發(fā)明背景用于給予受試者(諸如人類)的藥物產(chǎn)物必須含有高純度藥物物質(zhì)制劑和藥物組合物，并配制為含有一致量的活性藥物成分(api)的劑型。不管api，所有的藥物物質(zhì)制劑含有不同量的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)可通?；谒鼈兊幕瘜W(xué)特性在類別中分組，并且包括“與產(chǎn)物相關(guān)的雜質(zhì)”，即，在結(jié)構(gòu)上與api類似的雜質(zhì)(例如，對映異構(gòu)體)和“與工藝相關(guān)的雜質(zhì)”，即，通過用于制備api的過程引入的或由用于制備api的過程得到的雜質(zhì)。在藥物產(chǎn)物(尤其是藥物物質(zhì)和由其制備的藥物組合物)中雜質(zhì)的鑒定、定量和許可是確?；瘜W(xué)療法治療的安全性、效力和一致性的關(guān)鍵的方面。然而，當(dāng)藥物物質(zhì)制劑通過使用生物學(xué)過程(諸如發(fā)酵)而得到時，雜質(zhì)的表征可能特別難以實(shí)現(xiàn)，比起完全合成過程，生物學(xué)過程可預(yù)期性和可控性較差。生物學(xué)過程通常利用活的原核生物或真核生物細(xì)胞來生產(chǎn)關(guān)注的藥物物質(zhì)，并且大的和纏結(jié)(intricate)的雜質(zhì)組可能與所生產(chǎn)的通常在結(jié)構(gòu)上復(fù)雜的物質(zhì)關(guān)聯(lián)。在實(shí)踐中，非常難以充分表征所有潛在的雜質(zhì)，并且理解當(dāng)將藥物物質(zhì)制劑摻入到藥物產(chǎn)物中時，對于安全性和效力它們可能遇到的影響。因此，最安全的途徑是使雜質(zhì)在關(guān)注的藥物物質(zhì)中最小化。雜質(zhì)的問題性質(zhì)對于dalbaheptides特別嚴(yán)重，dalbaheptides為與萬古霉素相關(guān)的一類復(fù)合物糖肽抗生素，對于面臨可用于細(xì)菌感染的下降數(shù)量的有效治療的挑戰(zhàn)的患者和醫(yī)療護(hù)理提供者，其為重要的抗菌劑。例如，在二十世紀(jì)五十年代后期，萬古霉素被批準(zhǔn)用于商業(yè)化，但是直至二十世紀(jì)八十年代，其相對無用，主要部分因?yàn)椴煊X到的毒性，特別是腎毒性和耳毒性?，F(xiàn)在理解所報道的副作用是由于在早期的許多藥物中的較高水平的雜質(zhì)，當(dāng)改進(jìn)純度時，雜質(zhì)消失(moellering，r.c.jr.，clin.infect.dis.2006，42，s3;levine，d.p.，clin.infect.dis.2006，42，s5)。高度受控純化此類化合物的重要性被化學(xué)結(jié)構(gòu)的小變化可導(dǎo)致具有廣泛不同的安全性和/或效力特性的藥物物質(zhì)制劑的事實(shí)進(jìn)一步證明。例如，在受試者中快速灌注萬古霉素已與“紅色人”綜合征關(guān)聯(lián)，為組胺樣響應(yīng)，其特征為紅斑、瘙癢、低血壓和血管性水腫的組合，在灌注密切相關(guān)的藥物替考拉寧期間看不到這些響應(yīng)(levine，d.p.，clin.infect.dis.2006，42，s5;sahai.j.等人，antimicrob.agentschemother.1990，34，765)。類似地，顯示特拉萬星(telavancin)(具有高度類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的另一種藥物)在動物模型中產(chǎn)生畸形，而萬古霉素和替考拉寧二者在相同的模型中不產(chǎn)生畸形(damodaran，s.e.，madhan，s.j.，pharmacol.pharmacother.2011，2，135)。關(guān)于光譜或效力，化學(xué)結(jié)構(gòu)的小變化還可導(dǎo)致對抗菌活性無法預(yù)料的影響。例如，化合物a40926與替考拉寧密切相關(guān)，但是針對凝固酶-陰性葡萄球菌具有小得多的活性，而針對這些相同的微生物，達(dá)巴萬星(dalbavancin)比替考拉寧更有效一個量級(malabarba，a.，goldstein，b.p.j.，antimicrob.chemother.2005，55suppl.s2，ii15)。因此，明顯的是，開發(fā)高純度藥物物質(zhì)制劑和用于藥物產(chǎn)物的包含dalbaheptides的藥物組合物是重要的目標(biāo)，具有降低數(shù)量的雜質(zhì)和降低量的不能完全除去的那些雜質(zhì)。本發(fā)明涉及該重要的目標(biāo)和其它目標(biāo)。發(fā)明概述在本發(fā)明的其它重要的實(shí)施方案中，本發(fā)明一般性涉及具有高純度的奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑、包含這樣的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物、包含這樣的藥物組合物的藥物產(chǎn)物或劑型，以及制備所述藥物產(chǎn)物或劑型的方法。在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過分別通過圖1的峰a和圖2的峰g限定的雜質(zhì)1(奧利萬星因子a)和雜質(zhì)7(奧利萬星因子c)的峰面積，其具有不大于2.1%的最大雜質(zhì)水平。在第二實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽的方法，通過分別通過圖1的峰a和圖2的峰g限定的雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，其具有不大于2.1%的最大雜質(zhì)水平，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，和使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星，從而制備奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過分別通過圖1的峰a和圖2的峰g限定的雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，其具有不大于2.1%的最大雜質(zhì)水平。在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過分別通過圖1的峰a和圖2的峰g限定的雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，其具有不大于2.1%的最大雜質(zhì)水平，其通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，且使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星。在第一至第三實(shí)施方案的某些方面，通過雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于1.6%的最大雜質(zhì)水平。在第一至第三實(shí)施方案的某些方面，通過雜質(zhì)1的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于1.5%的最大雜質(zhì)水平，通過雜質(zhì)7的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于0.6%的最大雜質(zhì)水平。在第一至第三實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。在第二和第三實(shí)施方案的某些方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為選自以下屬中的一種的微生物物類：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。在第一實(shí)施方案的某些方面，藥物物質(zhì)制劑的氮原子衍生自非動物來源。在第四實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過相對于分別通過圖1的峰a和圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)1-16的峰面積，其具有約90%或更大的純度。在第五實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽的方法，通過相對于分別通過圖1的峰a和圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)1-16的峰面積，其具有約90%或更大的純度，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，且使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星，從而制備奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過相對于分別通過圖1的峰a和圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)1-16的峰面積，其具有約90%或更大的純度。在第六實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過相對于分別通過圖1的峰a和圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)1-16的峰面積，其具有約90%或更大的純度，其通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，且使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星。在第四至第六實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平為約96%或更大的純度。在第四至第六實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平為約90-96%純度。在第四至第六實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。在第五和第六實(shí)施方案的某些方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為選自以下屬中的一種的微生物物類：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。在第四實(shí)施方案的某些方面，藥物物質(zhì)制劑的氮原子衍生自非動物來源。在第七實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其具有約90%或更大的純度。在第八實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽的方法，其具有約90%或更大的純度，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，且使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星，從而制備具有約90%或更大純度的奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽。在第九實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及奧利萬星的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其具有約90%或更大的純度，其通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，且使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星。在第七至第九實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平為約96%或更大的純度。在第七至第九實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平為約90-96%純度。在第七至第九實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。在第八和第九實(shí)施方案的某些方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為選自以下屬中的一種的微生物物類：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。在第七實(shí)施方案的某些方面，藥物物質(zhì)制劑的氮原子衍生自非動物來源。在第十實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過分別通過在圖2中顯示的峰b和j限定的雜質(zhì)2(deva)和雜質(zhì)10(奧利萬星cr)的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于4.8%的最大雜質(zhì)水平。