本發(fā)明涉及使用包含廣譜抗微生物劑聚維酮碘的局部制劑治療和預(yù)防普通感冒及其后遺癥的方法。

背景技術(shù)：

傳染性呼吸道疾病通常大致分為上呼吸道感染(URI)和下呼吸道感染(LRI)。上呼吸道包括口腔，鼻腔，鼻竇，中耳，咽和喉。下呼吸道包括肺中的氣管，支氣管，細(xì)支氣管和肺泡。每個位點可以是特定臨床病癥的部位，所述病癥可能具有離散的呈遞，病因和治療挑戰(zhàn)。為此，將“上呼吸道感染”或“下呼吸道感染”稱為單一，連續(xù)或均一狀況或治療靶標(biāo)是不合適的，因為每個術(shù)語包含多個臨床上離散的位點，病因，臨床狀況和治療挑戰(zhàn)。此外，本領(lǐng)域中不假定公開為對特定部位或狀況有用的任何治療必然表明其在上呼吸道或下呼吸道中的另一部位或狀況中的效用。

普通感冒是廣泛認(rèn)可的URI，通常但不僅僅是由于鼻粘膜的病毒感染。其他常見的URI包括扁桃體炎，竇炎或鼻竇炎和中耳炎。急性扁桃體炎是咽部中的腭扁桃體的感染，其通常由屬于A族鏈球菌屬的細(xì)菌引起，并且通常用青霉素治療。竇炎或鼻竇炎是竇炎或鼻竇炎性病癥，可能是由于感染，過敏或自身免疫原因；在懷疑有細(xì)菌原因的情況下，通常用抗生素治療。中耳炎是中耳的感染，通常由細(xì)菌引起，通常用抗生素治療。與這三種引用的狀況不同，目前，對于通常由病毒引起的普通感冒沒有有效的治療。

雖然通常是溫和且自限制的，普通感冒或簡單地如通常已知的“感冒”具有非常高的發(fā)病率和普遍性，并且導(dǎo)致高的年患病率，醫(yī)療成本和生產(chǎn)力損失，以及對保健系統(tǒng)產(chǎn)生過分高負(fù)擔(dān)。在美國，成年人每年平均經(jīng)歷2至3次感冒，而學(xué)童每年可以具有超過10次感冒，每年總共導(dǎo)致估計的10億次感冒，每年導(dǎo)致1億次醫(yī)生訪問，這使社區(qū)花費了大約80億美元，并大大增加了醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，在大多數(shù)發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體已經(jīng)過度緊張。此外，每年錯過至多2億個教學(xué)日，由于員工感冒而損失了1.5億個工作日，以及由于父母留在家里照顧生病的患有感冒的孩子而損失另外1.5億個工作日。僅在美國，與感冒有關(guān)的生產(chǎn)率損失的總經(jīng)濟(jì)影響估計每年可能超過200億美元，其他工業(yè)化國家的損失相當(dāng)。此外，美國每年花費數(shù)十億美元用于非處方藥(OTC)藥物，補(bǔ)充劑和其他補(bǔ)救措施，其多沒有或幾乎沒有得到證實的益處，其他一些適度的癥狀緩解。

此外，存在抗生素抗性的間接成本，抗生素抗性部分地由初級保健醫(yī)生針對感冒過度地開具抗生素的處方所導(dǎo)致，盡管事實上大部分感冒是病毒來源的，并且抗生素僅靶向細(xì)菌。這成為一個非常嚴(yán)重的醫(yī)藥問題，其原因在于耐藥性致病菌的上升。

另一個問題是感冒可能使其他狀況容易發(fā)生或使其他狀況突然發(fā)生，其他狀況特別是中耳炎，竇炎或鼻竇炎和支氣管炎，導(dǎo)致額外的發(fā)病率，醫(yī)療成本，生產(chǎn)力損失和抗生素使用。

另外，對于某些“有風(fēng)險”的個體，感冒可以導(dǎo)致嚴(yán)重的下呼吸道感染，例如肺炎，其原因在于個體的增強(qiáng)的易感性或者由于潛在的呼吸道疾病的惡化。這些有風(fēng)險的個體包括經(jīng)歷癌癥化療或者以其他方式免疫受損的人，以及具有潛在的呼吸道疾病的人，潛在的呼吸道疾病包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纖維化和肺氣腫。在這樣的風(fēng)險個體中，感冒可以代表可能導(dǎo)致住院并可能危及生命的嚴(yán)重威脅。

盡管存在所有這些對于有效治療或預(yù)防普通感冒的重要的醫(yī)藥、經(jīng)濟(jì)和社會需要，并且盡管存在在該領(lǐng)域中進(jìn)行了幾十年的醫(yī)藥研究，但沒有可用于感冒的有效治療，并且沒有預(yù)防感冒的疫苗。下面討論這種和持續(xù)的挑戰(zhàn)的原因。

普通感冒是由鼻腔內(nèi)鼻粘膜細(xì)胞感染引發(fā)的綜合征狀。對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“鼻道”將用于包括鼻腔和口咽內(nèi)的所有那些位點，其是引起普通感冒綜合征狀的典型感染部位。雖然感冒可以引起其它URI或LRI特別是竇炎或鼻竇炎、中耳炎和支氣管炎或使其它URI或LRI特別是竇炎或鼻竇炎、中耳炎和支氣管炎容易發(fā)生，但是這些在本領(lǐng)域中被認(rèn)為并且在本文中被定義為感冒的繼發(fā)性并發(fā)癥或后遺癥，而不是普通感冒狀況本身的一部分。

絕大多數(shù)情況下，病毒是鼻道感染的原因，導(dǎo)致稱為普通感冒的狀況。事實上，已知經(jīng)鑒定和表征的病毒引起所有感冒的至少70％，而另外約25％的感冒在原因方面是非特異性的，但被認(rèn)為是病毒性的，雖然在這種情況下特定的病毒原因尚未被識別或表征。在已知引起感冒的病毒中，最常見的是人類鼻病毒(HRV)，其被認(rèn)為占所有感冒的至少一半，因此占病毒感冒的大部分。然而，有超過100個血清型的HRV。此外，還有許多其他可引起感冒的病毒，包括冠狀病毒，流感病毒，副流感病毒和呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)(RSV)。在許多情況下，針對每種病毒都有各種菌株或血清型?？偟膩碚f，估計200個種、菌株或血清型的病毒可導(dǎo)致鼻道感染，其導(dǎo)致普通感冒。

盡管存在潛在的感染原因的范圍，由感染引起的臨床狀況的癥狀通常是相似的。癥狀可包括打噴嚏，流涕(流鼻涕)，鼻充血，咽喉痛，咳嗽，頭痛，不適，發(fā)冷和肌痛(身體酸痛，持續(xù)疼痛，持續(xù)鈍痛(aches)和疼痛)。這些癥狀或“綜合征狀”的群體定義了通常稱為感冒而不是感染本身的狀況。事實上，一些感染的個體將沒有癥狀，即沒有感冒，即使他們可以在微生物學(xué)上顯示具有鼻道感染。所述特性的一個原因是綜合征狀是身體對感染反應(yīng)的結(jié)果而不是感染本身。

普通感冒作為鼻道內(nèi)細(xì)胞感染而開始。因為該領(lǐng)域的大多數(shù)研究集中在HRV，HRV感冒的臨床病理學(xué)已經(jīng)比其他病毒感冒更好地被表征，盡管通常假定大多數(shù)病毒性感冒的病理學(xué)類似。對于HRV感冒，一旦細(xì)胞被感染，病毒在細(xì)胞內(nèi)迅速繁殖，并且在8-10小時后引起細(xì)胞爆發(fā)并且將大量感染性后代病毒釋放到可以感染其他細(xì)胞以傳播感染的鼻道中。

由感染引起的細(xì)胞損傷觸發(fā)局部細(xì)胞防御機(jī)制，包括認(rèn)為直接引起打噴嚏，流涕(rhinorrhoea)，充血，咽喉痛和咳嗽的化學(xué)緩激肽的釋放。這些被稱為普通感冒的“局部癥狀”。

除了這些非特異性細(xì)胞防御之外，存在于鼻道中的某些免疫細(xì)胞，特別是單核細(xì)胞和粒細(xì)胞，也變得參與。單核細(xì)胞檢測病毒抗原或核酸(通常是RNA)的存在，并釋放細(xì)胞因子，其是募集其它免疫細(xì)胞(特別是粒細(xì)胞)到感染或異物部位的促炎化學(xué)物質(zhì)。粒細(xì)胞，特別是在感冒的情況下的中性粒細(xì)胞，攝取和破壞異物，其包括侵入的微生物。它們還分泌更多的細(xì)胞因子以將甚至更多的嗜中性粒細(xì)胞吸引到所述部位以加速病毒去除。然而，作為副作用，細(xì)胞因子引起低度發(fā)熱，嗜睡，不適，肌痛和頭痛。這些被稱為感冒的“全身癥狀”，但不是感冒的特有癥狀，并且只要免疫系統(tǒng)與外來蛋白質(zhì)或核酸反應(yīng)(例如在身體的任何地方在接種疫苗后或者作為細(xì)菌或病毒感染的結(jié)果)就以某種程度存在。

這些局部和全身癥狀的群體表示“綜合征狀”，其是被稱為感冒的臨床狀況的特征并且定義所述臨床狀況。普通感冒綜合征狀的組成，嚴(yán)重程度和時間可以根據(jù)個體的潛在健康狀況和預(yù)先存在的狀況(例如免疫缺陷或哮喘)而在個體之間不同。它也可以在一種感染的病毒和另一種之間變化。病毒原因的多樣性范圍以及影響范圍、從相對輕微到嚴(yán)重以及在某些情況下這種感染的致命后果對本領(lǐng)域的抗病毒藥物開發(fā)已經(jīng)提出了重大挑戰(zhàn)。

一旦受試者感染，感冒的癥狀在鼻道中的初始感染后24-36小時開始出現(xiàn)，并且通常在從開始的時間起持續(xù)8-9天。在感冒的前4-5天期間，產(chǎn)生大量的感染性病毒，并且可以在鼻粘液中檢測到，鼻粘液被認(rèn)為是傳播疾病的主要載體。傳播如下發(fā)生：通過在咳嗽和打噴嚏期間的氣霧化或通過與其他人鼻噴，然后吸入載有病毒的氣霧顆?；蚪佑|受污染的手或表面。在感冒的前幾天產(chǎn)生的大量的鼻粘液增加了病毒從經(jīng)感染的個體的脫落，從而增加了傳播過程的效率。此外，研究已經(jīng)表明，即使在所有癥狀消失之后，來自感冒的病毒脫落(viral shedding)可以繼續(xù)以低水平持續(xù)2-3周。

