離子，并且絡合物具有經驗式[zn2(檸檬酸根)]cl。據信在口腔護理組合物中形成的鋅絡合物的性質對可供攝取的鋅(生物可利用的鋅)的濃度具有重要作用。例如，一些鋅絡合物比其他絡合物具有更大的由細菌膜滲透機制(例如，主動和被動轉運機制)攝取的容量。據信游離的可溶性鋅和某些鋅絡合物均可供口腔組織和微生物攝取，以使得在口腔護理組合物中形成的鋅絡合物的程度和性質為確定抗微生物功效的重要因素。
例如，不受理論的束縛，據信提供等摩爾量的氯化鋅(zncl2)和檸檬酸鋅(zn3(檸檬酸根)2)可使得形成離子絡合物([zn2(檸檬酸根)]+cl-)。此絡合物具有2∶1∶1摩爾比的鋅離子比檸檬酸根離子比氯離子。據信具有2∶1摩爾比的鋅與檸檬酸根的絡合物諸如以上2∶1∶1鋅-檸檬酸根-氯離子絡合物提供比由未絡合的zn離子所提供的更大的細胞對鋅的生物利用度，以使得使用2∶1摩爾比的鋅與檸檬酸根出乎意料地引起鋅攝取的有效增加。
在另一個實施方案中，[zn2(檸檬酸根)]+cl-絡合物可以通過將氧化鋅、檸檬酸和鹽酸以2∶1∶1的摩爾比合并而有效地形成。不受理論的束縛，據信提供適當比率的氧化鋅、檸檬酸和鹽酸使得等摩爾量的氯化鋅和檸檬酸鋅原位形成，然后相互作用形成所需的絡合物。該相互作用可以概括如下：
2zno+h3cit+hcl→[zn2cit]cl+2h2o
在另一個實施方案中，所需的絡合物可以使用2∶1∶4比率的氧化鋅、檸檬酸鈉和鹽酸原位形成：
2zno+na3cit+4hcl→[zn2cit]cl+3nacl+2h2o
因此，所需的[zn2(檸檬酸根)]+cl-絡合物可以使用適當的相對量的鋅源、檸檬酸根源和氯化物源的各種組合來形成。
本公開因此在一個實施方案中提供了一種口腔護理組合物(組合物1)，其包含：鋅離子源和檸檬酸根離子源，其中鋅離子與檸檬酸根離子的比率以摩爾計為1.7∶1至2.3∶1，例如1.9∶1至2.1∶1或約2∶1。在其他實施方案中，本公開提供：
1.1.組合物1，其還包含單齒陰離子(例如，氯離子)，其中鋅離子與檸檬酸根離子與陰離子的比率以摩爾計為約2∶1∶1。
1.2.任何前述組合物，其中組合物的ph為4.6至8.6，例如4.6至6.2，例如約5.4。
1.3.任何前述組合物，其中鋅源選自氯化鋅、檸檬酸鋅、氧化鋅、乳酸鋅、硝酸鋅、乙酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘氨酸鋅、硫酸鋅、油酸鋅、氫氧化鋅、碳酸鋅、過氧化鋅或其兩種或更多種的組合。
1.4.任何前述組合物，其中鋅源選自氯化鋅、檸檬酸鋅或氧化鋅。
1.5.任何前述組合物，其包含氯化鋅和檸檬酸鋅。
1.6.任何前述組合物，其包含等摩爾量的氯化鋅(zncl2)與檸檬酸鋅(zn3(檸檬酸根)2)，例如，以形成離子絡合物[zn2(檸檬酸根)]+cl-。
1.7.任何前述組合物，其包含[zn2(檸檬酸根)]+cl-。
1.8.任何前述組合物，其中檸檬酸根源選自檸檬酸或一元、二元或三元檸檬酸鹽。
1.9.任何前述組合物，其包含氧化鋅和檸檬酸鋅。
1.10.任何前述組合物，其中檸檬酸根源為檸檬酸或檸檬酸鈉。
1.11.任何前述組合物，其包含氧化鋅和檸檬酸。
1.12.任何前述組合物，其包含氯化鋅和檸檬酸鈉。
1.13.任何前述組合物，其中總鋅濃度為組合物的0.01重量％至1.0重量％；例如，對于牙膏而言為組合物的0.1重量％至0.5重量％，或者例如對于牙膏而言為組合物的0.2重量％至0.3重量％或0.25重量％；或者例如對于漱口水而言為組合物的0.01重量％至0.1重量％。