在第十一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備藥物組合物的方法，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過分別通過圖2的峰b和j限定的雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于4.8%的最大雜質(zhì)水平，所述方法包括以下步驟：a)在ph為2.5-3.5的水中溶解一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，以形成溶液，b)在a)的溶液中溶解奧利萬星藥物物質(zhì)制劑，且將溶液的ph調(diào)節(jié)至3.5-4.0，c)過濾b)的溶液，和d)凍干經(jīng)過濾的c)的溶液，從而制備包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中通過分別通過圖2的峰b和j限定的雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于4.8%的最大雜質(zhì)水平。在第十二實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過分別通過圖2的峰b和j限定的雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于4.8%的最大雜質(zhì)水平，其通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟：a)在ph為2.5-3.5的水中溶解一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，以形成溶液，b)在a)的溶液中溶解奧利萬星藥物物質(zhì)制劑，且將溶液的ph調(diào)節(jié)至3.5-4.0，c)過濾b)的溶液，和d)凍干經(jīng)過濾的c)的溶液。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，通過雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于3.0%的最大雜質(zhì)水平。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，通過雜質(zhì)2的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于1.9%的最大雜質(zhì)水平，而通過雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于2.9%的最大雜質(zhì)水平。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，在藥物組合物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，在藥物組合物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。在第十一和第十二實(shí)施方案的某些方面，在凍干d)之前，將經(jīng)過濾的c)的溶液加入到滅菌小瓶中。在第十一和第十二實(shí)施方案的某些方面，在b)中將ph調(diào)節(jié)至3.6-3.8。在第十一和第十二實(shí)施方案的某些方面，凍干實(shí)現(xiàn)小于約5%重量的水分水平。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和海藻糖。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑為甘露醇。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，藥物物質(zhì)制劑與一種或多種賦形劑的重量比率為2:1。在第十至第十二實(shí)施方案的某些方面，藥物組合物包含約56-68%的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和約44-32%的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，基于所述藥物組合物的重量。在第十三實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在第十四實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備藥物組合物的方法，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度，所述方法包括以下步驟：a)在ph為2.5-3.5的水中溶解一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，以形成溶液，b)在a)的溶液中溶解奧利萬星藥物物質(zhì)制劑，且將溶液的ph調(diào)節(jié)至3.5-4.0，c)過濾b)的溶液，和d)凍干經(jīng)過濾的c)的溶液，從而制備藥物組合物，所述組合物包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在第十五實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度，其通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟：a)在ph為2.5-3.5的水中溶解一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，以形成溶液，b)在a)的溶液中溶解奧利萬星藥物物質(zhì)制劑，且將溶液的ph調(diào)節(jié)至3.5-4.0，c)過濾b)的溶液，和d)凍干經(jīng)過濾的c)的溶液。在第十三至第十五實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平為約96%或更大的純度。在第十三至第十五實(shí)施方案的某些方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平為約90-96%純度。在第十三至第十五實(shí)施方案的某些方面，在藥物組合物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，在藥物組合物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。在第十四和第十五實(shí)施方案的某些方面，在凍干d)之前，將經(jīng)過濾的c)的溶液加入到滅菌小瓶中。在第十四和第十五實(shí)施方案的某些方面，在b)中將ph調(diào)節(jié)至3.6-3.8。在第十四和第十五實(shí)施方案的某些方面，凍干實(shí)現(xiàn)小于約5%重量的水分水平。在第十四和第十五實(shí)施方案的某些方面，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和海藻糖。在第十四和第十五實(shí)施方案的某些方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑為甘露醇。在第十三至第十五實(shí)施方案的某些方面，藥物物質(zhì)制劑與一種或多種賦形劑的重量比率為2:1。在第十三至第十五實(shí)施方案的某些方面，藥物組合物包含約56-68%的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和約44-32%的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，基于所述藥物組合物的重量。在第十六實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)物或劑型，其包含本發(fā)明的藥物組合物和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在第十七實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備藥物產(chǎn)物或劑型的方法，其包含本發(fā)明的藥物組合物和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度，所述方法包括在注射用水或5%水中的葡萄糖中溶解本發(fā)明的藥物組合物，以形成溶液，其中在溶液中奧利萬星的濃度為約5-約30mg/ml，從而制備包含本發(fā)明的藥物組合物的藥物產(chǎn)物或劑型。在第十八實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)物或劑型，其包含本發(fā)明的藥物組合物和一種或多種另外的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度，其通過一種方法制備，所述方法包括在注射用水或5%水中的葡萄糖中溶解本發(fā)明的藥物組合物，以形成溶液，其中在溶液中奧利萬星的濃度為約5-約30mg/ml。在第十六至第十八實(shí)施方案的某些方面，藥物產(chǎn)物或劑型為包含5%水中的葡萄糖的靜脈內(nèi)溶液。在第十六至第十八實(shí)施方案的某些方面，在藥物產(chǎn)物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，在藥物產(chǎn)物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。在第十九實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及高純度氯伊瑞霉素或其鹽，通過分別通過圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，其具有不大于18.0%的最大雜質(zhì)水平。在第二十實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備高純度氯伊瑞霉素或其鹽的方法，通過分別通過圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，其具有不大于18.0%的最大雜質(zhì)水平，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，和d)干燥氯伊瑞霉素晶體，從而制備高純度氯伊瑞霉素或其鹽，通過分別通過圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，其具有不大于18.0%的最大雜質(zhì)水平。在第二十一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及高純度氯伊瑞霉素或其鹽，通過分別通過圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，其具有不大于18.0%的最大雜質(zhì)水平，其通過一種方法制備，所述方法包括：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，和d)干燥氯伊瑞霉素晶體。在第十九至第二十一實(shí)施方案的某些方面，通過由圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，藥物物質(zhì)制劑具有不大于15.0%的最大雜質(zhì)水平。在第二十和第二十一實(shí)施方案的某些方面，氯伊瑞霉素的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，氯伊瑞霉素的純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括苯基衍生的反相固定相和流動相b(其為約40/60/0.2/0.03(v/v/v/v)比率的乙腈/水/甲酸/三乙胺)在流動相a(其為約100/0.2/0.03(v/v/v)比率的水/甲酸/三乙胺)中的梯度。在第二十和第二十一實(shí)施方案的某些方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為選自以下屬中的一種的微生物物類：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。在第十九實(shí)施方案的某些方面，高純度氯伊瑞霉素的氮原子衍生自非動物來源。在第二十二實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有約82%或更大純度的高純度氯伊瑞霉素或其鹽。在第二十三實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于制備具有約82%或更大純度的高純度氯伊瑞霉素或其鹽的方法，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，和d)干燥氯伊瑞霉素晶體，從而制備具有約82%或更大純度的高純度氯伊瑞霉素或其鹽。在第二十四實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有約82%或更大純度的高純度氯伊瑞霉素或其鹽，其通過以下方法制備，所述方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，和d)干燥氯伊瑞霉素晶體。