與許多病毒性疾病不同，沒有用于普通感冒的疫苗。病毒疫苗依賴于特定病毒的長期免疫記憶，使得當(dāng)該病毒再次存在時，已經(jīng)存在抗體以立即靶向病毒，以在其可以引起感染之前通過各種免疫過程進(jìn)行破壞。然而，源自一種感冒病毒感染的免疫力可能相對較短且僅限于一種特定的病毒或血清型，而感冒可由多達(dá)200種不斷發(fā)展的不同病毒引起，從而避免抗體介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)。因此，抗體介導(dǎo)的免疫在預(yù)防人群中的普通感冒中幾乎沒有實際或有效的作用。

用疫苗預(yù)防的替代方案是感染后的治療，但是治療感冒有幾個實質(zhì)挑戰(zhàn)。其中之一是有許多可導(dǎo)致感冒的微生物。相比之下，其他傳染病通常具有單一微生物原因和不復(fù)雜的原因-癥狀途徑。實例是引起AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV)和引起感冒瘡的單純皰疹病毒(HSV)。在每種情況下，特定的抗病毒治療可用于抑制或破壞負(fù)責(zé)的病毒，從而治療疾病的癥狀。普通感冒與這些疾病不同，因為它可以是至少200種不同微生物中任一種感染的結(jié)果。

已經(jīng)進(jìn)行了多年的許多嘗試來開發(fā)抗病毒劑作為普通感冒的可能治療，但沒有一個成功地進(jìn)入市場。人類鼻病毒(HRV)是普通感冒的主要病原體，并且已經(jīng)成為該領(lǐng)域幾乎所有抗病毒藥物開發(fā)的焦點?，F(xiàn)在已知存在屬于腸道病毒屬(EV)和小核糖核酸病毒(Picornaviridae)科的三種HRV種A，B和C。HRV種進(jìn)一步分為一百多種不同的血清型。幾乎所有針對普通感冒的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)發(fā)生在20世紀(jì)80年代和21世紀(jì)初，除了少數(shù)例外，旨在開發(fā)特別靶向HRV的藥物。在這段時間任何時間(At one time or other during this period)，大多數(shù)主要制藥公司試圖開發(fā)靶向HRV的抗病毒藥物，但到2000年，大多數(shù)計劃已經(jīng)被暫?；蚍艞?。一個例外是藥物普來可那立(pleconaril)，其在美國公司Viropharma，在21世紀(jì)初期仍在開發(fā)。Pleconaril屬于抗病毒劑的衣殼粘合劑(capsid binder)類，并且結(jié)合病毒的外殼或衣殼以干擾脫殼，其是感染周期中的早期、必要階段。已報道其它衣殼粘合劑干擾HRV與細(xì)胞上的ICAM-1受體的結(jié)合，也防止病毒進(jìn)入細(xì)胞。Viropharma的2002年新藥申請(NDA)獲得FDA咨詢委員會的反對批準(zhǔn)的一致投票，因為III期數(shù)據(jù)顯示，感冒的持續(xù)時間只有一天的減少，同時存在細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)的風(fēng)險，導(dǎo)致可能不良的副作用。Viropharma放棄pleconaril，并且沒有針對HRV的其他抗病毒藥物已經(jīng)進(jìn)展到III期試驗。

除了副作用，HRV特異性抗病毒劑的另一個限制是它們最多僅靶向所有感冒的一半?？共《舅幬锏倪@種窄譜問題是特別關(guān)注的，因為醫(yī)生可能不可能基于單獨的綜合征狀呈現(xiàn)來區(qū)分致病生物體。另一個限制是，因為它們靶向特異性受體或蛋白質(zhì)結(jié)合機(jī)制，所以病毒可以突變并變得對試劑或藥劑具有抗性，使得試劑或藥劑無效。

除了這些HRV特異性方法，已經(jīng)在臨床上測試了少量非特異性方法，包括干擾素(細(xì)胞天然產(chǎn)生的用于防御病毒感染的化學(xué)物質(zhì))，酸性緩沖液(因為一些病毒，特別是HRV，是酸不穩(wěn)定的)和角叉菜膠(海藻提取物)。干擾素被證明是無效的，酸性緩沖液減少了病毒脫落，但對癥狀幾乎沒有影響。只有角叉菜膠已經(jīng)商業(yè)化開發(fā)并在少數(shù)國家引入，但其在包括美國在內(nèi)的其他國家未被批準(zhǔn)。其工作的推定機(jī)制是用防止病毒附著的多糖包被病毒和鼻表面。使用角叉菜膠的臨床研究顯示出混合結(jié)果，但是似乎如果在感冒的癥狀期間連續(xù)使用角叉菜膠，角叉菜膠可以稍微減少感冒的持續(xù)時間，但對癥狀的嚴(yán)重程度幾乎沒有影響。

對于普通感冒的任何治療的另一個挑戰(zhàn)是干預(yù)窗非常狹窄。一旦觀察到癥狀，感染可能已經(jīng)進(jìn)行了24-36小時，然后，在第一癥狀之后的第3或4天，鼻粘液中的病毒載量已經(jīng)降低到相對低的水平。這意味著靶向病毒的任何治療性干預(yù)將具有有限的時間窗，其中發(fā)揮所述干預(yù)的作用并且在降低感冒持續(xù)時間方面實現(xiàn)顯著的癥狀益處或效果。這對于處方可用的任何藥物提出了實際問題，因為一旦觀察到癥狀，額外延遲存在于藥物的獲得中。

此外，如已經(jīng)指出的，綜合征狀是身體對感染的反應(yīng)的產(chǎn)物，而不是感染本身。一旦通過感染引發(fā)，細(xì)胞防御機(jī)制和免疫應(yīng)答可以保持參與，并且已知即使在鼻道中的病毒量開始下降后也引起持續(xù)的癥狀幾天。這限制了抗病毒劑基于其單獨的抗病毒作用而治療感冒癥狀的能力。

總之，有效治療的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中存在巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，因此盡管對于可能的治療進(jìn)行了幾十年的研究，仍然沒有有效的治療出現(xiàn)，盡管非常重大的醫(yī)藥、經(jīng)濟(jì)和社會需要，開發(fā)和商業(yè)化普通感冒的有效治療。

在本領(lǐng)域中通常認(rèn)為感冒的有效治療是在顯示出在以下中顯著減少的治療：(1)癥狀的嚴(yán)重性和/或(2)感冒的持續(xù)時間。為了評價癥狀嚴(yán)重程度效應(yīng)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用稱為總癥狀評分(TSS)的量度，其是基于選定癥狀的未加權(quán)的復(fù)合物(composite)的總體綜合征狀的嚴(yán)重程度的量度，通常計算為每日平均得分(評分)。TSS通常由五種局部和三種全身癥狀組成，每種癥狀按照順序嚴(yán)重性量表(ordinal severity scale)評估。感冒的持續(xù)時間是臨床評估的另一個重要量度。在本領(lǐng)域中被認(rèn)為有效的一個量度是至疾病緩解的時間(TAI)，其被確定為從治療的開始到?jīng)]有流涕并且沒有其他個體癥狀在嚴(yán)重性方面被評定為高于“輕度”的時間。

除了這些癥狀相關(guān)的量度之外，在受試者被故意感染感冒病毒(通常是HRV)的研究中，可以測量在感染后不同時間存在的病毒載量作為任何干預(yù)在普通感冒中的功效的另一個重要量度。這通常通過以下來進(jìn)行：使用拭子或鼻洗滌物對鼻道中的粘液進(jìn)行取樣，并使用諸如細(xì)胞培養(yǎng)或定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qPCR)的技術(shù)檢測存在的病毒的量或濃度。

在任何感冒療法的評估中的其它潛在重要的臨床終點包括以下的程度：(1)所述任何感冒療法減少繼發(fā)性疾病例如中耳炎、竇炎或鼻竇炎和支氣管炎的發(fā)生率或嚴(yán)重性，(2)所述任何感冒療法降低危險個體中嚴(yán)重的LRI和疾病惡化的發(fā)生率或嚴(yán)重性，以及(3)所述任何感冒療法當(dāng)受試者暴露于患有感冒的其他受試者時預(yù)防感冒。

在呼吸道疾病管理領(lǐng)域中尚未嘗試通過將廣譜化學(xué)消毒劑類型藥劑施用于鼻道而對感冒進(jìn)行的局部治療。這種方法似乎具有潛在的可能性，因為消毒劑能夠直接從鼻道中消除病毒。然而，在大多數(shù)情況下，這些藥劑存在嚴(yán)重的局限性，包括局部燒傷，刺激，細(xì)胞毒性，全身毒性和令人不愉快的氣味。一種具有降低的毒性潛力并最近已被證明可安全用于鼻中的化學(xué)消毒劑是聚維酮碘，通常稱為PVP-I。

聚維酮碘(PVP-I)是已知快速滅活病毒的廣譜局部殺微生物劑，主要通過游離碘對微生物蛋白質(zhì)和核酸的有效氧化作用。本領(lǐng)域已知，任何PVP-I溶液的瞬時效力與從聚合物載體釋放的游離碘的濃度有關(guān)，其中游離碘在PVP-I溶液中通常小于30ppm，確保足夠的抗微生物作用的效力同時避免傳統(tǒng)碘溶液的碘相關(guān)的刺痛，燒傷和其它毒性，所述傳統(tǒng)碘溶液例如Lugol溶液，其是游離碘在碘化鉀中的溶液。使用PVP-I溶液，大部分碘保留在復(fù)合物內(nèi)或與復(fù)合物結(jié)合，并且僅在外源性游離碘耗盡時釋放，例如由于其與微生物蛋白質(zhì)的氧化相互作用。以這種方式，保持相對穩(wěn)定的低水平的游離碘，而無活性復(fù)合物結(jié)合的碘的儲庫保持接近作用部位并且根據(jù)需要備用。

因為游離碘的氧化效應(yīng)是有效的，而不是蛋白質(zhì)或靶特異性的，PVP-I沒有顯示出對病毒抗性發(fā)展的易感性，盡管作為局部抗菌劑已廣泛使用超過30年。此外，它已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)作為局部藥劑用于治療某些感染性皮膚狀況的一些治療效用，所述感染性皮膚狀況包括分別由某些細(xì)菌和單純皰疹病毒引起的痤瘡和感冒瘡。在一些市場，包括澳大利亞和日本，它被廣泛用作咽喉含漱液以治療咽喉痛，其中許多可能與普通感冒有關(guān)。然而，如Satomura等人的一項隨機(jī)對照研究(“Prevention of upper respiratory tract infections by gargling：a randomized trial?！盇merican Journal of Preventive Medicine 29.4(2005)：302-307)中所示，盡管這種含漱液實施可能對感冒的咽喉痛或咽癥狀具有輕微的影響，但是它們對鼻感冒癥狀或支氣管并發(fā)癥沒有顯著影響，在降低普通感冒的發(fā)病率方面沒有任何益處。