1.14.任何前述組合物，其中組合物不含多磷酸鹽、多膦酸鹽、焦磷酸鹽和/或磷酸鹽。
1.15.任何前述組合物，其還包含一種或多種選自以下各項的組分：氟離子源、牙垢控制劑、緩沖劑、抗菌劑、磨料以及其兩種或更多種的組合。
1.16.任何前述組合物，其中所述一種或多種組分中的至少一種為選自以下各項的氟離子源：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨以及其兩種或更多種的組合。
1.17.任何前述組合物，其中組合物為牙膏、牙粉或漱口水，例如牙膏。
1.18.任何前述組合物，其用于治療或預防口腔疾病或病狀的方法，該方法包括使有需要的患者的口腔表面與任何上述組合物接觸；例如，其中該口腔疾病或病狀為口臭或齒齦炎。
1.19.任何前述組合物，其中對于組合物的每1.0重量％的鋅，例如在攪拌4天之后，所述組合物提供大于6000ppm的可溶性鋅離子。
1.20.任何前述組合物，其中在組合物的0.5重量％的鋅濃度下，例如在攪拌4天之后，所述組合物提供大于3000ppm的可溶性鋅。
本公開還在另一個實施方案中提供了一種口腔護理組合物(組合物2)，其可通過在組合物制備期間將1.7∶1至2.3∶1，例如1.9∶1至2.1∶1的比率或約2∶1比率的鋅離子源和檸檬酸根離子源合并而獲得。在其他實施方案中，本公開提供：
2.1組合物2，其可通過將1.7∶1至2.3∶1，例如1.9∶1至2.1∶1的比率或約2∶1比率的鋅離子源和檸檬酸根離子源合并而獲得。
2.2組合物2或2.1，其可通過將組合物的ph從ph4.6調至6.2，例如從ph5調至6或約ph5.4而獲得。
2.3組合物2.2，其可通過將組合物的ph從ph4.6調至6.2，例如從ph5調至6或約ph5.4而獲得。
2.3組合物2，或2.1-2.3中的任一種，其中鋅離子源為氧化鋅或氯化鋅，并且其中檸檬酸根離子源為檸檬酸或檸檬酸鈉。
2.4組合物2，或組合物2.1-2.4中的任一種，其中鋅離子源和檸檬酸根離子源在組合物制備期間被合并在基本上水性的溶液(例如，20體積％至100體積％的水)中。
本公開另外提供了一種治療或預防口腔疾病或病狀的方法，其包括將有需要的患者的口腔表面與包含約2∶1比率的鋅離子和檸檬酸根離子的口腔護理組合物，例如與組合物1以及下列等等中的任一種接觸；例如，其中口腔疾病或病狀為口臭或齒齦炎。
本公開另外提供鋅和檸檬酸鹽在制備包含約2∶1比率的鋅離子和檸檬酸根離子的口腔護理組合物，例如組合物1以及下列等等中的任一種中的用途，例如，在治療或預防口腔疾病或病狀的方法中的用途，例如其中口腔疾病或病狀為口臭或齒齦炎。
本公開另外提供一種增強鋅在口腔護理制劑中的生物利用度的方法，其包括提供約2∶1比率的鋅離子和檸檬酸根離子，例如，在組合物1以及下列等等中的任一種中。
在某些實施方案中，組合物包含鋅和檸檬酸根并且還包含單齒陰離子配體，其中鋅與檸檬酸根與陰離子的摩爾比為約2∶1∶1。在一個特定實施方案中，陰離子為氯離子，其可通過任何適合的鹽，例如氯化鈉、氯化鉀或氯化鋅，或者通過適合量的酸，例如鹽酸來提供。
本發(fā)明人進一步發(fā)現，組合物的ph在優(yōu)選的絡合物的形成和供攝取的鋅的可用性方面起著重要的作用。用于形成鋅-檸檬酸根-陰離子絡合物的最佳ph為約ph5.4。因此，組合物的ph最佳地為4.6至8.6，更優(yōu)選地為4.6至6.2，例如5至6，例如約5.4。