在第二十二至第二十四實(shí)施方案的某些方面，氯伊瑞霉素的純度水平為約90%或更大。在第二十二至第二十四實(shí)施方案的某些方面，氯伊瑞霉素的純度水平為約82%-95%。在第二十二至第二十四實(shí)施方案的某些方面，氯伊瑞霉素的純度水平通過hplc測量。在具體的方面，氯伊瑞霉素的純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括苯基衍生的反相固定相和流動相b(其為約40/60/0.2/0.03(v/v/v/v)比率的乙腈/水/甲酸/三乙胺)在流動相a(其為約100/0.2/0.03(v/v/v)比率的水/甲酸/三乙胺)中的梯度。在第二十三至第二十四實(shí)施方案的某些方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為選自以下屬中的一種的微生物物類：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。在第二十二實(shí)施方案的某些方面，高純度氯伊瑞霉素的氮原子衍生自非動物來源。在第二十五實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的藥物組合物的凍干的粉末的小瓶。在第二十五實(shí)施方案的某些方面，在化學(xué)惰性干燥氣體下，將小瓶塞緊。在某些優(yōu)選的方面，化學(xué)惰性干燥氣體為氮?dú)饣驓鍤?。前述已相?dāng)寬泛地描述了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)勢，以便可以更好地理解接下來的本發(fā)明的詳細(xì)說明。此處將描述本發(fā)明的另外的特征和優(yōu)點(diǎn)，其形成本發(fā)明的權(quán)利要求的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到，本文公開的任何觀念和具體實(shí)施方案可容易用作用于修改或設(shè)計(jì)其它結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，用于進(jìn)行本發(fā)明的相同的目的。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)認(rèn)識到，這樣的等價結(jié)構(gòu)不偏離如在所附權(quán)利要求中描述的本發(fā)明的精神和范圍。當(dāng)結(jié)合附圖考慮時，由以下描述將更好地理解認(rèn)為是本發(fā)明的特征的新的特征(關(guān)于其組織和操作方法二者)以及其它目的和優(yōu)點(diǎn)。然而，明顯地應(yīng)理解的是，提供任何描述、圖、實(shí)施例等僅用于說明和描述的目的，絕不旨在限定本發(fā)明的限度。附圖簡述圖1為使用將奧利萬星因子a(峰a)與奧利萬星分離的方法，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的hplc色譜圖。圖2為使用將峰b-p與奧利萬星分離的方法，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的hplc色譜圖。圖3為氯伊瑞霉素制劑的hplc色譜圖。圖4提供核因子b二乙酸鹽制造過程的流程圖。圖5提供奧利萬星藥物物質(zhì)制劑化學(xué)性的流程圖。圖6提供制造過程的示例性過程流程圖。圖7a-7b提供來自在核因子b(圖7a)和奧利萬星(圖7b)制劑中某些雜質(zhì)水平的hplc試驗(yàn)的結(jié)果。發(fā)明詳述i.定義如本文使用的“一個”或“一”可指一個或多個。當(dāng)與詞語“包含”結(jié)合使用時，詞語“一個”或“一”可指一個或多于一個。如本文使用的“另一個”可指至少第二個或更多。此外，除非上下文另外需要，否則，單數(shù)術(shù)語包括復(fù)數(shù)，并且復(fù)數(shù)術(shù)語包括單數(shù)。如本文使用的“約”指數(shù)值，包括，例如，整數(shù)、分?jǐn)?shù)和百分?jǐn)?shù)，無論是否明確指示。術(shù)語“約”通常指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)為與引用值等價(例如，具有相同的功能或結(jié)果)的數(shù)值范圍(例如，引用值的+/-5-10%)。在一些情況下，術(shù)語“約”可包括四舍五入至最接近有效數(shù)字的數(shù)值。如本文使用的“治療”以及所有它的形式和時態(tài)(包括，例如，治療、治療中、經(jīng)治療的和治療)指治療性治療和預(yù)防性或防止性治療二者。需要治療的那些包括已經(jīng)患有細(xì)菌感染的那些以及其中待預(yù)防細(xì)菌感染的那些。如本文使用的“藥物物質(zhì)制劑”或“活性藥物成分”以及所有它們的形式和時態(tài)指旨在用于制造藥物組合物或藥物(醫(yī)學(xué))產(chǎn)物的任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，并且當(dāng)用于生產(chǎn)藥物組合物或藥物產(chǎn)物時，用作藥物組合物或藥物產(chǎn)物的活性成分。這樣的物質(zhì)旨在供給藥理學(xué)活性或在診斷、治愈、緩和、治療或預(yù)防疾病或影響身體的結(jié)構(gòu)和功能中的其它直接效果。如本文使用的“藥物組合物”以及所有它的形式和時態(tài)指(i)藥物物質(zhì)制劑或活性藥物成分和(ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的制劑。這樣的制劑通常為藥物物質(zhì)制劑形式，例如，其通過制造商制備并且運(yùn)輸至醫(yī)院藥房。其為能儲存數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年的穩(wěn)定的藥物物質(zhì)制劑形式，在給予受試者之前，通常將立即與一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)一步混合。藥物組合物通常為包含藥物物質(zhì)制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凍干的制劑，將其儲存在密封的小瓶或安瓿中。如本文使用的“藥物產(chǎn)物”或“劑型”以及所有它的形式和時態(tài)指在無需進(jìn)一步處理適用于給予患者的制劑中的藥物物質(zhì)制劑或活性藥物成分。取決于藥物物質(zhì)制劑的特性，藥物產(chǎn)物將為兩種形式中的一種。其可包含(i)藥物物質(zhì)制劑或活性藥物成分，和(ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，或者其可包含(i)藥物組合物，和(ii)一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑。ii.本發(fā)明奧利萬星(i)為一種新型、半合成的糖肽抗生素，具有針對抗糖肽(特別是，萬古霉素)的革蘭氏陽性微生物的活性。由于其快速殺菌活性(belley等人，antimicrob.agentschemother.2010，54，5369)、其復(fù)雜的作用機(jī)理(zhanel等人，clin.infect.dis.2012，54，s214)及其針對浮游和休眠微生物的活性(wo2009/126502)，奧利萬星在開發(fā)治療可能與抗性微生物相關(guān)或不相關(guān)的嚴(yán)重的細(xì)菌感染中為有希望的試劑(poulakou，g.和giamarellou，h.，expertopin.investig.drugs2008，17，225;karaoui等人，am.j.health-syst.pharm.2013，70，23)。特別是，與奧利萬星的濃度依賴性殺滅以及允許單一劑量治療的長半衰期(us8,420,592)的其藥物動力學(xué)和藥效學(xué)曲線提供具有用于治療許多類型的困難感染的顯著潛在性的奧利萬星。奧利萬星在兩個主要階段中制造。在第一階段，經(jīng)由禾谷鐮孢菌菌株(起初為東方諾卡氏菌，在us5,312,738、us5,843,437、ep265,071中)的發(fā)酵，生物合成地得到天然產(chǎn)物氯伊瑞霉素(ii；在一些情況下也稱為“核因子b”)。在第二階段，經(jīng)由還原性烷基化，將4-(4-氯苯基)芐基加入到氯伊瑞霉素，以供應(yīng)奧利萬星(us5,952,466；us5,998,581；us5,939,382)。在兩個階段，產(chǎn)生關(guān)注的化合物，接著進(jìn)行冗長的分離程序，涉及將氯伊瑞霉素與發(fā)酵培養(yǎng)基層析法分離(如通過us4,845,194舉例說明的)，和從反應(yīng)混合物分離奧利萬星。如預(yù)期的，生產(chǎn)氯伊瑞霉素的生物合成過程還導(dǎo)致生產(chǎn)多種化學(xué)相關(guān)的雜質(zhì)，且特別是核因子a(a82846a，伊瑞霉素，iii)、核因子c(a82846c，iv)和核因子d(v)。在氯伊瑞霉素還原性烷基化成奧利萬星期間，這些雜質(zhì)可能被烷基化，并且轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)奧利萬星因子a(vi)、奧利萬星因子c(vii)和奧利萬星因子d(viii)。給定這些雜質(zhì)和期望的化合物(氯伊瑞霉素和奧利萬星)之間的小的差別，任何層析分離(尤其是商業(yè)規(guī)模)將僅能夠提供適度的分離。存在與氯伊瑞霉素關(guān)聯(lián)的多種另外的密切相關(guān)的雜質(zhì)，包括物質(zhì)p、q、r和s，其缺乏結(jié)構(gòu)特性，但是與氯伊瑞霉素緊密共洗脫。這些導(dǎo)致在奧利萬星中大量存在的其它未指定的雜質(zhì)。實(shí)際上，在奧利萬星的層析曲線中，已鑒定40個不同的峰。給定奧利萬星在化學(xué)上復(fù)雜的性質(zhì)，還存在可由奧利萬星本身的處理得到的多種雜質(zhì)，諸如制備藥物產(chǎn)物(即，包含奧利萬星和賦形劑的藥物組合物)的過程，和在儲存后。這些雜質(zhì)可由去糖基化、酰胺鍵水解或構(gòu)型變化至在分子中大量結(jié)構(gòu)元素而引起。對于一些雜質(zhì)，可得到關(guān)于雜質(zhì)的抗菌活性和安全性的有限量的信息。然而，出于明顯的實(shí)踐原因，對于在臨床上遇到的數(shù)千細(xì)菌菌株，針對單個雜質(zhì)不能確定關(guān)于活性的具體信息，并且針對這一點(diǎn)，已評價藥物本身(奧利萬星)，以建立光譜(參見例如：arhin等人，antimicorb.agentschemother.2009，53，53)。類似地，雖然簡單的短期毒理學(xué)研究對于少量可分離的雜質(zhì)會是可能的，但是對于所有雜質(zhì)，無法實(shí)施這樣的研究，當(dāng)然也沒到評價奧利萬星本身以建立安全性的程度。結(jié)果是，控制藥物產(chǎn)物中的雜質(zhì)水平是用于確?；颊叩陌踩陀行е委煹奈ㄒ皇侄?。鑒于奧利萬星的醫(yī)學(xué)和治療性應(yīng)用，并且在單個雜質(zhì)對藥物的安全性和效力的影響非常難以確定的情況下，在本發(fā)明的其它重要的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及(i)具有低水平的雜質(zhì)的藥物物質(zhì)制劑，(ii)用于生產(chǎn)這樣的藥物物質(zhì)制劑的方法，(iii)包含藥物物質(zhì)制劑和一種或多種賦形劑的藥物組合物，配制以抑制形成雜質(zhì)，(iv)用于生產(chǎn)這樣的藥物組合物的方法，(v)藥物產(chǎn)物(在旨在在患者中使用而無需進(jìn)一步處理的制劑中的藥物組合物)，配制以抑制形成雜質(zhì)，和(vi)用于生產(chǎn)這樣的藥物產(chǎn)物的方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的每一個實(shí)施方案，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的是發(fā)酵產(chǎn)生非常低水平的雜質(zhì)，確保氯伊瑞霉素和奧利萬星二者滿足足夠水平的純度以用作藥物。在美國專利5,312,738、美國專利5,843,437和歐洲專利265071中報道的用于生產(chǎn)氯伊瑞霉素的初始發(fā)酵培養(yǎng)基涉及使用動物-來源的材料(asm)作為在發(fā)酵期間絡(luò)合物氮的來源。在廣泛研究之后，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)換至缺乏asm的培養(yǎng)基導(dǎo)致較高純度氯伊瑞霉素，因此導(dǎo)致較高純度奧利萬星。該發(fā)現(xiàn)允許實(shí)現(xiàn)本文描述的本發(fā)明的每一個實(shí)施方案。在另外的廣泛研究之后，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在具體情況下，可處理、配制和儲存奧利萬星，使得在最終藥物組合物中雜質(zhì)的存在最小化，因此實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方面(iii)和(iv)。使用本發(fā)明的藥物物質(zhì)制劑和藥物組合物，通過生產(chǎn)藥物產(chǎn)物，還已實(shí)現(xiàn)方面(v)和(vi)。