PVP-I的鼻內(nèi)使用非常有限。已經(jīng)提出PVP-I作為用于根除抗生素抗性細(xì)菌的鼻內(nèi)溶液或乳膏，抗生素抗性細(xì)菌可以無意地被攜帶在鼻道中并且有助于在醫(yī)院環(huán)境中的感染爆發(fā)。Hill和Casewell(“The in-vitro activity of povidone–iodine cream against Staphylococcus aureus and its bioavailability in nasal secretions."Journal of Hospital Infection 45.3(2000):198-205)測試了5％PVP-I乳膏，并得出以下結(jié)論：它可能在預(yù)防由MRSA引起的定殖和感染中具有作用。Hollander等人(“Asymptomatic carriage of Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum b-lactamase by patients in a neurological early rehabilitation unit:Management of an outbreak."Journal of Hospital Infection 48.3(2001):207-213)使用1.25％PVP-I溶液作為鼻噴霧以在神經(jīng)學(xué)康復(fù)單元中從患者的鼻道中消除耐藥性肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)。Kramer等人("New aspects of the tolerance of the antiseptic povidone-iodine in different ex vivo models."Dermatology 204.Suppl.1(2002):86-91)證實PVP-I溶液也對MRSA有效，并顯示1.25％或更低的PVP-I濃度適合用于鼻中。在這些情況中沒有一個提示PVP-I溶液可能具有治療或預(yù)防由病毒引起的普通感冒的效用。

盡管PVP-I具有廣譜性，缺乏抗性潛力，在某些治療應(yīng)用中的效用以及用于根除耐藥細(xì)菌的鼻道中的潛在安全性和效用，但是PVP-I具有顯著已知的限制，這將導(dǎo)致本領(lǐng)域技術(shù)人員得出以下結(jié)論：PVP-I作為治療由病毒引起的普通感冒的藥劑將不是合適的，安全的或有效的。

一個察覺到的限制是，PVP-I是不進(jìn)入鼻細(xì)胞的局部藥劑，而感冒病毒的復(fù)制僅在鼻細(xì)胞內(nèi)發(fā)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員將得出以下結(jié)論：任何局部干預(yù)例如PVP-I可能暫時降低鼻粘膜中的病毒載量，但對細(xì)胞內(nèi)正在進(jìn)行的感染沒有直接影響，并且后者將繼續(xù)驅(qū)動緩激肽和細(xì)胞因子生產(chǎn)和由此的綜合征狀。在任何情況下，隨著感染的細(xì)胞爆發(fā)和釋放更多的病毒，鼻粘液中的病毒載量將被補(bǔ)充，抵消PVP-I的任何消耗性影響。這與PVP-I已知用于根除細(xì)菌例如MRSA的鼻道的有用應(yīng)用形成對比，其中細(xì)菌駐留并復(fù)制在鼻細(xì)胞表面上并且不參與任何活動性感染。

在鼻內(nèi)使用局部藥劑(包括PVP-I)時，還需要考慮粘膜纖毛清除的過程。粘膜清除是鼻道中的自然清潔過程，由此毛發(fā)樣的囊在鼻細(xì)胞(稱為纖毛)上的清掃效果將粘液導(dǎo)向咽喉，使得粘液離開鼻道并最終被吞咽。該過程被設(shè)計成通過除去包括鼻粘液中的微生物的污染物來不斷地清潔鼻道。Gluck等人("A clinical study on the tolerability of a liposomal povidone-iodine nasal spray:implications for further development."ORL 69.2(2006):92-99)顯示，在健康鼻子中粘液纖毛清除時間為約15分鐘，PVP-I制劑的應(yīng)用沒有顯著改變清除時間。這將表明局部鼻內(nèi)制劑可用于具有任何抗病毒或其它局部效果的最大時間為約15分鐘。

此外，在感冒期間，任何局部藥劑進(jìn)一步被流涕或流鼻涕進(jìn)一步快速清除，這根據(jù)Winther("Rhinovirus infections in the upper airway."Proceedings of the American Thoracic Society 8.1(2011):79-89)是成人普通感冒的最常見的早期癥狀。流涕是由于在鼻道中的鼻腺和杯狀細(xì)胞的水樣的流體分泌物，其主要設(shè)計成從鼻子排出病原體和其它有害物質(zhì)。在感冒的前幾天產(chǎn)生的流體的體積是相當(dāng)大的，并且根據(jù)Turner等人("Efficacy of tremacamra,a soluble intercellular adhesion molecule 1,for experimental rhinovirus infection:a randomized clinical trial."JAMA 281.19(1999):1797-1804)，對于成人感冒，從鼻前孔排出的流體的量在7天內(nèi)為約33g。除了從鼻孔分泌的這些流體之外，大量體積的分泌的流體可能被吞咽?？偟膩碚f，在感冒期間，大量的分泌的流體將導(dǎo)致任何局部藥劑的稀釋及其加速的清除，導(dǎo)致有效暴露時間和在鼻道中的作用的顯著減少。因此，可以合理地推斷，在感冒期間任何局部藥劑如PVP-I的有效暴露時間可以不超過一或兩分鐘。

另一個察覺到的限制是游離碘，PVP-I溶液中唯一的活性抗微生物部分，被鼻粘膜快速消耗，其原因在于粘蛋白，其是存在于鼻粘液分泌物中的糖蛋白，含有高濃度半胱氨酸，半胱氨酸容易與游離碘反應(yīng)，從而使其滅活并使其不能用于殺微生物作用。Hill和Casewell(2000)，本文前面提到的，證明了鼻分泌物降低了5％PVP-I乳膏的殺微生物活性，并計算出1.0mL鼻分泌物使等價的22.5mg的PVP-I滅活?？紤]到可以施用到鼻道中的溶液的體積和PVP-I在這種溶液中的可能濃度，可以得出以下結(jié)論，即使不是全部，也有大部分可用于從PVP-I鼻內(nèi)施用中釋放的游離碘可以被鼻分泌物滅活。這種問題當(dāng)分泌物的體積和粘蛋白的水平由于如上所述的流涕大大升高時，在普通感冒期間被放大。這當(dāng)PVP-I可以應(yīng)用于鼻道以根除MRSA或其他駐留細(xì)菌時，更不成問題，其中粘液受限且流涕不典型。

另一個長期觀察到的限制是PVP-I對人類細(xì)胞具有顯著的毒性。Kramer等人(2002)，本文前面提到的，表明2.5％或更高的PVP-I濃度對鼻纖毛有毒性，因此通常不適合在鼻子中使用。1.25％或更低的濃度不引起纖毛毒性。然而，即使在或低于1.25％，PVP-I對人類免疫細(xì)胞具有顯著的毒性，特別是與普通感冒的治療相關(guān)。Van den Broek等人("Interaction of povidone-iodine compounds,phagocytic cells,and microorganisms."Antimicrobial Agents and Chemotherapy22.4(1982):593-597)顯示，PVP-I在濃度高于0.05％時，顯著降低粒細(xì)胞的生存力，幾乎所有的粒細(xì)胞被破壞超過0.1％。因為粒細(xì)胞在感冒期間消除病毒的細(xì)胞免疫過程中起核心作用，所以這種毒性通常被認(rèn)為不適合感冒處理劑。單核細(xì)胞在感冒的時候具有重要的免疫信號作用并與粒細(xì)胞協(xié)同作用以消除病毒，對PVP-I表現(xiàn)出稍微更大的彈性，但是由于PVP-I濃度高于0.1％而顯著降解。因為PVP-I對免疫細(xì)胞的毒性在本領(lǐng)域中自1982年以來是已知的，所以它對于許多治療應(yīng)用的PVP-I的發(fā)展提出了長期觀察到的障礙。再次并且相反的是，這當(dāng)PVP-I應(yīng)用于鼻道以根除駐留細(xì)菌時，更不成問題，其中免疫細(xì)胞不積極地參與抵抗感染。

為了克服含水PVP-I制劑的細(xì)胞毒性問題和擴(kuò)展PVP-I的效用，研究人員最近尋求開發(fā)PVP-I的脂質(zhì)體制劑，其中大部分PVP-I被包封在脂質(zhì)體中。這樣的脂質(zhì)體PVP-I制劑對人類細(xì)胞具有顯著降低的毒性，潛在地使它們更適合于某些鼻內(nèi)應(yīng)用，但不適合于普通感冒。雖然在脂質(zhì)體內(nèi)捕獲大部分PVP-I降低了毒性，但它也減慢了游離碘釋放的速率和/或程度，這也降低了其效力，因此，如本文進(jìn)一步所述，使得其不適用于例如普通感冒，并且這樣的脂質(zhì)體PVP-I制劑從未被提議用于治療或預(yù)防普通感冒。

PVP-I的鼻內(nèi)使用的進(jìn)一步察覺到的限制是，碘吸收可能由于其對甲狀腺功能的眾所周知的影響而導(dǎo)致全身毒性。在本領(lǐng)域中眾所周知的是，鼻道代表用于藥物和其它藥劑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的高效門戶。因此，當(dāng)在鼻道中使用任何碘基產(chǎn)品時，需要極度警惕過量碘吸收的可能性。在美國，國立衛(wèi)生研究院的指南指出，成年人攝入總碘的安全上限是每天1,100微克碘。這可容易地被在鼻中鼻內(nèi)施用PVP-I制劑超過，這取決于制劑的體積，濃度和施用頻率。

PVP-I的最終和關(guān)鍵的感知的限制是其對抗HRV(負(fù)責(zé)大多數(shù)感冒的病毒)具有有限的活性。本領(lǐng)域眾所周知的是，包膜病毒對包括PVP-I的各種試劑或藥劑的滅活非常敏感，而非包膜或“裸”病毒，特別是HRV對大多數(shù)化學(xué)試劑或藥劑的滅活具有抗性。Reimer等人的研究("Antimicrobial effectiveness of povidone-iodine and consequences for new application areas."Dermatology 204.Suppl.1(2002):114-12)顯示，針對包膜病毒、人流感病毒，PVP-I在非常低的濃度下，在30秒的暴露中實現(xiàn)活病毒計數(shù)的4個log₁₀減少，其通常被認(rèn)為是殺微生物效應(yīng)。這與人鼻病毒形成對比，人鼻病毒是裸病毒，其中任何濃度的PVP-I在暴露30秒后幾乎不實現(xiàn)1個log減少，并且對于4個log減少需要30分鐘暴露。這進(jìn)一步與另一種裸病毒相比，另一種裸病毒是腺病毒，其中4個log減少僅需要5分鐘暴露，增強(qiáng)了以下事實：鼻病毒是最具彈性的裸病毒之一，并且進(jìn)一步地增強(qiáng)了以下事實：任何試劑或藥劑對腺病毒或其它裸病毒的活性可能不是代表該試劑或藥劑針對HRV的活性。此外，并且在任何情況下，腺病毒不是普通感冒的常見或公認(rèn)的原因，因此在普通感冒的情況下與比較不相關(guān)。