在一些實施方案中，鋅離子源選自氯化鋅、檸檬酸鋅、氧化鋅、乳酸鋅、硝酸鋅、乙酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘氨酸鋅、硫酸鋅、油酸鋅、氫氧化鋅、碳酸鋅或過氧化鋅。鋅離子被視為是在溶液中呈游離離子形式(zn++)或呈可溶性絡合物形式的鋅，例如，在推定的二鋅/檸檬酸根/氯離子絡合物[zn2(檸檬酸根)]+cl-中。
不溶性鋅鹽和可溶性鋅鹽二者可單獨或組合使用，但使用可溶性鋅鹽是優(yōu)選的(在20℃下具有大于0.01g/l的水溶解度的鋅鹽)。在使用溶解性差的鋅鹽時，可能需要更大的量來提供所需2∶1比率的鋅離子與檸檬酸根離子。優(yōu)選的鋅鹽包括氯化鋅、檸檬酸鋅、氧化鋅和硝酸鋅。在一些實施方案中，組合物包含兩種或更多種不同的鋅鹽。在一些實施方案中，使用氯化鋅和檸檬酸鋅的混合物。在其他實施方案中，使用氧化鋅和檸檬酸鋅的混合物。
本發(fā)明人已發(fā)現使用2∶1摩爾比的鋅離子與檸檬酸根離子產生與其他鋅-檸檬酸根比率相比具有明顯更多的生物可用性鋅的口腔護理組合物。因此，在本公開中，實現抗微生物作用所需的總鋅濃度小于現有技術中的濃度。本公開提供一種具有0.01重量％至1.0重量％的總鋅濃度的組合物。在一個實施方案中，總鋅含量為0.5重量％或更小。在一些實施方案中，總鋅含量為約0.33重量％，或約0.25重量％，或約0.1重量％。對于牙膏組合物，優(yōu)選的鋅濃度為0.1重量％至0.5重量％，更優(yōu)選地為約0.33重量％。對于漱口水組合物，優(yōu)選的鋅濃度為0.01重量％至0.05重量％，更優(yōu)選地為約0.03重量％。
在一些實施方案中，檸檬酸根源選自檸檬酸或一元、二元或三元檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鎂、檸檬酸鋅、檸檬酸鈣)。優(yōu)選的檸檬酸根源包括檸檬酸、檸檬酸鋅、檸檬酸鈉以及檸檬酸鉀。更優(yōu)選的是檸檬酸、檸檬酸鋅和檸檬酸鈉。
在一些實施方案中，組合物不含游離酸或鹽形式的多磷酸鹽、多膦酸鹽、焦磷酸鹽和/或磷酸鹽。
在一些實施方案中，本公開的口腔護理組合物為牙膏或牙粉或漱口水。在組合物為漱口水時，鋅的總量可相對低于牙膏的情況，例如在牙膏的情況下為0.1重量％至1重量％，或者在漱口水的情況下為0.01重量％至0.1重量％。
在一些實施方案中，組合物還包含一種或多種選自以下各項的組分：氟離子源、牙垢控制劑、緩沖劑、抗菌劑、磨料以及其兩種或更多種的組合。
一些實施方案提供組合物，其中所述一種或多種組分中的至少一種為選自以下各項的氟離子源：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨以及其兩種或更多種的組合。
可包含其他任選的添加劑。在此類任選的添加劑之中，包括為了改變外觀或美學吸引力、和/或為了保存最終產品、和/或為了味道/美容吸引力、和/或作為口腔健康的治療和預防成分、為了預防或治療口腔硬組織或軟組織病狀或病癥或者為了預防或治療生理病癥或病狀而提供的那些添加劑。
一些實施方案提供一種組合物，其中存在防腐劑。在一些實施方案中，防腐劑選自對羥基苯甲酸酯、山梨酸鉀、苯甲醇、苯氧乙醇、聚氨丙基雙胍、辛酸、丙二醇辛酸酯、甘油辛酸酯、苯甲酸鈉和西吡氯銨。在一些實施方案中，防腐劑以0.0001重量至1重量％的濃度存在。