此外，還實(shí)現(xiàn)本文描述的高純度氯伊瑞霉素。包含奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑本發(fā)明包括奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽(本文中也稱為“奧利萬星藥物物質(zhì)制劑”)，其中在制劑中已實(shí)現(xiàn)最低水平的純度(或最大水平的雜質(zhì))。在本發(fā)明的一方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度/雜質(zhì)的水平通過在hplc色譜圖上一種或多種所選雜質(zhì)的峰面積來限定。在一個具體的實(shí)施方案中，通過分別通過圖1的峰a和圖2的峰g限定的雜質(zhì)1(奧利萬星因子a)和雜質(zhì)7(奧利萬星因子c)的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于3.0%的最大雜質(zhì)水平。在備選的方面，通過雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，最大雜質(zhì)水平不大于2.9%，2.8%，2.7%，2.6%，2.5%，2.4%，2.3%，2.2%，2.1%，2.0%，1.9%，1.8%，1.7%，1.6%，1.5%，1.4%，1.3%，1.2%，1.1%，1.0%，0.9%，0.8%，0.7%，0.6%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%，或0.1%。在具體的方面，通過雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于2.1%的最大雜質(zhì)水平。在另一個具體的方面，通過雜質(zhì)1和雜質(zhì)7的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于1.6%的最大雜質(zhì)水平。雜質(zhì)1和7的相對量可變化，并且包括不大于2.9%，2.8%，2.7%，2.6%，2.5%，2.4%，2.3%，2.2%，2.1%，2.0%，1.9%，1.8%，1.7%，1.6%，1.5%，1.4%，1.3%，1.2%，1.1%，1.0%，0.9%，0.8%，0.7%，0.6%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%，或0.1%的雜質(zhì)1，以在藥物物質(zhì)制劑中雜質(zhì)1和7的組合量計(jì)。在另一個具體的實(shí)施方案中，通過相對于分別通過圖1的峰a和圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)1-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85%或更大的純度。在備選的方面，通過相對于雜質(zhì)1-16的峰面積，制劑具有約86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%或99%或更大的純度。在具體的方面，通過相對于雜質(zhì)1-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在另一個具體的方面，通過相對于雜質(zhì)1-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85-90%，約86-91%，約87-92%，約88-93%，約89-94%，約90-95%，約90-96%，約91-96%，或約92-97%的純度。在另一個具體的實(shí)施方案中，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85%或更大的純度。在備選的方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%或99%或更大的純度。在具體的方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在另一個具體的方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85-90%，約86-91%，約87-92%，約88-93%，約89-94%，約90-95%，約90-96%，約91-96%，或約92-97%的純度。本發(fā)明的每一種奧利萬星藥物物質(zhì)制劑可通過其隨時間的穩(wěn)定性來進(jìn)一步表征。在一方面，當(dāng)冷凍儲存時，在48個月內(nèi)，本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑通過雜質(zhì)2和10的峰面積水平呈現(xiàn)小于1.0%提高。在其它方面，經(jīng)2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。在另一方面，當(dāng)冷凍儲存時，在48個月內(nèi)，本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑通過雜質(zhì)1-16的峰面積水平呈現(xiàn)小于1.5%提高。在其它方面，經(jīng)2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。在其它方面，當(dāng)冷凍儲存時，在48個月內(nèi)，本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑呈現(xiàn)雜質(zhì)小于1.5%提高。在其它方面，經(jīng)2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。用于制備包含奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑的方法本發(fā)明還包括制備如本文定義的奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽的方法，其中已實(shí)現(xiàn)最低水平的純度(或最大水平的雜質(zhì))。在一個具體的實(shí)施方案中，制備本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，d)制備c)的經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽在有機(jī)溶劑中的溶液，使所述溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛反應(yīng)，以及使用乙腈，從溶液沉淀奧利萬星-銅絡(luò)合物，e)通過加入含水酸，從d)的奧利萬星-銅絡(luò)合物使銅解絡(luò)，且使用聚合疏水樹脂分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星，其中所述加入和分離同時或序貫實(shí)施，f)濃縮在e)中從所述樹脂洗脫的奧利萬星溶液，g)在含水乙醇中從f)的濃縮物沉淀奧利萬星，和h)干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星，從而制備本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑。這樣的藥物物質(zhì)制劑包括(i)奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過分別通過圖1的峰a和圖2的峰g限定的雜質(zhì)1(奧利萬星因子a)和雜質(zhì)7(奧利萬星因子c)的峰面積，其具有不大于3.0%的最大雜質(zhì)水平；(ii)奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，通過相對于分別通過圖1的峰a和圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)1-16的峰面積，其具有約85%或更大的純度；和(iii)奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其具有約85%或更大的純度。在用于制備以上描述的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的方法中，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物可為固有地產(chǎn)生氯伊瑞霉素或加工以產(chǎn)生氯伊瑞霉素的任何微生物。合適的微生物包括但不限于一種或多種以下屬的微生物：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。步驟(a)的發(fā)酵條件通常涉及在30-35℃下使用碳水化合物、氮、少量元素、陽離子和磷酸鹽的來源。不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基為補(bǔ)充有不衍生自動物的氮來源的培養(yǎng)基?？稍谂囵B(yǎng)基中使用的氮的合適的來源包括但不限于大豆粕/粉的酶消化。關(guān)鍵因素在于其用作有機(jī)氮的來源。合適的培養(yǎng)基包括但不限于鎂、鈣、鉀、磷酸鹽和初級生長的酵母的水溶液。通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件包括但不限于20-40℃的溫度范圍和足以維持微生物生長的充氣和攪動速率。用于從發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素的合適的聚合交換樹脂包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的磺化的大孔共聚物。用于使回收的氯伊瑞霉素脫色的合適的聚合吸附劑樹脂包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的非官能化的大孔共聚物。用于通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素的合適的疏水聚合樹脂柱包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的非官能化的大孔共聚物。用于沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素的合適的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇。用于制備經(jīng)沉淀的氯伊瑞霉素和銅鹽的溶液的合適的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇。用于使銅從奧利萬星-銅絡(luò)合物解絡(luò)的合適的含水酸包括但不限于甲酸和磷酸。用于分離經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星的合適的聚合疏水樹脂包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的非官能化的大孔共聚物。用于濃縮從樹脂洗脫的奧利萬星溶液的合適的手段包括但不限于在減壓下蒸餾揮發(fā)性溶劑或超濾/滲濾。用于干燥經(jīng)沉淀的奧利萬星的合適的手段包括但不限于在托盤上或在nutsche過濾器中在升高的溫度和減壓下干燥。用于制備奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的方法可包括一些另外的任選的步驟。例如，濃縮步驟和沉淀步驟可在脫色之后和在層析法之前實(shí)施。濃縮步驟可通過減壓蒸餾揮發(fā)性溶劑來實(shí)施。沉淀步驟可通過調(diào)節(jié)溶液至堿性ph來實(shí)施。此外，濃縮步驟可在層析法之后和在沉淀之前實(shí)施。該濃縮步驟可通過減壓蒸餾揮發(fā)性溶劑來實(shí)施。此外，經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素可通過層析法在反相硅膠上分離而不是使用疏水聚合樹脂柱。此外，包含氯伊瑞霉素和銅鹽的溶液與4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛的反應(yīng)可使用氫化物試劑終止。最后，使銅從奧利萬星-銅絡(luò)合物解絡(luò)為任選的步驟，因?yàn)樵诰酆鲜杷畼渲戏蛛x經(jīng)解絡(luò)的奧利萬星的步驟將也用于從奧利萬星除去銅。本發(fā)明還包括通過本文提供的方法制備的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑。包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物本發(fā)明包括藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑(即，奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其中已實(shí)現(xiàn)最低水平的純度(或最大水平的雜質(zhì)))和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度/雜質(zhì)的水平通過在hplc色譜圖上一種或多種所選雜質(zhì)的峰面積來限定。