PVP-I對抗HRV的相對弱的活性已通過其他研究證實。例如，Wutzler等人("Virucidal activity and cytotoxicity of the liposomal formulation of povidone-iodine."Antiviral research 54.2(2002):89-97)顯示，PVP-I在暴露30秒后產(chǎn)生1.1log的HRV降低，并且殺微生物效應(yīng)(4個log減少)需要30分鐘，與之形成對比的是，腺病毒的僅5分鐘后和包膜單純皰疹病毒(HSV)僅30秒后的殺微生物效果。像腺病毒一樣，HSV不是常見或公認(rèn)的感冒原因。

Kawana等人("Inactivation of human viruses by povidone-iodine in comparison with other antiseptics."Dermatology 195.Suppl.2(1997):29-35)測試了PVP-I對多種病毒的活性，并證實了對包膜病毒的快速殺菌作用。然而，在所測試的最大暴露期內(nèi)，PVP-I不能產(chǎn)生針對HRV的殺微生物作用，所述最大暴露期為10分鐘。鑒于這些各種研究在理想的體外條件下進(jìn)行，本領(lǐng)域技術(shù)人員將假定，PVP-I在體內(nèi)對抗HRV的性能，特別是在面對滅活和清除過程時，在臨床上可以忽略不計。由于所有上述原因，并不明顯的是，PVP-I的鼻內(nèi)應(yīng)用作為普通感冒的治療是有效的。此外，PVP-I從未被開發(fā)或商業(yè)化為針對普通感冒的鼻內(nèi)治療并且基于公開的信息，甚至從未在臨床研究中評估以確定其作為普通感冒的預(yù)期治療的有效性。如果它在對照臨床研究中被評估，那么本領(lǐng)域技術(shù)人員將假設(shè)其不符合有效治療的標(biāo)準(zhǔn)，即它不會顯著降低癥狀的嚴(yán)重性或感冒的持續(xù)時間。

盡管存在所有這些限制，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PVP-I根據(jù)本發(fā)明的方法用作鼻內(nèi)制劑時，PVP-I有效降低感冒癥狀的嚴(yán)重程度和感冒的癥狀的持續(xù)時間感冒。此外，它具有與以下相關(guān)的額外益處：降低在感冒期間鼻道中的病毒載量和病毒脫落，減少繼發(fā)性疾病，以及降低風(fēng)險個體中嚴(yán)重LRI和加重的風(fēng)險或嚴(yán)重性。最后，公開了在預(yù)防感冒中具有效用的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及治療和預(yù)防普通感冒的方法，普通感冒包括某些后遺癥和繼發(fā)性疾病，其中普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。在所有情況下，所述方法包括在環(huán)境溫度將藥物制劑施用于人類受試者鼻道，所述制劑包含至少0.10％w/v和不超過2.5％w/v的PVP-I，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

因此，在一個方面，本發(fā)明提供了治療由病毒引起或可能由病毒引起的人類受試者的普通感冒的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在另一方面，本發(fā)明提供了降低人類受試者鼻道內(nèi)的病毒的活性、生存力或數(shù)量的方法，其中所述病毒是普通感冒的病原體或潛在病原體，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在另一方面，本發(fā)明提供了減少由病毒引起或可能由病毒引起的人類受試者的普通感冒的癥狀的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在另一方面，本發(fā)明提供了減少由病毒引起或可能由病毒引起的人類受試者的普通感冒持續(xù)時間的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在另一方面，本發(fā)明提供了降低與人類受試者普通感冒相關(guān)的繼發(fā)性疾病的風(fēng)險、發(fā)病率或嚴(yán)重性的方法，所述普通感冒由病毒引起或可能由病毒引起，其中所述繼發(fā)性疾病選自由支氣管炎、中耳炎和竇炎或鼻竇炎(sinusitis)組成的組，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在另一方面，本發(fā)明提供了在受試者或個體中降低與普通感冒相關(guān)的下呼吸道疾病的風(fēng)險、發(fā)病率或嚴(yán)重性的方法，所述普通感冒由病毒引起或可能由病毒引起，所述受試者患有COPD、哮喘、肺氣腫或囊性纖維化，所述個體具有受損免疫性，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或降低普通感冒從具有普通感冒的癥狀的人類受試者傳播至未感染的人類受試者的風(fēng)險的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，并且其中所述普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種避免已經(jīng)暴露于患有普通感冒癥狀的其他人類受試者的人類受試者中的感冒的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為0.10％至2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，并且其中普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。

附圖說明

圖1是從鼻道的HRV感染的數(shù)學(xué)模型導(dǎo)出的圖，并且顯示在受試者的典型的普通感冒期間的相對于時間的預(yù)測的病毒載量，所述受試者是未治療的受試者和在按照優(yōu)選治療方法并在第一癥狀后24小時開始用鼻內(nèi)PVP-I治療的受試者。

圖2是顯示受試者的預(yù)計的癥狀嚴(yán)重性得分(評分)的圖，所述得分(評分)來自數(shù)學(xué)模型作為時間的函數(shù)，所述受試者是未治療的受試者和根據(jù)優(yōu)選治療方法并在第一癥狀后24小時開始用鼻內(nèi)PVP-I治療的那些受試者。

圖3至圖6是顯示根據(jù)優(yōu)選方法用鼻內(nèi)PVP-I治療的4名感冒受試者的實際結(jié)果的圖。每個圖表顯示作為總癥狀評分(TSS)測量的癥狀嚴(yán)重程度，如在4天內(nèi)對于具有典型感冒癥狀的4名受試者中每一個的每個評分事件所報道的，與之形成對比的是，未經(jīng)治療的患者的典型的平均每日TSS結(jié)果，如公開的研究中所報道的，在研究中使用安慰劑對照組。

圖7是顯示上述4名受試者的平均每日TSS結(jié)果與未治療患者的典型平均每日TSS結(jié)果比較的圖，如在使用安慰劑對照組的已發(fā)表研究中報道的。

圖8至11是顯示由2名受試者經(jīng)歷的4次感冒的TSS結(jié)果的圖，所述受試者在感冒的第一體征開始用PVP-I治療而不是第一癥狀后的24小時開始用PVP-I治療(如圖3至7所示)。

圖12是顯示來自圖8至11的4次感冒的平均每日TSS結(jié)果，與之形成比較的是，未治療患者的典型平均每日TSS結(jié)果，如在其中使用安慰劑對照組的公開研究中所報道。

圖13是顯示治療開始于第一癥狀時的平均每日TSS結(jié)果的圖，其與第一癥狀后24小時開始的治療相比，并且進(jìn)一步與未經(jīng)治療的患者的類似時間段內(nèi)的典型平均每日TSS結(jié)果進(jìn)行比較，如在其中使用安慰劑對照組的發(fā)表的研究中所報道。

定義

在本專利說明書中，諸如第一和第二，左和右，前和后，頂部和底部等形容詞僅用于從另一元素或方法步驟定義一個元素或方法步驟，而不必要求由形容詞描述的特定相對位置或序列。術(shù)語“包含”，“包括”，“含有”或類似術(shù)語旨在表示非排他性包含，使得包括元素列表的方法、系統(tǒng)或裝置不僅僅包括那些元素，而是可以也包括未列出的其他元素。

除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。

如本文所使用的，術(shù)語“普通感冒”或“感冒”是指如本文所定義的鼻道感染，其引起局部和全身癥狀，其群體通常被定義為普通感冒。該定義排除繼發(fā)性疾病，例如支氣管炎，竇炎或鼻竇炎和中耳炎。

如本文所用，“游離碘”是指在聚維酮碘的情況下在溶液中并且實際上不與聚合物結(jié)合的元素或雙原子碘，盡管它最初可能是如此結(jié)合的。游離碘濃度代表碘伏(iodophor)溶液的瞬時殺微生物能力，并且根據(jù)Cantor的美國專利3,028,300中教導(dǎo)的方法測量，該專利通過引用并入本文。

如本文所用，“可用的碘”是指碘伏的碘，其最終可作為游離碘從聚合物中釋放。因此，其包括溶液中的游離碘，來自三碘化物離子的雙原子碘以及保持在由聚合物結(jié)構(gòu)形成的儲庫內(nèi)的雙原子碘?？捎玫牡獠话ǖ怆x子?？捎玫牡飧鶕?jù)美國和英國藥典專論通過硫代硫酸鹽滴定來測量。

如本文所用，“總碘”是指溶液中所有形式的碘，包括游離碘，可用的碘，碘化物，碘酸鹽和其它帶電荷的碘。

如本文所用，“有效量”是指根據(jù)本發(fā)明方法給予含有PVP-I的藥物制劑的劑量體積和頻率，其足以在應(yīng)用中有效。有效量將以本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的方式隨著患者年齡，性別，體重，鼻道體積等而變化。適當(dāng)?shù)膭┝亢蛣┝款l率可以通過常規(guī)試驗來確定。

如本文所用，“PVP-I NS”是指含有用于鼻內(nèi)使用的PVP-I的藥物制劑，如本發(fā)明廣義定義的，或當(dāng)關(guān)于所引用的具體實例使用時，是指0.25％PVP-I鼻噴霧劑，其是如實施例中所述制備的。

如本文所使用的，“環(huán)境溫度”是指進(jìn)行本發(fā)明的方法的環(huán)境中的溫度。通常環(huán)境溫度為約10℃至約30℃。重要的是，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指在進(jìn)行本發(fā)明的方法時，待治療的受試者的藥物制劑或鼻道都不暴露于外部加熱。

“病毒脫落”是指存在于鼻洗液或其他鼻采樣技術(shù)中存在的病毒的量或濃度。如本文所用，該術(shù)語通常等同于術(shù)語“病毒載量”和“細(xì)胞外病毒載量”或“EVL”，其中每個術(shù)語是指在感冒期間鼻道中病毒的濃度或量。

如本文所用，術(shù)語“脂質(zhì)體”具有本領(lǐng)域中的正常含義，而“顆粒載體”是指脂質(zhì)體，微球，納米顆粒，大多孔顆粒(LPP)或激光脈沖聚合物涂覆的分子制劑，如在Fleischer等人的WO 99/60998中通常定義，使用和提及的。如本文所用，術(shù)語“脂質(zhì)體PVP-I”或“脂質(zhì)體PVP-I制劑”是指所有含有PVP-I的制劑，其中PVP-I主要包埋在脂質(zhì)體或其它顆粒載體中。相反，術(shù)語“非脂質(zhì)體PVP-I”或“非脂質(zhì)體PVP-I制劑”是指PVP-I的制劑，其中大部分PVP-I不被包埋，包封或以其它方式結(jié)合到脂質(zhì)體或其它顆粒載體。

具體實施方式

本發(fā)明包括用于治療和預(yù)防普通感冒和后遺癥的方法，所述方法在所有情況下，在環(huán)境溫度將非脂質(zhì)體PVP-I制劑施用于人類受治療者的鼻道，其中PVP-I的濃度在0.10％至2.5％w/v。本發(fā)明的方法在普通感冒的關(guān)鍵臨床測量中產(chǎn)生實質(zhì)性積極結(jié)果，包括降低癥狀的嚴(yán)重性和感冒的持續(xù)時間，從而構(gòu)成用于有效治療普通感冒的方法。