著色劑諸如染料可以是目前根據食品藥品和化妝品法案(fooddrug&cosmeticact)認證的用于食品和攝入藥物的食品色素添加劑，包括染料諸如fd&c紅3號(四碘熒光素鈉鹽)、食品紅17、6-羥基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-硫苯基)偶氮}-2-萘磺酸鈉鹽、食品黃13、喹酞酮或2-(2-喹啉基)茚二酮的單磺酸和二磺酸的混合物的鈉鹽、fd&c黃5號(4-對磺基苯基偶氮-1-對磺基苯基-5-羥基吡唑-3羧酸鈉鹽)、fd&c黃6號(對磺基苯基偶氮-b-萘酚-6-單磺酸鈉鹽)、fd&c綠3號(4-{[4-(n-乙基-對磺基芐基氨基)-苯基]-(4-羥基-2-锍苯基)-亞甲基}-[1-(n-乙基-n-對磺基芐基)-δ-3，5-環(huán)己二亞胺二鈉鹽]、fd&c藍1號(二芐基二乙基-二氨基-三苯基甲醇三磺酸酸酐二鈉鹽)、fd&c藍2號(靛藍二磺酸鈉鹽)以及其各種比例的混合物。通常，著色劑如果存在的話以極小的量存在。
調味劑包括但不限于天然調味劑和人工調味劑。這些調味劑可選自合成的調味油和調味芳族化合物，和/或衍生自植株、葉子、花朵、果實等的油、油性樹脂(oleoresin)和提取物，及其組合。代表性調味油包括：留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、香柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。這些調味劑可以單獨地或混合地使用。常用的調味劑包括薄荷諸如胡椒薄荷、人工香草、肉桂衍生物，以及各種水果調味劑，無論是單獨使用還是混合使用。通常，可以使用任何調味劑或食品添加劑，諸如國家科學院(nationalacademyofsciences)出版物1274“食品加工中使用的化學品”(chemicalsusedinfoodprocessing)第63-258頁所述的那些。通常，調味劑如果包含的話以0.01重量至1重量％的濃度存在。在一些實施方案中，調味劑可以約0.2重量％的濃度存在。
甜味劑包括天然甜味劑和人工甜味劑。適合的甜味劑包括水溶性甜味劑諸如單糖、二糖和多糖，諸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麥芽糖；水溶性人工甜味劑，諸如可溶性糖精鹽，即糖精鈉鹽或鈣鹽；三氯蔗糖；環(huán)己基氨基磺酸鹽；二肽基甜味劑，諸如l-天冬氨酸衍生的甜味劑，包括l-天冬氨酰-l-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)。一般來講，利用有效量的甜味劑提供特定組合物所需的甜味水平，該量將隨著所選的甜味劑而改變。此量通常將為0.001重量％至5重量％。在一些實施方案中，甜味劑為糖精鈉并且以約0.01重量％的濃度存在。
美白劑(為實現它所應用到的牙齒表面的美白的材料)可以摻入到本發(fā)明的組合物中。此類試劑包括過氧化氫和過氧化脲、高清潔力二氧化硅、防腐劑、硅酮以及葉綠素化合物。在多種實施方案中，本發(fā)明的組合物包含過氧化物美白劑(例如，包含過氧化物化合物)。過氧化物化合物為包含二價氧-氧基團的氧化化合物。過氧化物化合物包括過氧化物和氫過氧化物，諸如過氧化氫、堿金屬和堿土金屬過氧化物、有機過氧化合物、過氧酸、其藥學上可接受的鹽及其混合物。堿金屬和堿土金屬過氧化物包括過氧化鋰、過氧化鉀、過氧化鈉、過氧化鎂、過氧化鈣、過氧化鋇及其混合物。有機過氧化合物包括過氧化脲(也稱為脲過氧化氫)、甘油基過氧化氫、烷基過氧化氫、二烷基過氧化物、烷基過氧酸、過氧酯、二酰基過氧化物、過氧化苯甲酰、和單過氧鄰苯二甲酸鹽及其混合物。過氧酸及其鹽包括有機過氧酸諸如烷基過氧酸，以及單過氧鄰苯二甲酸鹽及其混合物，以及無機過氧酸鹽，諸如堿金屬和堿土金屬諸如鋰、鉀、鈉、鎂、鈣和鋇的過硫酸鹽、二過硫酸鹽、過碳酸鹽、過磷酸鹽、過硼酸鹽和過硅酸鹽，及其混合物。