在一個具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過分別通過在圖2中顯示的峰b和j限定的雜質(zhì)2(deva)和雜質(zhì)10(奧利萬星cr)的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于5.5%的最大雜質(zhì)水平。在備選的方面，通過雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，最大雜質(zhì)水平不大于5.4%，5.3%，5.2%，5.1%，5.0%，4.9%，4.8%，4.7%，4.6%，4.5%，4.4%，4.3%，4.2%，4.1%，4.0%，3.9%，3.8%，3.7%，3.6%，3.5%，3.4%，3.3%，3.2%，3.1%，3.0%，2.9%，2.8%，2.7%，2.6%，2.5%，2.4%，2.3%，2.2%，2.1%，2.0%，1.9%，1.8%，1.7%，1.6%，1.5%，1.4%，1.3%，1.2%，1.1%，1.0%，0.9%，0.8%，0.7%，0.6%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%，或0.1%。在具體的方面，通過雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于4.8%的最大雜質(zhì)水平。在另一個具體的方面，通過雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于3.0%的最大雜質(zhì)水平。雜質(zhì)2和10的相對量可變化，并且包括不大于5.4%，5.3%，5.2%，5.1%，5.0%，4.9%，4.8%，4.7%，4.6%，4.5%，4.4%，4.3%，4.2%，4.1%，4.0%，3.9%，3.8%，3.7%，3.6%，3.5%，3.4%，3.3%，3.2%，3.1%，3.0%，2.9%，2.8%，2.7%，2.6%，2.5%，2.4%，2.3%，2.2%，2.1%，2.0%，1.9%，1.8%，1.7%，1.6%，1.5%，1.4%，1.3%，1.2%，1.1%，1.0%，0.9%，0.8%，0.7%，0.6%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%，或0.1%的雜質(zhì)2，以在藥物物質(zhì)制劑中雜質(zhì)2和10的組合量計(jì)。在另一個具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85%或更大的純度。在備選的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%或99%或更大的純度。在具體的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在其它具體的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約96%或更大的純度。在另一個具體的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85-90%，約86-91%，約87-92%，約88-93%，約89-94%，約90-95%，約90-96%，約91-96%，或約92-97%的純度。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和海藻糖。在具體的方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑為甘露醇。藥物物質(zhì)制劑與一種或多種賦形劑的比率可變化，并且包括10:1，9:1，8:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，和1:10wt/wt。以另一種方式陳述，本發(fā)明的藥物組合物包含約50-75%范圍的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和約50-25%范圍的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，基于藥物組合物的重量。在一方面，本發(fā)明的藥物組合物包含約55-70%范圍的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和約45-30%重量范圍的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，本發(fā)明的藥物組合物包含約56-68%范圍的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和約44-32%重量范圍的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在其它方面，本發(fā)明的藥物組合物包含約16-21%范圍的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和約84-79%重量范圍的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些方面，在藥物組合物中奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的量不大于組合物的約70%，69%，68%，67%，66%，65%，64%，63%，62%，61%，60%，59%，58%，57%，56%，55%，54%，53%，52%，51%或50%重量，剩下的重量包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、水分和反荷離子。包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物可通過其隨時間的穩(wěn)定性來進(jìn)一步表征。在一方面，當(dāng)在大約室溫下儲存時，在36個月內(nèi)，本發(fā)明的藥物組合物通過雜質(zhì)2和10的峰面積水平呈現(xiàn)小于1.0%提高。在其它方面，經(jīng)2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。在另一方面，在36個月內(nèi)，本發(fā)明的藥物組合物通過雜質(zhì)2-16的峰面積水平呈現(xiàn)小于2.0%提高。在其它方面，經(jīng)2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36，38，40，42，44，46，48，50，52，54，56，58，60，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物還可通過其ph來表征。包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物可具有2.0-5.0，2.5-4.5，3.0-4.5，3.0-4.0，3.5-4.5的ph，或?yàn)榧s2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9或5.0的ph。用于制備包含奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物的方法本發(fā)明還包括制備藥物組合物的方法，所述組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑(即，奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其中已實(shí)現(xiàn)最低水平的純度(或最大水平的雜質(zhì)))和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個具體的實(shí)施方案中，制備藥物組合物的方法包括以下步驟：a)在ph為2.5-3.5的水中溶解一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，以形成溶液，b)在a)的溶液中溶解奧利萬星藥物物質(zhì)制劑，且將溶液的ph調(diào)節(jié)至3.0-4.5，c)過濾b)的溶液，和d)凍干經(jīng)過濾的c)的溶液，從而制備包含本發(fā)明的藥物物質(zhì)制劑的藥物組合物。這樣的藥物組合物包括(i)包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中通過分別通過圖2的峰b和j限定的雜質(zhì)2和雜質(zhì)10的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有不大于5.5%的最大雜質(zhì)水平；和(ii)包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85%或更大的純度。在方法的某些方面，在凍干d)之前，將經(jīng)過濾的c)的溶液加入到滅菌小瓶中。在方法的某些方面，在b)中將ph調(diào)節(jié)至3.1-4.4，3.2-4.3，3.3-4.3，3.4-4.2，3.5-4.1，3.5-4.0，3.6-3.9，3.6-3.8，或3.7-4.2。在方法的某些方面，凍干實(shí)現(xiàn)小于約7.0%，6.5%，6.0%，5.5%，5.0%，4.5%，4.0%，3.5%，3.0%，2.5%，2.0%，1.5%，1%或0.5%重量的水分水平。用于調(diào)節(jié)溶液ph的合適的手段包括但不限于向溶液中加入磷酸，直至實(shí)現(xiàn)期望的ph。用于過濾b)的溶液的合適的手段包括但不限于按順序使用0.45和0.22μm過濾器。本發(fā)明還包括通過本文提供的方法制備的藥物組合物。包含藥物組合物的藥物產(chǎn)物本發(fā)明包括藥物產(chǎn)物或劑型，其包含本發(fā)明的藥物組合物(即，藥物組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑(即，奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其中已實(shí)現(xiàn)最低水平的純度(或最大水平的雜質(zhì))))和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一方面，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑的純度/雜質(zhì)的水平通過在hplc色譜圖上一種或多種所選雜質(zhì)的峰面積來限定。在一個具體的實(shí)施方案中，藥物產(chǎn)物或劑型包含本發(fā)明的藥物組合物和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85%或更大的純度。在備選的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%或99%或更大的純度。在具體的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約90%或更大的純度。在其它具體的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約96%或更大的純度。在另一個具體的方面，通過相對于雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85-90%，約86-91%，約87-92%，約88-93%，約89-94%，約90-95%，約90-96%，約91-96%，或約92-97%的純度。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和海藻糖。在具體的方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑為甘露醇。藥物物質(zhì)制劑與一種或多種賦形劑的比率可變化，并且包括10:1，9:1，8:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，和1:10wt/wt。包含本發(fā)明的藥物組合物的藥物產(chǎn)物或劑型可通過其隨時間的穩(wěn)定性來進(jìn)一步表征。在一方面，在3個月內(nèi)，本發(fā)明的藥物產(chǎn)物或劑型通過雜質(zhì)2-16的峰面積水平呈現(xiàn)小于0.5%提高。在其它方面，經(jīng)1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或更多小時，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12或更多天，1，2，3，4，5，6，7，8或更多周，或1，2，3，4，5，6或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。包含本發(fā)明的藥物組合物的藥物產(chǎn)物或劑型還可通過其ph來表征。藥物產(chǎn)物或劑型可具有2.0-5.0，2.5-4.5，3.0-4.5，3.0-4.0，3.5-4.5的ph，或?yàn)榧s2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4，3.5，3.6，3.7，3.8，3.9，4.0，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9或5.0的ph。