本發(fā)明的方法進(jìn)一步在降低常見繼發(fā)性疾病(例如竇炎或鼻竇炎，支氣管炎和中耳炎)的發(fā)病率、風(fēng)險或嚴(yán)重性方面提供益處。該方法進(jìn)一步提供了在處于風(fēng)險中的患者群體中降低嚴(yán)重LRI和疾病加重的發(fā)生率、風(fēng)險或嚴(yán)重性的益處。該方法進(jìn)一步提供了減少來自鼻道的病毒脫落、從而降低了感冒傳播至家族成員和其他人的風(fēng)險的益處。該方法進(jìn)一步提供了在受試者暴露于來自其他人的感冒時避免獲得普通感冒的益處。

本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)非脂質(zhì)體PVP-I制劑可以有效治療和預(yù)防感冒現(xiàn)，盡管存在本領(lǐng)域已知的和本文先前概述的所有的限制，但是在不存在本公開的情況下，所述所有的限制將無法導(dǎo)致本領(lǐng)域技術(shù)人員得出以下結(jié)論：所公開的PVP-I制劑在這些應(yīng)用中可能是安全和有效的。

導(dǎo)致本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)造性步驟是由他們創(chuàng)建由HRV引起的典型感冒的過程的數(shù)學(xué)模型。本文中稱為“HRV模型”的模型在實施例1中進(jìn)一步闡述。HRV模型將關(guān)于許多變量(其在由HRV引起的感冒期間影響病毒載量和感冒癥狀)和在所述許多變量之間的假設(shè)、數(shù)據(jù)和關(guān)系進(jìn)行整合，從而提供在HRV感冒時間過程中典型HRV感冒的病毒載量和癥狀的預(yù)測。HRV模型進(jìn)一步整合并結(jié)合根據(jù)本發(fā)明方法應(yīng)用于鼻道的PVP-I制劑的效果，并且能夠預(yù)測這種應(yīng)用對感冒時間過程的病毒載量和癥狀的影響。

使用HRV模型，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雖然PVP-I可以具有針對HRV的相對弱的活性，并且此外，任何這樣的效應(yīng)可以通過滅活和清除顯著地被貶低，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法使用時，PVP-I可以有效地顯著降低鼻道中的HRV病毒載量。此外，這種減少令人驚訝地導(dǎo)致感冒癥狀和感冒持續(xù)時間的顯著減少。假定HRV是針對PVP-I作用的最具抗性的已知病毒，則通過模型預(yù)測的針對HRV的活性將表明本發(fā)明的方法將至少在治療由其它更敏感的病毒引起的感冒中同樣有效。

基于先前由Wutzler等(2002)和Reimer等(2002)引用的數(shù)據(jù)，在理想的體外條件下，可以預(yù)期用于鼻道的合適濃度的非脂質(zhì)體PVP-I制劑將在兩分鐘內(nèi)在HRV病毒載量方面產(chǎn)生約1.6log的減少(降低97.5％)，兩分鐘是在感冒期間病毒暴露于PVP-I給定清除效應(yīng)的時間的合理近似值。此外，由于鼻子中的粘蛋白和有機(jī)物質(zhì)(包括病毒和細(xì)胞)的滅活，允許該性能的貶低，可以估計每次施用后病毒載量的凈百分比降低。例如，如果滅活的貶低效應(yīng)是50％，則每個PVP-I應(yīng)用的HRV病毒載量的有效降低降至38.8％；如果貶低效應(yīng)進(jìn)一步增加至80％，則HRV病毒載量的有效降低降至19.5％。然而，根據(jù)模型和采用合適的施用頻率，即使在每次施用后19.5％的病毒載量降低在感冒的過程中也將充分降低病毒載量，從而導(dǎo)致病毒脫落，感冒癥狀的嚴(yán)重性和感冒持續(xù)時間的顯著減少。這個令人驚訝的結(jié)果是由于整合到模型中的因素的組合，包括HRV導(dǎo)致的細(xì)胞感染和再感染的低效率，以下事實，需要臨界數(shù)量的HRV病毒顆粒來啟動和延續(xù)感染，相對長HRV的感染周期和重復(fù)施用PVP-I制劑的頻率。

該模型還令人驚訝地預(yù)測，無論根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I制劑是否首先在第一癥狀后24小時、48小時或72小時引入，該方法都隨后顯著減少癥狀和感冒持續(xù)時間。因此，PVP-I作為普通感冒的治療的使用不會被通常被認(rèn)為是任何感冒治療的障礙或限制的短干預(yù)窗所阻礙。

本發(fā)明人通過實施例2和4中進(jìn)一步描述的探索臨床試驗結(jié)果，驗證了通過HRV模型預(yù)測的結(jié)果和本發(fā)明方法在治療普通感冒的有效性。實施例2顯示，在治療前至少24小時已經(jīng)證實感冒的人中，根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I制劑在治療HRV感冒和由其它病毒引起的感冒中是有效的，如通過總癥狀評分(TSS)和感冒持續(xù)時間或至疾病減輕的時間(TAI)所測量的。實施例4顯示，在具有感冒的第一體征的人中，根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I制劑有效地將TSS總體降低超過90％，并且預(yù)防感冒癥狀達(dá)到以下水平：其中感冒癥狀破壞人的日?；顒?。

盡管在研究中沒有直接評估病毒載量，但是鑒于PVP-I的主要作用模式是基于通過HRV模型預(yù)測的游離碘對病毒的破壞，所以合理地必須得出以下結(jié)論：鼻道中的病毒的活性、生存力(viability)和/或數(shù)量將減少，從而減少來自鼻子的病毒脫落。

此外，通過抑制病毒載量和縮短病毒存在于鼻腔中的時間段并減少感冒癥狀尤其是粘液分泌物，本發(fā)明的方法將降低繼發(fā)性疾病的發(fā)生率或嚴(yán)重性，繼發(fā)性疾病例如支氣管炎，中耳炎和竇炎或鼻竇炎。這是因為減少的病毒載量和粘液分泌物將分別降低顯著量的感染性病毒遷移到次級位置(例如支氣管，中耳和鼻竇)的風(fēng)險。實施例2、3和4提供了這種效果的進(jìn)一步證據(jù)。

類似地，通過抑制病毒載量和縮短病毒存在于鼻腔中的時間段并減少粘液分泌物，本發(fā)明的方法將降低處于風(fēng)險中的個人中嚴(yán)重LRI和/或潛在的呼吸道疾病的加重的風(fēng)險和/或嚴(yán)重性。

類似地，通過抑制病毒載量，縮短病毒存在于鼻腔中的時間段并減少粘液分泌物，本發(fā)明的方法將降低病毒從經(jīng)感染的個體傳播給其他人的風(fēng)險。

本發(fā)明的方法也有效地預(yù)防或避免尚未獲得感冒但暴露于具有感冒癥狀的人中的感冒。關(guān)于預(yù)防感冒，一些與治療有關(guān)的考慮不適用。值得注意的是，用PVP-I制劑進(jìn)行干預(yù)的目的主要不是減少病毒載量和中斷感染周期、從而縮短感冒的持續(xù)時間，也不主要是去除免疫原性刺激物、從而減少感冒的局部和全身癥狀。相反，它是在感冒病毒有機(jī)會感染鼻細(xì)胞之前破壞鼻道中的感冒病毒，或在感冒的癥狀首次出現(xiàn)之前的細(xì)胞感染的早期循環(huán)期間感冒病毒釋放之后破壞感冒病毒，或在感冒癥狀有機(jī)會充分發(fā)展之前和在感冒第一體征破壞感冒病毒。如實施例3所述，根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I制劑，并且當(dāng)個體暴露于或可能已經(jīng)暴露于感冒之后使用時，在18個月的時間內(nèi)將顯著感冒的發(fā)生率降低約88％。此外，如實施例4所示，根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I制劑，并且當(dāng)在個體首次檢測到感冒癥狀后使用時，防止感冒發(fā)生并消除通常與感冒相關(guān)的損傷。

除了本發(fā)明的PVP-I制劑在感冒期間降低病毒載量的預(yù)測的直接作用，并且不希望受任何具體理論解釋的約束，本發(fā)明人相信，在治療和預(yù)防普通感冒中觀察到的令人驚訝的有利結(jié)果可能是由于幾種其他作用機(jī)制的有利和意想不到的相互作用，其他作用機(jī)制在一些情況下增強(qiáng)或補(bǔ)充PVP-I的直接作用，或在其它情況下，盡管它們在理論上具有明顯的限制作用，在實踐中令人驚訝地有利地有助于PVP-I在治療感冒中的有效性。這些其他機(jī)制的組合和相互作用作為PVP-I在任何疾病中的有效性的解釋尚未公開。

作為實例并且再次不希望受任何具體理論解釋的約束，觀察到的鼻內(nèi)PVP-I在治療感冒中的效用可能部分是由于PVP-I對鼻細(xì)胞表面病毒受體蛋白和病毒表面上病毒附著和進(jìn)入細(xì)胞所必需的那些蛋白質(zhì)的影響。如Sriwilaijaroen等人(“Mechanisms of the action of povidone-iodine against human and avian influenza A viruses:its effects on hemagglutination and sialidase activities.”Virology Journal6.1(2009):124)所公開的，PVP-I可以通過改變病毒上的結(jié)合蛋白和/或細(xì)胞表面上的受體蛋白來阻斷流感病毒附著到人細(xì)胞上。雖然流感病毒是僅少量感冒的已知原因，但是對于HRV和其他感冒病毒可能會發(fā)生類似的效果。該效應(yīng)可進(jìn)一步解釋并有助于觀察到的PVP-I在治療感冒中的效用，并且還可有助于其預(yù)防感冒的有效性。

作為進(jìn)一步的實例并且再次不希望受任何具體的理論解釋的限制，觀察到的PVP-I在治療感冒中的效用可能部分是由于以下事實：游離碘與許多蛋白質(zhì)相互作用，并且可能損傷和/或滅活鼻粘液中的免疫信號蛋白。Konig等人("Effects ofon parameters of host defense."Dermatology 195.Suppl.2(1997):42-48)證明，PVP-I在細(xì)胞因子TNF-α從免疫細(xì)胞釋放后使細(xì)胞因子TNF-α滅活。Kessler等人的美國專利8,303,994公開了游離碘干擾金黃色葡萄球菌腸毒素(Staph aureus enterotoxin)和T細(xì)胞之間的結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞停止釋放細(xì)胞因子。這種可能的效果可進(jìn)一步解釋并有助于觀察PVP-I在治療感冒中的效用。