在多種實施方案中，過氧化物化合物包括過氧化氫、過氧化脲、過碳酸鈉及其混合物。在一些實施方案中，過氧化物化合物包括過氧化氫。在一些實施方案中，過氧化物化合物基本上由過氧化氫組成。在一些實施方案中，可提供非過氧化物美白劑。在本文中有用的那些美白劑之中的美白劑包括非過氧化合物，諸如二氧化氯、亞氯酸鹽和次氯酸鹽。亞氯酸鹽和次氯酸鹽包括堿金屬和堿土金屬諸如鋰、鉀、鈉、鎂、鈣和鋇的那些亞氯酸鹽和次氯酸鹽。非過氧化物美白劑還包括著色劑，諸如二氧化鈦和羥磷灰石。一種或多種美白劑任選地以牙齒美白有效的總量存在。在一些實施方案中，美白劑與含水載體分開。在一些實施方案中，美白劑通過包封美白劑而與含水載體分開。
任選地，可提供口氣清新劑?？墒褂萌魏慰谇豢山邮艿目跉馇逍聞Ｒ环N或多種口氣清新劑任選地以口氣清新有效的總量存在。
其他實施方案提供了組合物，其中所述一種或多種組分中的至少一種為牙垢控制劑。在本文中有用的那些牙垢控制劑之中的牙垢控制劑包括磷酸鹽和多磷酸鹽(例如，焦磷酸鹽)、聚氨基丙烷磺酸(amps)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二磷酸鹽諸如氮雜環(huán)烷烴-2，2-二磷酸鹽(例如，氮雜環(huán)庚烷-2，2-二磷酸)、n-甲基氮雜環(huán)戊烷-2，3-二磷酸、乙烷-1-羥基-1，1-二磷酸(ehdp)以及乙烷-1-氨基-1，1-二磷酸鹽、磷酰基烷烴羧酸以及任何這些試劑的鹽，例如其堿金屬鹽和銨鹽。有用的無機磷酸鹽和多磷酸鹽包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、焦磷酸單鈉、焦磷酸二鈉、焦磷酸三鈉和焦磷酸四鈉、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉及其混合物，其中鈉可以任選地被鉀或銨替換。其他有用的防牙結石劑包括聚羧酸酯聚合物和聚乙烯甲基醚/馬來酸酐(pvme/ma)共聚物，諸如可從isp，wayne，n.j.以gantreztm品牌獲得的那些。在一些實施方案中，磷酸鹽以0.01重量％至10重量％的濃度存在。在一些實施方案中，磷酸鹽以約1重量％的濃度存在。
一些實施方案提供了組合物，其中存在緩沖劑。在一些實施方案中，磷酸二氫鈉以0.01重量至5重量％的濃度存在。在一些實施方案中，磷酸二氫鈉以約1重量％的濃度存在。在一些實施方案中，磷酸氫二鈉以0.01重量至5重量％的濃度存在。在一些實施方案中，磷酸氫二鈉以約0.15重量％的濃度存在。在一些實施方案中，添加無機酸(例如鹽酸)、無機堿(例如氫氧化鈉)或其組合，以實現組合物的所需ph。
其他任選的添加劑包括抗微生物劑(例如，抗菌劑)?？梢允褂萌魏慰谇豢山邮艿目刮⑸飫ㄈ壬?5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)；8-羥基喹啉及其鹽；亞錫離子源諸如焦磷酸亞錫；銅(ii)化合物，諸如氯化銅、氟化銅、硫酸銅和氫氧化銅；鄰苯二甲酸及其鹽諸如鄰苯二甲酸鎂單鉀(magnesiummonopotassiumphthalate)；血根堿；季銨化合物，諸如烷基氯化吡啶(例如西吡氯銨(cpc)、cpc與鋅和/或酶的組合、十四烷基氯化吡啶以及n-十四烷基-4-乙基氯化吡啶)；雙胍類，諸如氯己定二葡糖酸鹽、?？颂驵?