用于制備包含藥物組合物的藥物產(chǎn)物的方法本發(fā)明還包括制備藥物產(chǎn)物或劑型的方法，其包含本發(fā)明的藥物組合物(即，藥物組合物包含本發(fā)明的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑(即，奧利萬星的藥物物質(zhì)制劑或其鹽，其中已實(shí)現(xiàn)最低水平的純度(或最大水平的雜質(zhì))))和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個具體的實(shí)施方案中，用于制備包含本發(fā)明的藥物組合物和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物產(chǎn)物或劑型的方法包括在注射用水或5%水中的葡萄糖中溶解本發(fā)明的藥物組合物，以形成溶液，從而制備包含本發(fā)明的藥物組合物的藥物產(chǎn)物或劑型。這樣的藥物產(chǎn)物或劑型包括藥物產(chǎn)物或劑型，其包含本發(fā)明的藥物組合物和一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中通過相對于分別通過圖2的峰b-p限定的雜質(zhì)2-16的峰面積，奧利萬星藥物物質(zhì)制劑具有約85%或更大的純度。在某些方面，在溶液中奧利萬星的濃度為約0.5-100，1-50，2.5-40，5-30，7.5-25，0.5-50，0.5-40，0.5-30，5-100，5-50或5-50mg/ml。本發(fā)明還包括通過本文提供的方法制備的藥物產(chǎn)物。高純度氯伊瑞霉素本發(fā)明包括高純度氯伊瑞霉素或其鹽。在本發(fā)明的一方面，氯伊瑞霉素的純度/雜質(zhì)的水平通過在hplc色譜圖上一種或多種所選雜質(zhì)的峰面積而限定。在一個具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及高純度氯伊瑞霉素或其鹽，通過分別通過圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，其具有不大于25.0%的最大雜質(zhì)水平。在備選的方面，通過由圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，氯伊瑞霉素或其鹽具有不大于24.5%，24%，23.5%，23%，22.5%，22%，21.5%，21%，20.5%，20%，19.5%，19%，18.5%，18%，17.5%，17%，16.5%，16%，15.5%，15%，14.5%，14%，13.5%，13%，12.5%，12%，11.5%，11%，10.5%，10%或更少的最大雜質(zhì)水平。在具體的方面，通過由圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，氯伊瑞霉素或其鹽具有不大于18%的最大雜質(zhì)水平。在另一個具體的實(shí)施方案中，高純度氯伊瑞霉素或其鹽具有80%或更大的純度。在備選的方面，高純度氯伊瑞霉素或其鹽具有約81%，82%，83%，84%，85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%或99%或更大的純度。在具體的方面，高純度氯伊瑞霉素或其鹽具有約82%或更大的純度。在其它具體的方面，高純度氯伊瑞霉素或其鹽具有約90%或更大的純度。在另一個具體的方面，高純度氯伊瑞霉素或其鹽具有約80-95%，約81-95%，約82-95%，約83-95%，約85-95%，約86-95%，約87-95%，約88-95%，或約89-95%的純度。本發(fā)明的高純度氯伊瑞霉素可通過其隨時間的穩(wěn)定性來進(jìn)一步表征。在一方面，本發(fā)明的高純度氯伊瑞霉素通過雜質(zhì)3、1、7、2、4、5和6的峰面積水平呈現(xiàn)在冷凍條件下，在12個月內(nèi)，小于1.0%提高。在其它方面，經(jīng)1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。在另一方面，在冷凍條件下，在12個月內(nèi)，本發(fā)明的高純度氯伊瑞霉素呈現(xiàn)雜質(zhì)水平小于2.0%提高。在其它方面，經(jīng)1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22或更多個月，提高小于0.1%，0.2%，0.3%，0.4%，0.6%，0.7%，0.8%，0.9%，或1.0%提高。用于制備高純度氯伊瑞霉素的方法本發(fā)明還包括制備高純度氯伊瑞霉素或其鹽的方法。在一個具體的實(shí)施方案中，用于制備高純度氯伊瑞霉素或其鹽的方法包括以下步驟：a)在不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基中的發(fā)酵條件下，和在通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件下，生長產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物的培養(yǎng)物，b)使用聚合交換樹脂，從a)的發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附劑樹脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脫色，使用疏水聚合樹脂柱，通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素，以及使用有機(jī)溶劑，沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素，和d)干燥氯伊瑞霉素晶體，從而制備高純度氯伊瑞霉素或其鹽。這樣的高純度氯伊瑞霉素或其鹽，包括通過分別通過圖3的峰3、1、7、2、4、5和6限定的雜質(zhì)核因子a、c和d以及物質(zhì)p、q、r和s的峰面積，具有不大于18.0%的最大雜質(zhì)水平的氯伊瑞霉素。在用于制備以上描述的高純度氯伊瑞霉素的方法中，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物可為固有地產(chǎn)生氯伊瑞霉素或加工以產(chǎn)生氯伊瑞霉素的任何微生物。合適的微生物包括但不限于一種或多種以下屬的微生物：諾卡氏菌屬、擬無枝酸菌屬和擬孢囊菌屬。在具體的方面，產(chǎn)生氯伊瑞霉素的微生物為禾谷鐮孢菌。步驟(a)的發(fā)酵條件通常涉及在30-35℃下使用碳水化合物、氮、少量元素、陽離子和磷酸鹽的來源。不含動物-來源的材料(asm)的培養(yǎng)基為補(bǔ)充有不衍生自動物的氮來源的培養(yǎng)基?？稍谂囵B(yǎng)基中使用的氮的合適的來源包括但不限于大豆粕/粉的酶消化。關(guān)鍵因素在于其用作有機(jī)氮的來源。合適的培養(yǎng)基包括但不限于鎂、鈣、鉀、磷酸鹽和初級生長的酵母的水溶液。通過培養(yǎng)物促進(jìn)氯伊瑞霉素的生物合成的條件包括但不限于20-40℃的溫度范圍和足以維持微生物生長的充氣和攪動速率。用于從發(fā)酵肉湯回收氯伊瑞霉素的合適的聚合交換樹脂包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的磺化的大孔共聚物。用于使回收的氯伊瑞霉素脫色的合適的聚合吸附劑樹脂包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的非官能化的大孔共聚物。用于通過層析法分離經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素的合適的疏水聚合樹脂柱包括但不限于苯乙烯和二乙烯基苯的非官能化的大孔共聚物。用于沉淀經(jīng)分離的氯伊瑞霉素的合適的有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇。用于干燥氯伊瑞霉素晶體的合適的手段包括但不限于在托盤上或在nutsche過濾器中在升高的溫度和減壓下干燥。用于制備高純度氯伊瑞霉素或其鹽的方法可包括一些另外的任選的步驟。例如，濃縮步驟和沉淀步驟可在脫色之后和在層析法之前實(shí)施。濃縮步驟可通過減壓蒸餾揮發(fā)性溶劑來實(shí)施。沉淀步驟可通過調(diào)節(jié)溶液至堿性ph來實(shí)施。此外，濃縮步驟可在層析法之后和在沉淀之前實(shí)施。該濃縮步驟可通過減壓蒸餾揮發(fā)性溶劑來實(shí)施。此外，經(jīng)脫色的氯伊瑞霉素可通過層析法在反相硅膠上分離而不使用疏水聚合樹脂柱。本發(fā)明還包括通過本文提供的方法制備的高純度氯伊瑞霉素。用于測量純度的手段奧利萬星或奧利萬星藥物物質(zhì)制劑或奧利萬星藥物物質(zhì)制劑在藥物組合物、藥物產(chǎn)物或劑型中的水平純度可通過hplc測量。在具體的方面，純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括c18反相固定相和流動相b(其為約1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氫呋喃)在流動相a(其為約1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氫呋喃)中的梯度。氯伊瑞霉素或氯伊瑞霉素在藥物物質(zhì)制劑、藥物組合物、藥物產(chǎn)物和包含氯伊瑞霉素的劑型中的純度水平也可通過hplc來測定。在具體的方面，氯伊瑞霉素的純度水平通過hplc測量，其中所述hplc方法包括苯基衍生的反相固定相和流動相b(其為約40/60/0.2/0.03(v/v/v/v)比率的乙腈/水/甲酸/三乙胺)在流動相a(其為約100/0.2/0.03(v/v/v)比率的水/甲酸/三乙胺)中的梯度。用于從hplc色譜圖測定峰面積的手段在hplc色譜圖上雜質(zhì)峰的面積可通過標(biāo)準(zhǔn)色譜圖積分軟件來測定，例如但不限于來自agilent的chemstation、來自waters的empower、來自shimadzu的labsolutions。包含藥物組合物的小瓶本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的藥物組合物的凍干的粉末的小瓶。在某些方面，小瓶為在化學(xué)惰性干燥氣體下塞緊的玻璃小瓶。合適的化學(xué)惰性干燥氣體包括但不限于氮和氬氣。iii.實(shí)施例1)制造過程和過程控制綜述奧利萬星藥物物質(zhì)(ds)為在兩個階段中制造的半合成的糖肽。第一階段涉及使用通過菌株改進(jìn)技術(shù)由菌株nrrl18098衍生的細(xì)菌禾谷鐮孢菌的菌株的經(jīng)典發(fā)酵，以產(chǎn)生中間體核因子b(氯伊瑞霉素)。第二階段為涉及核因子b的還原性烷基化的合成步驟，以產(chǎn)生奧利萬星藥物物質(zhì)。核因子b和奧利萬星二磷酸鹽的制造過程在分別在圖4和圖5中提供的流程圖中描述。2)制造核因子b核因子b的制造涉及發(fā)酵、回收、純化和沉淀，如下提供。a.發(fā)酵用于產(chǎn)生核因子b的發(fā)酵(從工作儲液小瓶到生產(chǎn)發(fā)酵罐)為用于產(chǎn)生細(xì)胞團(tuán)的經(jīng)典的發(fā)酵過程。核因子b為細(xì)胞的細(xì)胞代謝的產(chǎn)物，并且通過培養(yǎng)物的天然遺傳組成來支配。生產(chǎn)培養(yǎng)物為禾谷鐮孢菌。接種瓶/搖瓶在核因子b發(fā)酵過程中該步驟的目的是提供足夠的生物質(zhì)，以在隨后的種子發(fā)酵罐步驟中實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)物的足夠生長。接種瓶(搖瓶)接種有全部或部分禾谷鐮孢菌的冷凍的工作儲液小瓶。在接種之前，將搖瓶培養(yǎng)基在120-127℃下高壓處理不小于20分鐘。在旋轉(zhuǎn)振蕩器上培養(yǎng)接種瓶，以支持培養(yǎng)物的生長，導(dǎo)致細(xì)胞團(tuán)增加。接種瓶的主動生長的細(xì)胞用于接種種子發(fā)酵罐。接種瓶培養(yǎng)基的典型組成在表1中列出。培養(yǎng)基含有水，以及支持培養(yǎng)物的生長的碳和氮來源。先前，在發(fā)酵階段用于生長培養(yǎng)基的一些原料含有動物組織的消化液。本文提供的方法學(xué)局限于使用不含動物-來源的材料(asm)的試劑，并且不使用這些材料生產(chǎn)的奧利萬星稱為不含asm的奧利萬星藥物物質(zhì)制劑。碳和氮來源與在表2中列出的其它類似的成分可互換，并且濃度可變化，以提供一致的生長。對于其中使用含有asm的試劑的對照實(shí)驗(yàn)，動物組織的消化液(諸如豬皮消化液)用于代替基于植物的材料的消化液(諸如植物蛋白胨，大豆粕/粉的消化液，表1)。對于所有實(shí)驗(yàn)，接種瓶的標(biāo)稱操作溫度為33±2℃，攪動速率為240+10rpm。溫度和攪動范圍之外的操作是可接受的，條件是良好的生長是顯然的。通過測量細(xì)胞密度(在600nm下，培養(yǎng)基的光密度測量值)并且得到7(通常10-15)的最小光密度，確定合適的生長。搖瓶的典型的周期時間為40小時。還檢查生長培養(yǎng)物的純度或其它微生物的不存在。