通過進(jìn)一步的實例并且再次不希望受任何具體的理論解釋的限制，觀察到的PVP-I在治療感冒中的效用可能是由于PVP-I對單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的毒性，并且該特征，而不是限制，可以令人驚訝地有利地有助于用根據(jù)本發(fā)明的方法的PVP-I治療感冒中觀察到的有效結(jié)果。這是因為通過消除這些細(xì)胞，PVP-I停止了全身癥狀的傳播和擴(kuò)增，否則這些癥狀將由這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子引起。作為進(jìn)一步的解釋，因為PVP-I對由HRV模型預(yù)測的病毒載量的直接影響在感冒的過程中將如此顯著，免疫細(xì)胞的正常作用在治療病癥中變得非常多余，并且由PVP-I(當(dāng)施加于HRV模型中時)的毒性作用導(dǎo)致的免疫細(xì)胞的消除當(dāng)根據(jù)本發(fā)明方法使用PVP-I時對感染或癥狀的進(jìn)程具有可忽略的影響。

現(xiàn)在概述的本發(fā)明的幾個方面代表本發(fā)明方法的重要組成部分。本發(fā)明的一個重要方面是根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I制劑是如本文所定義的非脂質(zhì)體PVP-I制劑。這與本領(lǐng)域中當(dāng)前的想法相反，當(dāng)前的想法支持使用脂質(zhì)體PVP-I制劑用于鼻內(nèi)使用，例如根除MRSA集落，因為它們降低的毒性，延長的作用和改善的耐受性，如Wutzler等人(2002)和Gluck等(2007)中進(jìn)一步描述的，二者先前在本文中被引用。脂質(zhì)體PVP-I制劑由Reimer等人("Povidone-iodine liposomes an overview."Dermatology 195.Suppl.2(1997):93-99)更全面地描述，并且通常需要包封大部分PVP-I在多層或單層囊泡中的制劑。本文引用的這個和其他參考文獻(xiàn)暗示這些性質(zhì)可用于預(yù)防或治療眼部感染，防止傷口感染和根除鼻道中的抗生素抗性細(xì)菌，在所有情況下，其中延長的停留和抗微生物作用以及低毒性并且高耐受性可能是重要的。

在脂質(zhì)體PVP-I制劑中，絕大多數(shù)PVP-I被包封在脂質(zhì)體中，并且小部分PVP-I和/或游離碘在水溶液中處于脂質(zhì)體外部并且與脂質(zhì)體內(nèi)的PVP-I和/或游離碘處于平衡形式。然而，僅脂質(zhì)體外部的游離碘可用于與微生物相互作用。這種兩相系統(tǒng)(脂質(zhì)體–含水)確保脂質(zhì)體外部的活性劑水平相對較低，這與其降低的毒性一致。PVP是惰性的并且已知沒有可察覺的毒性，因此PVP-I制劑(無論是脂質(zhì)體的還是非脂質(zhì)體的)中的唯一毒性是由游離碘引起的。因此，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，脂質(zhì)體PVP-I制劑與非脂質(zhì)體PVP-I制劑相比降低的毒性必須主要是由于脂質(zhì)體外部非常低的游離碘水平。這一點由脂質(zhì)體PVP-I制劑與水性或含水PVP-I制劑相比降低的抗微生物性能進(jìn)一步證明，因為只有游離碘具有任何抗微生物性質(zhì)。

顯然，脂質(zhì)體兩相系統(tǒng)延遲了PVP-I和/或游離碘的釋放，從而提供了在沒有其它因素的情況下隨著時間的延長釋放和更長的作用持續(xù)時間。該系統(tǒng)還必須降低PVP-I和/或游離碘補(bǔ)充到水相中的速率和/或量，以響應(yīng)通過抗菌作用和滅活引起的游離碘的消耗，如在感冒期間發(fā)生的。因此，脂質(zhì)體PVP-I制劑通常不適合于治療感冒，因為游離碘的低瞬時水平和來自脂質(zhì)體相的緩慢補(bǔ)充速率，這抵消了在感冒期間對快速作用和高瞬時效力的需要，特別是面對游離碘滅活和快速清除。

此外，脂質(zhì)體PVP-I制劑對HRV的效果較差。Wutzler等人(2002)(先前提到的)比較脂質(zhì)體和非脂質(zhì)體PVP-I制劑的抗HRV活性。在30秒暴露后，基于相同濃度的PVP-I制劑，PVP-I水性或含水制劑在病毒中產(chǎn)生1.1log減少(92％減少)，而脂質(zhì)體PVP-I制劑僅減少0.2log(減少37％)。在暴露2分鐘(其可能接近在感冒期間可實現(xiàn)的最長暴露時間)后，減少分別為1.6log(97.5％)和0.6log(75％)。然而，這些測試在理想的體外條件下進(jìn)行。在感冒期間，在脂質(zhì)體PVP-I制劑中，脂質(zhì)體外部的少量活性劑將經(jīng)歷快速滅活和稀釋，因此被預(yù)期對體內(nèi)HRV病毒載量具有可忽略的直接作用。由于脂質(zhì)體相外部活性劑的緩慢補(bǔ)充，任何延長的效應(yīng)將通過快速清除和進(jìn)一步的滅活來抵消?？傊诟忻暗那闆r下，更快速和更具攻擊性的作用劑是必需的，并且脂質(zhì)體PVP-I制劑的益處，即降低的毒性和更長的作用持續(xù)時間，對抗在普通感冒的治療中的期望結(jié)果。因此，本發(fā)明強(qiáng)烈地傾向于PVP-I制劑是非脂質(zhì)體制劑，其中大部分PVP-I不被包埋在脂質(zhì)體中，以及所有后續(xù)提到本文的PVP-I制劑、制劑或溶液均是指非脂質(zhì)體PVP-I制劑，除非另外說明。

本發(fā)明的另一方面是PVP-I制劑中的PVP-I濃度應(yīng)當(dāng)大于0.10％w/v，以在感冒、特別是給定的滅活和清除考慮中實現(xiàn)最快速和有效的作用。本領(lǐng)域已知，PVP-I溶液中的游離碘濃度隨著PVP-I的濃度從10％降低至約0.2％而自相矛盾地增加。其原因是當(dāng)PVP-I溶液被稀釋時，游離碘從聚合物-碘復(fù)合物中解離并釋放到溶液中，從而增加游離碘水平并減少保持結(jié)合到聚合物上的可用的碘的量。在這方面，Atemnkeng等人("Comparison of free and bound iodine and iodide species as a function of the dilution of three commercial povidone–iodine formulations and their microbicidal activity."International Journal of Pharmaceutics 317.2(2006):161-166)發(fā)現(xiàn)在PVP-I濃度低于0.10％時，可用的碘大大耗盡。當(dāng)PVP-I濃度降低到低于0.05％時，大部分可用的碘不再與復(fù)合物結(jié)合并且呈游離碘的形式，使得溶液有效地變成含水碘溶液，并且針對所有實際目的PVP-I的任何儲存效應(yīng)被消除了。在所有情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將得出以下結(jié)論：為了使PVP-I制劑有效并有效地構(gòu)成PVP-I溶液而不是主要構(gòu)成碘溶液，大部分游離碘需要與聚合物結(jié)合，只有少量的游離碘在溶液中。

如Atemnkeng在上述參考文獻(xiàn)中進(jìn)一步報道的，當(dāng)PVP-I濃度在0.1％和0.5％之間時，發(fā)生最高的游離碘水平?；谶@一考慮，優(yōu)選在大于0.1％和小于1.0％之間的PVP-I濃度，并且最優(yōu)選在0.2％和0.5％之間的濃度。

鼻內(nèi)藥物對鼻中的纖毛上皮的作用是圍繞在鼻中使用PVP-I制劑的重要考慮因素，因為任何纖毛毒性可能對正常粘膜纖毛清除功能有害，并且引起纖毛毒性的任何試劑或藥劑可以是被認(rèn)為不適合一般或廣泛使用。Reimer等人(2002)，本文前面提到的，注意到含有2.5％或更高濃度的PVP-I的PVP-I溶液是纖毛毒性的，導(dǎo)致纖毛功能的完全喪失。然而，1.25％或更低的濃度不是纖毛毒性的。在這種考慮下，用于鼻腔使用的組合物應(yīng)該是小于2.5％，優(yōu)選小于或等于1.25％的PVP-I濃度。

關(guān)于PVP-I的鼻內(nèi)耐受性，不同于纖毛毒性，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PVP-I在水性或含水制劑中的濃度大于1.0％時，制劑可能在一些個體中刺激鼻粘膜并且不適合重復(fù)、頻繁和一般使用(全身性使用)，重復(fù)、頻繁和一般使用(全身性使用)是在有效治療或預(yù)防普通感冒中所需要的。基于這一考慮，用于鼻使用的優(yōu)選組合物是PVP-I的濃度等于或低于1.0％。

先前確定的可以影響任何PVP-I溶液用于鼻內(nèi)使用，特別是在治療和預(yù)防普通感冒中的安全性和效用的限制是碘吸收的可能性和過度碘攝取的可能性，隨后升高的血清碘水平和對甲狀腺功能的不想要的影響，特別是在那些患有甲狀腺疾病的人中。在美國，國立衛(wèi)生研究院的指導(dǎo)方針指出，成人碘攝入的安全上限是每天1,100微克碘。根據(jù)本發(fā)明的方法，當(dāng)PVP-I濃度為0.5％時，每天四次向成人遞送的0.6mL劑量將達(dá)到該上限。然而，可從PVP-I制劑獲得的碘的全身生物利用度可能顯著低于這種計算所指示的水平。主要被吸收并且與血清碘水平和甲狀腺功能有關(guān)的碘部分，是碘離子。在治療存在顯著的病毒和其他蛋白質(zhì)物質(zhì)(特別是糖蛋白粘蛋白)的普通感冒的情況下，從PVP-I釋放的任何游離碘的相當(dāng)大部分將不可逆地結(jié)合到蛋白質(zhì)上，并且不可用于轉(zhuǎn)化為碘離子或隨后的通過鼻粘膜吸收到血流中。因此，即使在1.0％PVP-I濃度下，碘化物吸收也不可能達(dá)到或超過安全的每日限度。然而，在高度優(yōu)選的實施方案中，鼻內(nèi)使用的PVP-I濃度將含有小于0.5％的PVP-I。

本發(fā)明的最后一個方面是將PVP-I制劑施用于鼻道而不需要對鼻道進(jìn)行輔助或外部使用熱。鼻熱法(Rhinothermy)是最近普及用于治療感冒的方法，涉及將加熱和增濕的空氣應(yīng)用于鼻道。如Aroll報告的("Non-antibiotic treatments for upper-respiratory tract infections(common cold)."Respiratory Medicine 99.12(2005):1477-1484)，沒有輔助使用殺微生物劑的鼻熱法可以有效治療感冒。PVP-I制劑是熱不穩(wěn)定的，并且其中施用PVP-I制劑的環(huán)境的加熱可導(dǎo)致制劑的不穩(wěn)定性，特別是引起不可預(yù)測的或升高的瞬時游離碘水平，或以其他方式增加對鼻粘膜的過敏、毒性或其他局部反應(yīng)。它還可以導(dǎo)致增強(qiáng)的碘吸收，全身毒性和其他不想要的效果。因此，本發(fā)明的一個方面是，施用在環(huán)境溫度，特別是低于100°F進(jìn)行，并且不使用外部或輔助加熱。