、奧替尼啶、阿來西定；鹵化雙酚化合物，諸如2，2′亞甲基雙-(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯銨；水楊酰苯胺；溴化度米芬；碘；磺胺類；雙胍類；酚醛樹脂；哌啶基衍生物，諸如地莫匹醇和辛哌醇；木蘭提取物；葡萄籽提取物；百里酚；丁子香酚；薄荷醇；香葉醇；香芹酚；檸檬醛；桉樹腦；兒茶酚；4-烯丙基兒茶酚；己基間苯二酚；水楊酸甲酯；抗生素，諸如奧格門汀、阿莫西林、四環(huán)素、強力霉素、米諾環(huán)素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素；及其混合物。在1998年7月7日頒發(fā)的美國專利no.5,776,435(gaffar等人)中提供了有用的抗菌劑的另一個說明性列表。在一些實施方案中，抗微生物劑以約0.001重量至約1重量％的濃度存在。在一些實施例中，抗微生物劑為西吡氯銨。在一些實施方案中，西吡氯銨以0.001重量至1重量％的濃度存在。在其他實施方案中，西吡氯銨以約0.05重量％的濃度存在。
抗氧化劑為另一類任選的添加劑?？梢允褂萌魏慰谇豢山邮艿目寡趸瘎ǘ』u基茴香醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、維生素a、類胡蘿卜素、維生素e、黃酮類、多酚類、抗壞血酸、草藥抗氧化劑、葉綠素、褪黑素及其混合物。
還可包括例如適用于緩解口干的任選的唾液刺激劑?？梢允褂萌魏慰谇豢山邮艿耐僖捍碳?，包括但不限于食品酸諸如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸以及酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑任選地以唾液刺激有效的總量存在。
任選地，包括抗牙斑劑(例如，牙斑破壞劑)。可以使用任何口腔可接受的抗牙斑劑，包括但不限于亞錫鹽、銅鹽、鎂鹽和鍶鹽、二甲基硅氧烷共聚醇諸如鯨蠟基二甲基硅氧烷共聚醇、木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶及其混合物
任選的脫敏劑包括鉀鹽，諸如檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀以及鍶鹽，及其混合物。
任選的添加劑還包括維生素、草藥和蛋白質。維生素包括維生素c和d、硫胺、核黃素、泛酸鈣、煙酸、葉酸、煙酰胺、吡哆醇、氰鈷胺、對氨基苯甲酸、生物類黃酮、pantheon、棕櫚酸視黃酯、乙酸生育酚酯及其混合物?？扇芜x地包括草藥諸如德國洋甘菊(chamomillarecutita)、歐薄荷(menthapiperita)、鼠尾草(salviaofficinalis)和沒藥(commiphoramyrrha)。適合的蛋白質包括乳蛋白和酶諸如產過氧化物的酶、淀粉酶、以及牙斑破壞劑諸如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶和葡萄糖氧化酶。
一些實施方案提供了一種治療或預防口腔疾病或病狀的方法，其包括使有需要的患者的口腔表面與本文所述的任一種組合物接觸。在其他實施方案中，口腔疾病或病狀為口臭或齒齦炎。在一些實施方案中，本發(fā)明提供一種減少有需要的受試者的口腔中的揮發(fā)性硫化合物的方法。在其他實施方案中，本發(fā)明提供一種用于增加金屬離子向口腔表面的遞送的方法。
在某些實施方案中，可以使用本文所述的組合物，例如以進行口腔預防、美白、牙斑預防或減少、齒齦炎預防或減少、牙垢控制、呼吸惡臭預防或減少以及牙漬預防。