表1：用于接種瓶培養(yǎng)基的材料組分典型的培養(yǎng)基組成(g/l)一水合葡萄糖15.0酵母提取物9.0植物蛋白胨(大豆粕的木瓜蛋白酶(papaic)消化液)10.0可溶性淀粉10.0mops緩沖液(3-(n-嗎啉代丙磺酸)2.1消泡劑1-2滴自來水至體積表2：碳和氮來源水，自來水氨水，18%氨水，28%硫酸銨，fcc碳酸鈣，acs級別碳酸鈣，沉淀的碳酸鈣，技術(shù)級，粉末六水合氯化鈷(acs)玉米淀粉玉米糖漿，d.e.95玉米糖漿，d.e.95，含水稀釋硫酸酮一水合葡萄糖(非usp)，粉末甘油淀粉，可溶性，非nf硫酸鎂晶體，epsomsalts，技術(shù)級硫酸鎂，技術(shù)級，無水硫酸鎂，usp(七水合物)大豆蛋白，水解的，技術(shù)級甘油，usp/ep氯化鉀，usp磷酸鉀，一堿式，非nf馬鈴薯糊精(perfectamylb1102)氯化鈉氫氧化鈉，nf，粒料氫氧化鈉溶液，50%苛性鈉大豆粉，專用級別大豆粕，木瓜蛋白酶消化液(植物蛋白胨)緩沖液，3-(n-嗎啉代)丙磺酸硫酸，66，食品化學(xué)法典硫酸，試劑級別硫酸，技術(shù)級氯化鉀，usp酵母提取物酵母提取物(tastone154)酵母提取物，自體溶解酵母，啤酒商，干燥的酵母，干燥的種子發(fā)酵罐在核因子b發(fā)酵過程中該步驟的目的是提供足夠的生物質(zhì)，以在隨后的生產(chǎn)發(fā)酵罐步驟中實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)物的足夠生長?？刂品N子發(fā)酵罐周期時間(年齡)以及環(huán)境控制過程變量(溫度、充氣、攪動和背壓)，以確保生長一致性和生產(chǎn)率(產(chǎn)率)。種子發(fā)酵罐批次的尺寸為轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)發(fā)酵罐中期望的接種體體積的函數(shù)。通常，生產(chǎn)發(fā)酵罐體積的3%-10%的種子接種體體積提供足夠量的細(xì)胞，用于在生產(chǎn)發(fā)酵罐中優(yōu)化生長和生產(chǎn)率(產(chǎn)率)。種子批次的典型的體積為3000l，生產(chǎn)發(fā)酵罐的典型的體積為42000l。將種子發(fā)酵罐培養(yǎng)基在121℃-125℃下蒸汽熱處理45±5分鐘，冷卻至接種溫度，隨后從接種瓶的內(nèi)含物無菌接種。使用選自在表2中列出的原料的成分來制備種子發(fā)酵罐培養(yǎng)基。動物-來源的材料僅用于實(shí)驗(yàn)對照。將種子發(fā)酵罐攪動，充氣，且保持在恒定的溫度下。在熱處理后，在種子發(fā)酵罐上保持正背壓，以防止外來的有機(jī)體進(jìn)入。種子發(fā)酵罐的主動生長細(xì)胞用于無菌接種生產(chǎn)發(fā)酵罐。種子發(fā)酵罐培養(yǎng)基的典型的組成在表3中列出。培養(yǎng)基含有水、礦物質(zhì)、維生素、有機(jī)和無機(jī)鹽、消泡劑以及支持培養(yǎng)物生長的碳、氮和磷酸鹽來源。成分與在表2中列出的其它類似的成分互換(即，葡萄糖(dextrose)可被葡糖(glucose)替代)，并且濃度可變化，以提供一致的生長。對于其中使用含有asm的試劑的對照實(shí)驗(yàn)，使用胰酶解酪蛋白大豆肉湯(含有牛乳酪蛋白的消化液)和大豆蛋白胨(大豆粕的豬胰腺消化液)代替hy-soy(表3)。表3：用于種子發(fā)酵培養(yǎng)基的材料組分典型的培養(yǎng)基濃度(g/l)hy-soy(水解的大豆蛋白)5.0酵母，初級生長5.0玉米淀粉5.0碳酸鈣1.0一水合葡萄糖10.0消泡劑0.3自來水至體積種子發(fā)酵罐的溫度保持在20℃-40℃的受控的目標(biāo)溫度，直至在所有實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)適量的細(xì)胞團(tuán)。攪動和充氣速率取決于種子發(fā)酵罐的尺寸，并且改變以實(shí)現(xiàn)足夠的氧輸送。在這些范圍之外的短暫偏移是可接受的，條件是良好的生長是顯然的。通過間接測量代謝過程變量，包括ph和氧消耗，并且直接通過微觀檢查，監(jiān)控生長和生存性。通過實(shí)施純度試驗(yàn)，檢查種子發(fā)酵罐外來物生長的存在。這些試驗(yàn)包括生長培養(yǎng)物的標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏染色和在一般性目的培養(yǎng)基(酪蛋白大豆消化液肉湯)中生長的培養(yǎng)物的革蘭氏染色。證實(shí)存在所選的有機(jī)體并且不存在外來的微生物。來自種子發(fā)酵罐的純培養(yǎng)物隨后釋放，以用于生產(chǎn)發(fā)酵罐。在該階段實(shí)現(xiàn)生長所需的典型的周期時間為約42-60小時。種子發(fā)酵罐的典型的操作條件在表4中提供。表4：種子發(fā)酵罐操作條件操作條件典型的目標(biāo)設(shè)定點(diǎn)溫度32±0.5℃噴射氣流100cfm攪動100rpm背壓10psigcfm=立方英尺/分鐘；psi=磅/平方英寸；rpm=轉(zhuǎn)/分鐘。生產(chǎn)發(fā)酵罐生產(chǎn)發(fā)酵罐的目的是繁殖培養(yǎng)物至高細(xì)胞密度，和保持該細(xì)胞團(tuán)的生存性達(dá)足夠的時間段，用于通過培養(yǎng)物來生物合成核因子b。將生產(chǎn)發(fā)酵罐周期時間(年齡)以及環(huán)境控制過程變量(溫度、攪動、充氣、ph和背壓)控制在操作范圍內(nèi)，以確保生長一致性和生產(chǎn)率(產(chǎn)率)。生產(chǎn)發(fā)酵罐的尺寸為轉(zhuǎn)移至回收過程期望的細(xì)胞團(tuán)體積的函數(shù)。生產(chǎn)發(fā)酵罐體積在18,000l-60,000l范圍內(nèi)，典型的發(fā)酵罐體積為42,000l。將生產(chǎn)發(fā)酵罐培養(yǎng)基在121℃-125℃下蒸汽熱處理40±5分鐘。生產(chǎn)發(fā)酵罐用在種子發(fā)酵步驟中產(chǎn)生的培養(yǎng)物無菌接種。使用選自在表2中列出的原料的成分來制備生產(chǎn)發(fā)酵罐培養(yǎng)基。動物-來源的材料僅用于實(shí)驗(yàn)對照。在熱處理后，在生產(chǎn)發(fā)酵罐上保持正背壓，以防止外來的有機(jī)體進(jìn)入。生產(chǎn)發(fā)酵罐培養(yǎng)基的典型的組成在表5中列出。培養(yǎng)基含有化學(xué)限定的成分和復(fù)雜的農(nóng)業(yè)產(chǎn)物。此外，通過多種成分提供有機(jī)體的生長所需的營養(yǎng)物，以補(bǔ)償與在過程中使用的復(fù)雜原料相關(guān)的潛在的可變性。原料包括水、礦物質(zhì)、維生素、有機(jī)和無機(jī)鹽、消泡劑以及支持培養(yǎng)物生長的碳、氮和磷酸鹽來源。成分與在表2中列出的其它類似的成分互換(即，大豆粉可被大豆粗粉替代)，并且濃度可變化，以提供一致的生長。此外，還可將碳和/或氮來源進(jìn)料至發(fā)酵，以維持培養(yǎng)物的生存性和提供一致性和生產(chǎn)率(產(chǎn)率)。對于其中使用含有asm的試劑的對照實(shí)驗(yàn)，使用蛋白胨psr#5(豬皮酶消化液)代替大豆粉(表5)。表5：用于生產(chǎn)發(fā)酵的材料組分典型的培養(yǎng)基濃度(g/l)不含asm的培養(yǎng)基大豆粉6.0初級生長的酵母6.5玉米糖漿(de95)80.4氯化鉀(usp)5.4硫酸鎂晶體1.2磷酸鉀，一堿式0.17硫酸銨，fcc4.4碳酸鈣4.9消泡劑1.0氨水17自來水至體積fcc=食品化學(xué)法典；usp=美國藥典生產(chǎn)發(fā)酵罐的溫度保持在20℃-40℃的受控目標(biāo)溫度，以在所有實(shí)驗(yàn)中促進(jìn)細(xì)胞生長和保持細(xì)胞團(tuán)的生存性。攪動和充氣速率取決于生產(chǎn)發(fā)酵罐的尺寸，并且改變以實(shí)現(xiàn)足夠的氧輸送。生產(chǎn)發(fā)酵罐的ph控制在6.6-6.8，以保持培養(yǎng)物的生存性。在這些范圍之外的短暫偏移是可接受的，條件是良好的生長是顯然的。在整個發(fā)酵周期，進(jìn)料糖和氨水，用于維持核因子b的生長和生物合成。通過間接測量代謝過程變量，包括ph、氧、葡糖和銨消耗，監(jiān)控生長和生存性。還實(shí)施培養(yǎng)基的微觀檢查。在整個發(fā)酵周期，每天對肉湯取樣，并且試驗(yàn)外來生長。這些試驗(yàn)包括生長培養(yǎng)物的標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏染色和在一般性目的培養(yǎng)基(酪蛋白大豆消化液肉湯)中生長的培養(yǎng)物的革蘭氏染色。證實(shí)存在所選的有機(jī)體并且不存在外來的微生物。發(fā)酵周期的總長度通常為284±8小時。發(fā)酵的收獲年齡是期望的批次產(chǎn)率和細(xì)胞生存性的函數(shù)，并且不是關(guān)鍵性過程決定。收獲具有較短周期的發(fā)酵導(dǎo)致較低的發(fā)酵批次滴定度，而由于無法支撐的生存性，延長發(fā)酵周期時間不會改進(jìn)批次滴定度。在周期結(jié)束時收獲培養(yǎng)物，并且轉(zhuǎn)移用于回收核因子b。過程的生產(chǎn)發(fā)酵罐階段用于促進(jìn)細(xì)胞生長和合成核因子。對于所有實(shí)驗(yàn)，生產(chǎn)發(fā)酵罐的典型的操作條件在表6中提供。在發(fā)酵中核因子b的滴定度產(chǎn)率是細(xì)胞生長、培養(yǎng)基濃度和發(fā)酵周期的函數(shù)，并且通常在2-4g/l范圍。在完成發(fā)酵后，測定核因子b的滴定度產(chǎn)率。表6：典型的生產(chǎn)發(fā)酵罐操作條件操作條件典型的目標(biāo)設(shè)定點(diǎn)溫度34.5±0.5℃噴射空氣1000cfm攪動125rpm背壓10psigph6.7±0.2cfm=立方英尺/分鐘；psi=磅/平方英寸；rpm=轉(zhuǎn)/分鐘。b.回收因子捕獲這些步驟的目的是將核因子b和糖肽相關(guān)的物質(zhì)與發(fā)酵肉湯分離。將發(fā)酵肉湯與聚合陽離子交換樹脂混合約6小時，且溫?zé)嶂良s50℃，以在樹脂上吸附核因子。通過過濾和用水洗滌，將樹脂與用過的肉湯分離。通過與堿性水混合，將核因子b和相關(guān)的結(jié)構(gòu)從樹脂脫附。樹脂隨后用水洗滌，和分離。收集含有已脫附的核因子的洗脫物和洗滌物，且合并。將合并的洗脫物和洗滌物的ph調(diào)節(jié)至ph6.5-9.6。過濾因子捕獲洗脫物，且試驗(yàn)核因子b濃度。c.純化脫色這些步驟的目的是從因子捕獲洗脫物除去有色組分。在聚合吸附劑樹脂上吸附在合并的因子捕獲洗脫物和洗滌物中的核因子，且樹脂用水洗滌。核因子使用含水異丙醇和乙酸溶液洗脫。在一些情況下，作為多個脫色批次處理因子捕獲洗脫物。隨后將脫色批次合并，以形成脫色池。試驗(yàn)脫色池中四種核因子[a+b+c+d]的濃度。層析分離這些步驟的目的是純化脫色池中的核因子b。使用氫氧化銨，將脫色池的ph調(diào)節(jié)至6.5-8.9。池用純化水稀釋，以根據(jù)以下規(guī)格控制ipa含量：如果溶液ph>7.5，則將ipa含量調(diào)節(jié)至nmt3.0%v/v；如果溶液ph≤7.5，則將ipa含量調(diào)節(jié)至nmt1.5%v/v。將溶液負(fù)載到聚苯乙烯二乙烯基苯樹脂柱上(負(fù)載nmt50g總合并的因子[a+b+c+d]/l樹脂)。柱用nlt1.8bv(床體積)的1%v/v異丙醇/含水磷酸銨緩沖液、nlt1.8bv的3%v/v異丙醇/含水一堿式磷酸銨緩沖液和最后5%v/v異丙醇/含水一堿式磷酸銨緩沖液連續(xù)洗脫。一個床體積定義為在柱中樹脂的體積。針對nlt70pa%因子b、nmt8pa%因子a和nmt6pa%因子c的最低級分品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，通過hplc分析所選的早期和后期級分。將通過最低級分品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的早期和后期級分與在它們之間并列的級分合并。在一些情況下，使用磷酸和/或氫氧化銨調(diào)節(jié)級分池ph。針對在表7中列出的級分池規(guī)格，通過hplc驗(yàn)證級分池品質(zhì)。表7：級分池規(guī)格化合物接受標(biāo)準(zhǔn)(峰面積%)核因子bnlt80.0%核因子anmt5.0%核因子cnmt1.9%核因子dnmt10.0%核因子a+c總和nmt5.0%rs-q(rrt1.08)nmt5.0%單一最大未指定的物質(zhì)(slus)nmt2.0%縮寫：nlt=不小于；nmt=不大于。濃縮(超濾/滲濾)合并的級分通過超濾而部分濃縮，且濃縮物(稱為存留物)用純化水滲濾。使用含水氫氧化鈉和/或乙酸，將經(jīng)滲濾的存留物的ph調(diào)節(jié)至9.6-10.5，且使用nlt2.8滲濾體積(dv)的純化水再次滲濾。一個dv定義為存留物體積。通過用于磷酸鹽的離子層析法測定存留物，且當(dāng)磷酸鹽濃度為nmt0.40mg/ml時，終止?jié)B濾。存留物使用乙酸酸化，以形成乙酸鹽，且在一些情況下，進(jìn)一步濃縮和/或滲濾。存留物按需用純化水稀釋。通過hplc測定在存留物中的核因子b濃度。d.沉淀鹽沉淀將水溶液加熱，并且與甲醇乙酸鈉混合。按需，通過用分離的核因子b接種，輔助沉淀。將漿料冷卻，加入另外的甲醇乙酸鈉，且將漿料進(jìn)一步冷卻。通過離心收集經(jīng)沉淀的核因子b二乙酸鹽，且用nlt3l甲醇/kg核因子b洗滌。干燥和研磨將濕餅在nmt45℃下減壓干燥nmt48小時，或可替代地在nmt35℃下干燥nmt96小時。通過氣相色譜法監(jiān)測干燥，具有nmt7%w/w殘留溶劑的過程中限度。在一些情況下，將經(jīng)干燥的材料機(jī)械磨碎和共混。