總之，本發(fā)明認(rèn)識到并得出以下結(jié)論：如實施例1、2、3和4中所概述的，PVP-I對普通感冒的令人驚訝的積極治療效果可以是幾種有益作用的組合的結(jié)果，包括(a)如實施例1所述的降低鼻道中的病毒的活性，生存力和/或數(shù)量以中斷感染周期并去除免疫應(yīng)答的免疫原性刺激物，(b)免疫細(xì)胞生存力的降低導(dǎo)致的細(xì)胞免疫應(yīng)答的直接破壞，和(c)通過細(xì)胞或病毒上的結(jié)合蛋白的變性或改變來抑制病毒附著到靶細(xì)胞。可能存在進(jìn)一步有助于觀察到的PVP-I在治療感冒中的有效性的其它效應(yīng)，其在本文中未描述。

此外，本發(fā)明認(rèn)識到脂質(zhì)體PVP-I制劑不適合用于治療普通感冒，并且強(qiáng)烈地優(yōu)選非脂質(zhì)體PVP-I制劑。此外，本發(fā)明認(rèn)識到，為了有效地構(gòu)成PVP-I溶液，并且具有足夠的抗菌能力以有效地治療或預(yù)防普通感冒，PVP-I的濃度必須大于0.10％。此外，本發(fā)明認(rèn)識到，由于安全性、耐受性和毒性的考慮，制劑中PVP-I的濃度應(yīng)小于2.5％，優(yōu)選小于或等于1.0％，更優(yōu)選小于或等于0.5％。

現(xiàn)有技術(shù)公開了使用某些基于碘或PVP-I的制劑用于治療或預(yù)防某些呼吸病癥的方法，但是只有一些涉及在治療或預(yù)防普通感冒中使用PVP-I，并且這些公開沒有公開或預(yù)期本文公開的發(fā)明方法。

Picciano的美國專利號6,171,611(通過引用并入本文)公開了碘鼻溶液和通過將溶液施用于受影響患者的鼻孔來預(yù)防和/或治療竇炎或鼻竇炎和相關(guān)病癥的方法。該參考文獻(xiàn)沒有公開PVP-I的使用，也沒有公開治療或預(yù)防普通感冒。

Leshchiner等人的美國專利申請公開號2006/0280809(通過引用并入本文)公開了PVP-I可用于治療耳和鼻部感染，并且為此要求保護(hù)含有5％至50％PVP-I的藥物組合物，所述PVP-I與某些賦形劑，特別是油和某些載體，特別是糖胺聚糖組合。沒有公開用PVP-I治療或預(yù)防普通感冒的情況，并且所提出的PVP-I濃度在本發(fā)明的范圍之外并且已知在鼻道中具有毒性。

Rezakhany的美國專利申請公開號2010/0203166(通過引用并入本文)公開了通過在咽喉中攪拌口腔沖洗液或漱口水或用口腔沖洗液或漱口水漱口并允許蒸氣滲透鼻道來抑制呼吸道感染的方法，其中碘可以是口腔沖洗溶液中的成分。它沒有提及使用PVP-I的任何組合物或任何鼻內(nèi)方法用于治療或預(yù)防普通感冒。

Krauser的美國專利號5,038,769(通過引用并入本文)公開了一種用于治療普通感冒的方法和裝置，該方法和裝置包括將加熱到100°F以上的空氣施加到鼻道，然后是在鼻噴霧中的殺微生物劑，其中殺微生物劑可以包含0.5％PVP-I溶液。在所有情況下公開的方法需要預(yù)先非有不可地和伴隨地將加熱的空氣施加到鼻道。沒有公開在環(huán)境溫度使用PVP-I制劑而不施加加熱的空氣。

Fleischer等人的美國專利號7,297,344(通過引用并入本文)公開了用于鼻道的脂質(zhì)體PVP-I制劑，并且將一種高度優(yōu)選的用途定義為“局部治療鼻，口的感染和咽喉”，具體實例包括單純皰疹病毒感染和與免疫缺陷狀態(tài)例如HIV和器官移植，急性和慢性喉咽炎，心絞痛和組織修復(fù)應(yīng)用(特別是在功能和美容性組織重塑中)相關(guān)的機(jī)會性感染。沒有公開治療或預(yù)防普通感冒的方法，也沒有公開使用除脂質(zhì)體PVP-I制劑之外的PVP-I制劑。

Hansen的美國專利號6,694,041和相關(guān)申請US 2003/0180380A1(通過引用并入本文)公開了通過使用鼻噴霧劑治療或預(yù)防普通感冒的方法，所述鼻噴霧劑包含碘溶液與某些鹽的組合。在所有情況下，該專利指定使用碘與其它鹵素鹽或葡萄糖酸鋅組合，并且基于上下文和示例，“碘”是指總碘，特別是碘化物，而不是游離碘。盡管公開了PVP-I作為一些碘的可能來源，但是示例性制劑含有小于0.05％的PVP-I，因此構(gòu)成碘溶液而不是PVP-I的溶液，并且在治療或預(yù)防普通感冒中是無效的并且在本發(fā)明公開的濃度范圍之外。該專利僅提供了使用PVP-I治療普通感冒的建議，但是特別是鑒于示例，其不會使本領(lǐng)域技術(shù)人員獲得目前要求保護(hù)的發(fā)明。

總之，本發(fā)明描述了用于治療和預(yù)防普通感冒的方法，這些方法沒有被現(xiàn)有技術(shù)公開或預(yù)期。

因此，在第一方面，本發(fā)明提供了治療人類受試者中普通感冒的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含聚維酮碘(PVP-I)，其濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，并且其中普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。

在第二方面，本發(fā)明提供了降低人類受試者鼻道內(nèi)的病毒的活性，生存力或數(shù)量的方法，其中所述病毒是普通感冒的病原體或潛在病原體，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，和其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

在第三方面，本發(fā)明提供了減少人類受試者中普通感冒的癥狀的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，其中所述普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。

在第四方面，本發(fā)明提供了減少人類受試者中普通感冒持續(xù)時間的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，其中所述普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。

在第五方面，本發(fā)明提供了降低與人類受試者中普通感冒相關(guān)的繼發(fā)性疾病的風(fēng)險、發(fā)病率或嚴(yán)重性的方法，其中所述繼發(fā)性疾病選自由以下組成的組：支氣管炎，中耳炎和竇炎或鼻竇炎，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，并且其中所述普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。該方面的前提是發(fā)現(xiàn)該方法將減少粘液分泌的體積，降低分泌的粘液中所含的感冒病毒的活性、生存力或數(shù)量，并且減少存在微生物負(fù)載的粘液的時間，這將被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，有助于降低病毒遷移到呼吸道中的次要部位(或繼發(fā)部位)以建立或促進(jìn)繼發(fā)性疾病的風(fēng)險。

在第六方面，本發(fā)明提供了降低患有COPD、哮喘、肺氣腫或囊性纖維化的人類受試者或具有受損免疫性的個體中與感冒相關(guān)的下呼吸道疾病的風(fēng)險、發(fā)病率或嚴(yán)重性的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其他顆粒載體結(jié)合，并且其中所述普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。這方面的前提是發(fā)現(xiàn)該方法將降低初始感冒的嚴(yán)重性和持續(xù)時間，這本身將有助于降低潛在的呼吸道疾病的惡化的風(fēng)險。另外，和第五方面一樣，通過減少分泌的粘液的體積，分泌的粘液中的微生物的活性，生存力或數(shù)量，以及存在微生物負(fù)載的粘液的時期，該方法將有助于降低病毒遷移到下呼吸道以建立下呼吸道感染的風(fēng)險。

在第七方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或降低感冒從具有感冒癥狀的人類受試者傳播至未感染的人類受試者的風(fēng)險的方法，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至所述受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，并且其中所述普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。這一方面的前提是發(fā)現(xiàn)該方法通過減少粘液分泌的體積，粘液中脫落的感冒病毒的活性、生存力或數(shù)量，以及存在載有病毒的粘液的傳染期，從而減少在感冒期間的病毒脫落。它還將減少促進(jìn)癥狀，例如流涕，打噴嚏，咳嗽和癥狀相關(guān)活動如擤鼻涕的傳播。

在第八方面，本發(fā)明提供了避免或抑制人類受試者中的普通感冒的方法，所述人類受試者可能沒有感冒癥狀但已經(jīng)暴露于具有感冒的癥狀的其他人，所述方法包括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大于0.10％w/v且小于約2.5％w/v的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合，并且其中普通感冒的病原體或潛在病原體是病毒。該方面的前提是發(fā)現(xiàn)該方法將充分滅活進(jìn)入鼻道的任何感冒病毒以防止感冒感染的發(fā)作，或者該方法將在感染過程的早期階段消除或充分滅活感冒病毒，從而中止或顯著減少感染。

在優(yōu)選的實施方案中，制劑中PVP-I的濃度為約0.1％至約1.0％，更優(yōu)選為約0.2％至約0.5％，最優(yōu)選為約0.2％至0.45％。

在優(yōu)選的實施方案中，PVP-I的至少70％，優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選至少90％不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。

進(jìn)一步優(yōu)選的是，藥物制劑不含脂質(zhì)體。

在優(yōu)選的實施方案中，感冒病原體選自由以下組成的組：鼻病毒，人冠狀病毒，流感病毒，人副流感病毒，人呼吸道合胞病毒，腺病毒，除鼻病毒以外的腸道病毒，變性肺病毒(metapneumoviruses)及它們的任何組合，特別是鼻病毒。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑每天1至12次施用于人類受試者的鼻孔中，對于每次施用制劑，施用于每個鼻孔的藥物制劑在約50μL至約1000μL之間。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，所感染的普通感冒癥狀通常選自由以下組成的組：發(fā)冷，頭痛，酸痛，持續(xù)疼痛，持續(xù)鈍痛和疼痛，疲勞，鼻漏，打噴嚏，咳嗽，鼻充血，咽喉痛，及它們的組合。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑還可以包含選自由以下組成的組的試劑或藥劑：減充血劑，抗組胺劑，止痛劑，解熱劑，抗炎劑，類固醇，鎮(zhèn)咳劑或咳嗽祛痰劑。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑可以進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑，賦形劑或載體。通常，藥學(xué)上可接受的稀釋劑或賦形劑是調(diào)味劑，甜味劑，著色劑，溶劑，緩沖液，醇，聚合物，表面活性劑或其它稀釋劑或賦形劑，其被設(shè)計成優(yōu)化鼻遞送，鼻內(nèi)分布，穩(wěn)定性，有效性，可接受性，耐受性或制劑的其他有用特征。在制劑中包括脂質(zhì)體或脂質(zhì)體形成劑的情況下，在所有情況下，制劑中僅少量PVP-I將被包封在脂質(zhì)體中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠確定在該方法所需的用于鼻內(nèi)使用的藥物制劑中使用的載體，稀釋劑或賦形劑的合適類型和量。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑是選自由以下組成的組的劑型：鼻內(nèi)溶液，滴劑，噴霧劑，凝膠劑，氣溶膠或吸入劑，但可以包括適于施用有效量的PVP-I到鼻道的其他裝置、設(shè)備或配制劑。