在一些實施方案中，組合物還包含載體。載體的特定組成優(yōu)選地取決于組合物的預期用途。在多種實施方案中，載體為含水的，包含5重量％至95重量％的水或者10重量％至70重量％的水。在其他實施方案中，載體為基本上無水的。在潔齒劑載體中，水含量可以是5重量％至70重量％、10重量％至50重量％或20重量％至40重量％。
載體可包含多種材料中的任一種，包括乳化劑、增稠劑、填充劑和防腐劑。在一些實施方案中，載體可包含功能性或活性材料，諸如上述那些材料。
在一些實施方案中，載體包含潤濕劑，諸如甘油、山梨糖醇或亞烷基二醇諸如聚乙二醇或丙二醇。在一些實施方案中，載體包含組合物的約10重量％至約80重量％或約20重量％至約60重量％的水平的潤濕劑。在本文中有用的那些載體組合物之中的載體組合物在授予garlick，jr.等人的美國專利5,695,746和授予mei-kingng等人的美國專利4,839,157中進行了公開。
在本文中有用的增稠劑或膠凝劑包括無機的、天然的或合成的增稠劑或膠凝劑。在一些實施方案中，載體包含組合物的0.1重量％至15重量％或0.4重量％至10重量％的總水平的增稠劑和膠凝劑。本文中有用的增稠劑和膠凝劑的實例包括無機增稠二氧化硅，諸如：無定形二氧化硅，例如
在某些實施方案中，載體包含磨料或拋光劑，諸如二氧化硅、煅燒氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣或焦磷酸鈣。在多種實施方案中，載體為透明的。在多種實施方案中，載體包含組合物的約5重量％至約70重量％的水平的磨料。
在一些實施方案中，組合物包含表面活性劑或表面活性劑的混合物。在本文中有用的那些表面活性劑中的表面活性劑包括至少一種高級脂肪酸單甘油酯單硫酸酯的水溶性鹽，諸如氫化椰子油脂肪酸的單硫酸單甘油酯的鈉鹽；椰油酰胺基丙基甜菜堿；高級烷基硫酸鹽，諸如月桂基硫酸鈉；烷基芳基磺酸鹽，諸如十二烷基苯磺酸鈉；高級烷基磺基乙酸酯；月桂基磺基乙酸鈉；1，2-二羥基丙烷磺酸的高級脂肪酸酯；以及低級脂肪族氨基羧酸的基本上飽和的高級脂族?；０?，諸如在脂肪酸、烷基或?；芯哂?2至16個碳的那些；及其混合物。酰胺類可以是例如n-月桂?；“彼嵋约皀-月桂?；?、n-肉豆蔻?；騨-棕櫚酰基肌氨酸的鈉鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽。在多種實施方案中，表面活性劑以組合物的0.3重量％至5重量％或組合物的0.5重量％至3重量％的濃度存在。
如本文所述的組合物可以根據本領域技術人員容易知道的方法來制備。
在以下實施例中將進一步描述本發(fā)明的實施方案。這些實施例僅是說明性的并且不以任何方式限制本發(fā)明的如所描述和要求保護的范圍。
實施例
實施例1
表1提供了本發(fā)明的兩種示例性制劑的比較。如下文所述進行可溶性鋅分析，并且結果顯示制劑a(ph5.9)具有比制劑b(ph6.7)顯著更高的可溶性鋅含量。
表1
實施例2
如下評價各種鋅-檸檬酸鹽制劑的可溶性鋅濃度。以蒸餾水制備0.906％w/v氯化鈉溶液。通過在氯化鈉溶液中將氧化鋅與檸檬酸鋅三水合物以特定比率合并來實現10∶1至1.5∶1的鋅與檸檬酸根的摩爾比，從而制備七種測試樣品。調整所有樣品使其具有0.5％w/w的凈鋅濃度。將樣品攪拌2-5天。在離心后，分析上清液的可溶性鋅。
結果顯示在下表中。已顯示2∶1比率的鋅與檸檬酸根產生最高濃度的可溶性鋅。
表2
實施例3