將經(jīng)干燥的材料在nmt8℃下儲存。經(jīng)由hplc測定在經(jīng)干燥的材料中的某些雜質(zhì)的水平。如在圖7a中可見的，當(dāng)使用不含asm的培養(yǎng)基時，某些雜質(zhì)的水平降低?？勺鳛槎鄠€批次實(shí)施因子捕獲、脫色、層析分離、濃縮(超濾/滲濾)、沉淀和干燥步驟。核因子b的典型的總回收率為在發(fā)酵肉湯中估計(jì)的核因子bkg的20-50%。3)奧利萬星二磷酸鹽的制造(還原性烷基化)涉及核因子b合成轉(zhuǎn)化為奧利萬星藥物物質(zhì)的步驟包括還原性烷基化、層析分離、通過超濾和滲濾而濃縮、鹽結(jié)晶和干燥。反應(yīng)化學(xué)計(jì)量學(xué)在表8中提供。表8：反應(yīng)化學(xué)計(jì)量學(xué)nlt=不小于。n/a=不適用a另外的試劑，硼氫化鈉(nabh4)，以非化學(xué)計(jì)量使用，以淬滅未反應(yīng)的醛。b通過所有反應(yīng)物(核因子a、b、c和d)消耗的試劑的裝載因子補(bǔ)償。c使用濃度的裝載因子計(jì)算。a.還原性烷基化在環(huán)境溫度下，混合核因子b(通常20-45kg)和乙酸銅(ii)在甲醇中的溶液，直至溶解，以產(chǎn)生核因子b的銅絡(luò)合物。向該溶液中加入作為固體或在四氫呋喃中的溶液的原料4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛，接著加入氰硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液。將溶液加熱。按需加入另外的4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛，以驅(qū)動反應(yīng)完成和/或消耗位點(diǎn)-2單烷基化衍生物。過程中控制：針對位點(diǎn)-2單烷基化衍生物的相對于奧利萬星的nmt1.2%w/w比率的限度，通過hplc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，且通過加入硼氫化鈉而終止，以將殘留的4-氯-4’-聯(lián)苯甲醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。在一些情況下，分成多份加入硼氫化鈉。按需使用乙酸和含水氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物。減壓濃縮混合物，加入乙腈，以沉淀奧利萬星，作為其銅絡(luò)合物。收集奧利萬星銅絡(luò)合物，按需用乙腈和甲醇的混合物洗滌。在nmt23℃溫度下，將濕餅脫水nmt24小時。將濕餅在nmt8℃下儲存。b.層析分離在稀釋的乙腈和含水磷酸的混合物中溶解奧利萬星銅絡(luò)合物，以使奧利萬星解絡(luò)。在含有事先用乙腈和含水磷酸的混合物平衡的聚苯乙烯二乙烯基苯樹脂的柱上負(fù)載經(jīng)解絡(luò)的溶液。通過連續(xù)施用14-18v/v%(nlt2.0bv床體積)和24-27v/v%在含水磷酸銨中的乙腈，從樹脂洗脫奧利萬星。在本體級分中收集洗脫物。對含有奧利萬星的連續(xù)的本體級分取樣，以產(chǎn)生用于試驗(yàn)的復(fù)合樣品池。過程中控制：針對在表9中列出的池規(guī)格，通過hplc分析復(fù)合樣品池。合并取樣的本體級分，以組成通過的復(fù)合樣品池。c.濃縮(uf/df)通過超濾濃縮合并的級分，隨后使用純化水滲濾。按需通過超濾進(jìn)一步濃縮濃縮物。按需用純化水稀釋濃縮物。按需使用含水磷酸和/或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濃縮物ph。測量在濃縮物(稱為存留物)中奧利萬星游離堿和磷酸鹽濃度。過程中控制：針對在表9中列出的存留物規(guī)格，通過hplc分析存留物。將存留物在nmt25℃下儲存8周。表9：層析法池和存留物規(guī)格化合物接受標(biāo)準(zhǔn)(峰面積%)核devanmt0.90奧利萬星因子cnmt1.9rs-knmt0.50rs-lnmt0.90奧利萬星crnmt1.0rs-nnmt0.60rs-onmt0.90rs-mnmt0.90奧利萬星fnmt0.40指定的rs-e/gnmt0.8單一最大未指定的雜質(zhì)(slui)nmt0.40總雜質(zhì)nmt6.6總未指定的雜質(zhì)nmt1.1nmt=不大于。rs=相關(guān)的物質(zhì)d.鹽結(jié)晶和干燥將濃縮物加熱，且加入乙醇，以得到含有40-70v/v%乙醇的溶液。加入磷酸銨的水溶液。該溶液用奧利萬星二磷酸鹽接種。冷卻混合物，且加入第二部分磷酸銨水溶液。進(jìn)一步冷卻懸浮液，分離晶體。餅用不小于1l含水乙醇/kg在存留物中測得的奧利萬星游離堿洗滌。按需，可分離固體并且分成多份洗滌。將餅在nmt40℃下減壓干燥，取樣測定水分和殘留的溶劑。針對nmt4.0%w/w水的限度，通過karlfischer，和針對nmt5.0%w/w乙醇的限度，通過gc，監(jiān)測干燥。按需，在nmt40℃下，將餅進(jìn)一步干燥nmt7天。按需將經(jīng)干燥的材料機(jī)械磨碎。經(jīng)由hplc測定在經(jīng)干燥的材料中雜質(zhì)的水平。如在圖7b中可看到的，當(dāng)生產(chǎn)奧利萬星用在不含asm的培養(yǎng)基中生產(chǎn)的核因子b引發(fā)時，雜質(zhì)的水平降低。由核因子b，奧利萬星二磷酸鹽的總產(chǎn)率通常為45-72%。4)再加工程序a.制造核因子b開發(fā)以下再加工程序，用于：1)雜質(zhì)規(guī)格失效；2)磷酸鹽失效；3)殘留的溶劑失效；和4)惰性顆粒污染。一種或多種類似地受影響的批次可合并，用于再加工。雜質(zhì)的再加工通過重復(fù)層析分離、濃縮、鹽沉淀和干燥步驟，對失效過程中接受標(biāo)準(zhǔn)的級分池再加工。磷酸鹽的再加工通過連續(xù)(或適當(dāng)?shù)?，重?fù))堿性滲濾，直至得到通過的過程中磷酸鹽結(jié)果，在任何階段再加工磷酸鹽失效。如前所述，實(shí)施進(jìn)一步下游加工。不溶性外來物質(zhì)污染的再加工對于惰性顆粒污染，通過在水中溶解、過濾和作為鹽沉淀再引入到過程，以及重復(fù)干燥，按需再加工核因子b。b.制造奧利萬星二磷酸鹽(烷基化)開發(fā)以下再加工程序，用于：1)分析失效的藥物物質(zhì)存留物；2)外來物質(zhì)失效的奧利萬星二磷酸鹽；和3)純度失效的奧利萬星二磷酸鹽。一種或多種類似地受影響的批次可合并，用于再加工。池或雜質(zhì)的存留物的再加工再加工在表9中列出的相關(guān)的和指定的物質(zhì)的接受標(biāo)準(zhǔn)失效的層析法池或uf存留物。池進(jìn)行滲濾過程。重復(fù)層析分離，收集級分，分析樣品復(fù)合池，將可接受的本體級分合并。如果針對在表9中的規(guī)格可接受，則繼續(xù)將再加工材料鹽結(jié)晶和干燥。外來材料的再加工重新組成對于非純度相關(guān)的規(guī)格(諸如澄清度、點(diǎn)火時的殘?jiān)虿蝗苄酝鈦砦镔|(zhì))失效的奧利萬星二磷酸鹽藥物物質(zhì)至存留物階段并且再加工。在純化水中溶解奧利萬星二磷酸鹽。如果需要，使用含水磷酸和氨水調(diào)節(jié)ph。溶液過濾，且如前所述實(shí)施和鹽結(jié)晶和干燥步驟。雜質(zhì)的藥物物質(zhì)再加工純度失效的奧利萬星二磷酸鹽藥物物質(zhì)也可再加工。在純化水和乙腈在含水磷酸中的混合物中溶解奧利萬星二磷酸鹽，并且在樹脂上負(fù)載。實(shí)施層析分離和收集級分，分析樣品復(fù)合池，將可接受的本體級分合并。實(shí)施uf濃縮，并且針對在表9中列出的存留物規(guī)格分析再加工的材料。如果可接受，繼續(xù)將再加工的材料進(jìn)行如前所述的結(jié)晶和干燥步驟。5)制造過程和過程控制的描述制造，試驗(yàn)用于注射藥物產(chǎn)物的奧利萬星，使用標(biāo)準(zhǔn)加工技術(shù)初步包裝。制造過程可按比例放大和可再現(xiàn)并且包括以下步驟：●奧利萬星藥物物質(zhì)的平衡●制備奧利萬星本體藥物產(chǎn)物溶液●預(yù)過濾和生物負(fù)擔(dān)降低●組分制備●無菌過濾和填充●凍干和加塞●加蓋和本體包裝●二級包裝。概述商業(yè)制造程序的流程圖在圖6中呈現(xiàn)。所用的設(shè)備在表10中列出。表10：用于制造注射用奧利萬星所用的設(shè)備奧利萬星藥物物質(zhì)的平衡在一個實(shí)施例中，在稱重前，將藥物物質(zhì)容器從2-8℃平衡至室溫(15-25℃)。在濕度受控的環(huán)境(諸如絕緣體)中實(shí)施稱重。制備奧利萬星本體藥物產(chǎn)物溶液以等于約85%的本體溶液最終適量重量的量將注射用水(wfi)加入到配衡的混配容器。整個溶液制備階段在15-30℃溫度下實(shí)施。在混合時，加入磷酸溶液(6%w/v)，將內(nèi)含物的ph調(diào)節(jié)至2.8-3.0。將甘露醇加入到混配容器中，混合，直至溶解，如通過視覺檢查來測定。將奧利萬星二磷酸鹽分成多份緩慢加入到混配容器中，其中混合速率避免過量發(fā)泡。檢查溶液ph，在每一次api加入之后，用稀磷酸溶液調(diào)節(jié)至ph3.6-3.8。如果需要，繼續(xù)混合，直至奧利萬星二磷酸鹽溶解，如通過視覺檢查來測定。加入wfi，直至達(dá)到最終重量。將溶液混合，實(shí)施最終ph檢查，按需用稀磷酸溶液將ph調(diào)節(jié)至ph3.6-3.8。對本體溶液取樣，用于外觀、ph和生物負(fù)擔(dān)試驗(yàn)。預(yù)過濾和生物負(fù)擔(dān)降低將本體溶液通過串聯(lián)連接的0.45μm和0.22μm過濾器(生物負(fù)擔(dān)降低)過濾。在合適尺寸的不銹鋼槽中收集經(jīng)過濾的溶液，并且保持在15-30℃。在api加入和開始凍干之間的本體保持時間不大于確認(rèn)的時間段。組分制備在確認(rèn)的隧道中裝載玻璃小瓶。開始時，將它們洗滌，隨后去熱原，使得內(nèi)毒素水平得到3log降低。將塞子滅菌，按照確認(rèn)的周期，在高壓釜中干燥。按照確認(rèn)的周期，在無菌區(qū)域3高壓釜中實(shí)施過濾器和其它小部件的滅菌。按照確認(rèn)的周期，在烘箱中，將凍干托盤去熱原，具有以下設(shè)定：●溫度設(shè)定點(diǎn)：220℃●過程溫度范圍：210℃-250℃●去熱原時間：300分鐘與最終的本體容器、過濾設(shè)備和填充注射器的所有連接在a級(類別100)區(qū)域中無菌實(shí)施。無菌過濾和填充在臨填充前，通過使溶液通過串聯(lián)連接的兩個0.22μm過濾器，過濾最終的本體藥物產(chǎn)物溶液。在開始滅菌過濾之前，取過程中樣品用于外觀、密度和生物負(fù)擔(dān)試驗(yàn)。在a級環(huán)境(類別100)中使用無菌填充程序，將13.51g無菌溶液的目標(biāo)填充重量填充至每一個滅菌的小瓶。在填充過程之前和期間，實(shí)施填充重量檢查，以證實(shí)準(zhǔn)確性。填充后，將塞子部分放置在小瓶上。凍干和加塞在填充后，將小瓶轉(zhuǎn)移至凍干器，并且經(jīng)歷事先限定的冷凍干燥周期。在周期結(jié)束時，在凍干器中將小瓶完全塞緊。凍干參數(shù)在表11中列出。開始無菌過濾和開始凍干之間的時間不大于24小時。加蓋和本體包裝將小瓶輸送至適當(dāng)?shù)募由w機(jī)器，在這里在lafa級空氣供應(yīng)下對小瓶加蓋。加蓋后，在d級環(huán)境中收集小瓶。在折邊上對批號噴墨。視覺檢查小瓶，本體填充。表11：凍干參數(shù)概要步驟儲存溫度(oc)±3℃壓力(μbar)時間(小時:分鐘)負(fù)載5大氣壓n/a冷凍5--40大氣壓02:00冷凍-40大氣壓06:00抽空-40133n/a初級干燥-40至-1513302:00初級干燥-1513364:00二級干燥-15-3513302:00二級干燥3513307:00二級干燥35-2513300:30二級干燥2513300:30預(yù)充氣(氮)250.83×106n/a加塞250.83×106n/a充氣25大氣壓n/a保存20大氣壓n/a經(jīng)由hplc測定在凍干的材料中雜質(zhì)的水平。對于由本身已經(jīng)由不含asm的過程生產(chǎn)的奧利萬星藥物物質(zhì)而生產(chǎn)的奧利萬星藥物產(chǎn)物，所有雜質(zhì)和未指定的雜質(zhì)的水平分別為3.6±0.43%和2.4±0.37%。對于由本身已經(jīng)由含有asm的過程生產(chǎn)的奧利萬星藥物物質(zhì)而生產(chǎn)的奧利萬星藥物產(chǎn)物，相同的水平分別為4.2±0.71%和2.9±0.27%。過程中控制在制造過程的示意性流程圖中指示過程中控制(圖6)。過程中控制方法及限度在表12中制表。表12：對于奧利萬星藥物產(chǎn)物制造的過程中控制的概要*在每次api加入之后，經(jīng)由滴定，使用稀磷酸溶液，在生產(chǎn)中將溶液的ph調(diào)價至3.7的目標(biāo)。****雖然已參考其某些具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以進(jìn)行各種修改。所附權(quán)利要求的范圍不局限于所描述的具體實(shí)施方案。在本說明書中提及的所有專利和公布指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。每一個引用的專利和公布通過引用而全文結(jié)合到本文中。當(dāng)前第1頁12