使用以下測試程序評價鋅在體外皮膚中的攝取。諸如通過使用木塞穿孔器，將體外皮膚(imsinc.，portland，me)切割成直徑介于10至14mm之間的均勻圓圈。將體外皮膚圓圈用己烷沖洗(整體)3次，持續(xù)5分鐘。風干以蒸發(fā)己烷。將體外皮膚浸泡在一次性聚苯乙烯falcon管(生產代碼352057)中的無菌且澄清的唾液中過夜。使用每組織1ml的唾液，并且該過程一式三份地進行。吸走唾液，并添加1ml1∶2糊狀漿液且在37℃的水浴中溫育2分鐘。吸走漿液并用5ml去離子水沖洗3次，每次10秒，使用渦旋器進行混合。將組織轉移到新的聚苯乙烯falcon管(生產代碼352095)中。將1ml濃硝酸添加到組織并將其溫育過夜。組織應完全溶解。添加足夠的去離子水，以將管填充至10ml刻度線。將管充分振搖，然后提交進行aa鋅分析。所得的鋅水平(通常以ppm計)必須乘以總體積(在此情況下為10x)，以獲得以每組織的鋅的μg數(ut)計的數據。表3(以下)描述了在上述體外皮膚實驗中使用鋅離子溶液生成的數據。通過將適量的鹽添加到去離子水中并且攪拌30分鐘來制備氯化鋅溶液。通過將適量的鹽添加到去離子水中并攪拌30分鐘(檸檬酸鋅并未完全溶解)來制備檸檬酸鋅(商業(yè))溶液。通過在去離子水中以3∶2的比率合并氧化鋅和檸檬酸并攪拌30分鐘(完全溶解)來原位生成檸檬酸鋅(制備)。通過在去離子水中以2∶1的摩爾比合并氧化鋅和檸檬酸三鈉二水合物、使用鹽酸調節(jié)ph并攪拌30分鐘(完全溶解)來制備2∶1的鋅與檸檬酸根摩爾比的溶液。所有四個測試溶液均具有0.39重量％的鋅的凈濃度。
為了計算每平方厘米的鋅攝取，可以使用以下公式：ur＝2*ut/(π*d2)
[μg/cm2]
其中：ur＝每平方厘米的體外皮膚(兩側)的(相對)鋅攝取
ut＝每組織的鋅攝取
d＝以厘米計的組織直徑
表3
zncl2+zn3cit2＝2(zn2citcl)，因此zn2citcl可以被視為氯化鋅和檸檬酸鋅的等摩爾混合物。因此將預期對zn2citcl的攝取將在氯化鋅的攝取與檸檬酸鋅的攝取之間，但是實際上，它顯著高于任一種。
對于2∶1的鋅-檸檬酸根比率而言，攝取是相同的，無論鋅和檸檬酸根是由氧化鋅和檸檬酸鈉提供還是來自其他來源，諸如氧化鋅和檸檬酸或氯化鋅和檸檬酸，前提條件是ph處于允許形成所需的zn2citcl絡合物的范圍內。
實施例4
使用刃天青細菌抑制測定法將zn2citcl(檸檬酸氯化二鋅)絡合物的抗菌活性與檸檬酸鋅(zncit)相比較。為了檢驗該假設，使用基于代謝指示染料刃天青開發(fā)的測定法。先前的工作已證實此測定法是一種用于了解鋅化合物的簡單溶液的相對生物利用度和生物活性的有用工具。在此測定法中使用五種物種，即代表性口腔物種的浮游生物混合物(粘放線菌(actinomycesviscosus)、干酪乳桿菌(lactobacilluscasei)、口腔鏈球菌(streptococcusoralis)、具核梭桿菌(具核梭桿菌)以及小韋榮球菌(veillonellaparvula))。將細菌用測試溶液溫育1h，之后用50μg/ml刃天青溶液染色。當用刃天青溫育活的、代謝活性的細菌時，藍色非熒光染料被細菌還原成粉色熒光染料試鹵靈(resrufin)。在560nm激發(fā)波長/590nm發(fā)射波長下讀取測試樣品的熒光并將其與活細菌和死細菌的標準混合物的熒光相比較，以確定在處理之后仍活著的初始群體的百分比。對于每種指定的化合物，均在1％元素zn的最終濃度下測試樣品。
如從數據中可以看出，本發(fā)明的檸檬酸氯化二鋅比檸檬酸鋅提供更大的抗菌活性。
如本領域的技術人員將了解，可以在不背離本發(fā)明的精神的情況下對本文描述的實施方案做出眾多變化和修改。所有此類變化都意圖落入隨附權利要求的范圍內。