為了更清楚地理解本發(fā)明的性質(zhì)，現(xiàn)在將參考以下非限制性實施例描述其優(yōu)選形式。

實施例1

為了驗證和闡明本發(fā)明方法的益處以及建立根據(jù)本發(fā)明方法的PVP-I鼻用制劑的最佳劑量頻率和治療持續(xù)時間，本發(fā)明人創(chuàng)建了典型的由HRV引起的普通感冒感染的數(shù)學(xué)模型，使用來自關(guān)于鼻道的HRV感染和普通感冒的癥狀學(xué)的公開信息的變量和假設(shè)。該模型在本發(fā)明中稱為“HRV模型”，并且預(yù)測從第一次感染的時刻到隨后的九天的時間(其包括HRV感冒的典型總持續(xù)時間)內(nèi)細(xì)胞外病毒載量(EVL)。HRV模型基于公開的數(shù)據(jù)結(jié)合關(guān)于HRV的復(fù)制速率和感染周期的假設(shè)，以及關(guān)于以下的假設(shè)：初始接種物中的病毒數(shù)量，細(xì)胞再感染率，從每個感染細(xì)胞釋放的病毒數(shù)目以及免疫應(yīng)答對病毒載量的時機(jī)和影響。納入模型的變量列表如表1所示。

所述模型通過以下被校準(zhǔn)：比較來自所述模型的病毒載量推算(projections)的模式和用于HRV感染的病毒載量的典型模式，基于來自四個臨床研究的數(shù)據(jù)，其中在受試者故意感染HRV后隨時間測量病毒載量。這些研究(通過引用并入本文)是：Schiff G.等人,“Clinical Activity of Pleconaril in an Experimentally Induced Coxsackievirus A21 Respiratory Infection”Journal of Infectious Diseases,2000,181:20-26；Hayden,F.,等人."Efficacy and safety of oral pleconaril for treatment of colds due to picornaviruses in adults:results of 2 double-blind,randomized,placebo-controlled trials"Clinical Infectious Diseases 36.12(2003):1523-1532；Gern J.等人,“Inhibition of Rhinovirus Replication In Vitro and In Vivo by Acid-Buffered Saline”Journal of Infectious Diseases,2007,195:1137-1143；Turner R.等人,“Efficacy of Tremacamra,a Soluble Intercellular Adhesion Molecule 1,for Experimental Rhinovirus Infection:A randomized Clinical Trial”JAMA,1999,Vol 281,No 19,pp 1797-1804。

除了在HRV感染的正常過程中預(yù)測EVL之外，基于已公開數(shù)據(jù)的EVL和癥狀之間的已知關(guān)系，將模型設(shè)計為預(yù)測總體感冒癥狀的嚴(yán)重性。通過以下校準(zhǔn)由模型預(yù)測的癥狀評分：比較來自模型的癥狀評分推算的模式與HRV感染的癥狀評分的典型模式，基于來自兩個臨床研究的數(shù)據(jù)，其中癥狀與HRV病毒載量一起評估(Schiff等2000；Hayden等人，2003，在上文均被提及)。

然后將本發(fā)明中定義的PVP-I制劑的預(yù)期效果施加于HRV模型，其基于PVP-I降低HRV病毒載量的已知能力，病毒在感冒期間的鼻道中對PVP的可能暴露時間，滅活對PVP-I性能的貶低效應(yīng)和應(yīng)用不同的日劑量頻率，治療持續(xù)時間和在第一癥狀之后開始治療之前三種不同的延遲，即24小時，48小時和72小時。該模型預(yù)測，PVP-I將對EVL，癥狀和感冒持續(xù)時間具有快速且顯著的影響，不管PVP-I是否在第一癥狀后24、48或72小時使用。顯然，PVP-I干預(yù)越早，感冒的總持續(xù)時間越短，但是與受困于在其必須使用的第一癥狀之后有限時間窗的抗病毒藥物不同，HRV模型令人驚訝地預(yù)測，PVP-I沒有類似的約束，即使在第一癥狀之后72小時第一次使用，PVP-I也引起EVL的快速下降，并因此導(dǎo)致與未治療的感冒相比的計劃癥狀嚴(yán)重性。

基于典型的一組模型假設(shè)的EVL和癥狀的模型預(yù)測被顯示在圖1和圖2中。僅有在第一癥狀后24小時開始的治療數(shù)據(jù)被顯示在圖1和圖2中，因為24小時延遲被認(rèn)為反映了受試者首次注意到感冒癥狀后治療開始時的預(yù)期正常和實際延遲。圖1顯示，與未治療的受試者的典型病毒載量(EVL)數(shù)據(jù)相比，在第一癥狀后24小時和之后每天約4次用PVP-I治療的受試者鼻子中的計劃病毒載量作為時間的函數(shù)。

如圖1所示，HRV模型預(yù)測病毒載量的初始下降，隨后是反映每次施用后EVL的立即下降的“鋸齒”模式，隨后是一系列病毒再生發(fā)作，因為新病毒從PVP-I施用之間的經(jīng)感染的細(xì)胞被釋放。根據(jù)HRV模型，通過在感冒第一癥狀之后24小時應(yīng)用PVP-I，可以中斷EVL的增長，EVL將保持被抑制，然后將減少至接近零并且鼻脫落有效地停止在3天內(nèi)。與這形成對比的是，未治療的HRV感冒的持續(xù)脫落的長達(dá)3周。

預(yù)測的癥狀嚴(yán)重程度圖顯示在圖2中。HRV模型預(yù)測，通過防止EVL中的初始峰并且重復(fù)降低剩余的EVL，與未治療的感冒相比，PVP-I將快速降低癥狀嚴(yán)重性，并且如果在第一癥狀后24小時使用，將使得感冒的總持續(xù)時間從治療開始后的平均7天縮短到少至2-3天。

在HRV模型中評估四次每日劑量的替代劑量方案，模型包括更長的治療方案和更攻擊性的初始治療方案，其初始每小時施用PVP-I鼻噴霧劑，隨后每日施用4次。根據(jù)HRV模型，長于5天的方案治療似乎沒有提供什么益處。然而，更攻擊性的初始每小時治療預(yù)測在癥狀的解決方面稍微更快速的結(jié)果。

實施例2

通過使用含有7.5％PVP-I的市售PVP-I制劑進(jìn)行實驗。通過以下制備用于實驗的鼻噴霧制劑：使用0.67mL的市售制劑并將其與20mL鹽水(約1:30稀釋度)混合，以產(chǎn)生0.25％PVP-I，其在標(biāo)準(zhǔn)減充血型鼻噴霧瓶中，所述瓶容量約25mL，其每個泵動作輸送大約100微升(μL)。在本實驗的上下文中，該藥物制劑可以稱為“PVP-I NS”。

本發(fā)明人已知的另外健康的并且最近得過感冒的四個成年人同意參與。其中三個人有發(fā)生在春季或秋季的感冒，所以所述感冒很可能是由HRV引起的。第四人在冬季期間患感冒，并且其表現(xiàn)出比典型的HRV感冒更嚴(yán)重的初始癥狀，因此基于這兩種原因，所述感冒可能是由冠狀病毒，流感病毒或RSV引起的。兩個懷疑的HRV感冒受試者，被指示每個鼻孔噴霧三次噴射(約300微升)，每天四次，持續(xù)四天。指示第三HRV人在前四小時每小時使用相同劑量的PVP-I NS，然后每天四次，共四天。類似地指示具有疑似的非HRV感冒的人在前4小時每小時使用PVP-I NS，然后每天4次，共4天。

每個人在他們首次注意到感冒的癥狀后大約24小時開始治療。參與者完成每日癥狀日記并根據(jù)公開和接受的方法報告五種局部癥狀(流鼻涕(鼻漏)，咳嗽，打噴嚏，充血，咽喉痛)和三種全身性感冒癥狀(不適，頭痛和發(fā)冷(chills))。(Jackson,G.,等人"Transmission of the common cold to volunteers under controlled conditions:I.The common cold as a clinical entity."AMA archives of internal medicine 101.2(1958):267-278)。在治療的四天期間，然后在第五天的早晨，恰在每個劑量的PVP-I NS之前，報告癥狀。

盡管本研究不是安慰劑對照臨床試驗，但是已公開的安慰劑結(jié)果數(shù)據(jù)可獲自對照和盲式普通感冒研究，其提供了對比較性能的有用指導(dǎo)。在這種情況下，安慰劑/未治療的數(shù)據(jù)來自Eccles等人("Efficacy and safety of an antiviral Iota-Carrageenan nasal spray:a randomized,double-blind,placebo-controlled exploratory study in volunteers with early symptoms of the common cold."Respiratory Research 11(2010):108)，對評分方法的差異進(jìn)行調(diào)整。

在實驗中使用的產(chǎn)品性能的關(guān)鍵度量是：(a)總癥狀評分(TSS)，其計算為8個局部和全身癥狀的癥狀評分的平均每日總和，和(b)至疾病緩解的時間(TAI)，通過到達(dá)一個時間點的時間(以天為單位)來確定，在所述時間點沒有流鼻涕(鼻漏)，并且在嚴(yán)重性方面沒有評分高于“輕度”的其它癥狀。TSS已經(jīng)在一些感冒治療研究中用作建立治療功效的主要終點，包括如上述Eccles等人(2010)所述的角叉菜膠鼻噴霧劑作為感冒治療的公開研究。至疾病減少的時間被用作抗病毒藥物pleconaril的III期普通感冒研究中的主要終點，如Hayden等人(2003)(先前在本文中引用的)所述。

對于受試者1，TSS在治療的第一天開始增加，但在第一天結(jié)束時快速下降，并且與第1天相比在第2天結(jié)束時顯著減少。到第3天，實際上所有癥狀都消退。對于受試者2，TSS在第2天結(jié)束時下降到初始水平的約一半，并且實際上所有癥狀到第4天都消退，盡管另外兩天存在持續(xù)的無損害水平的癥狀學(xué)。對于受試者3，在更攻擊性的治療方案中，TSS在第四小時的治療結(jié)束時急劇下降，并且所有顯著癥狀在第二天結(jié)束時消退。對于受試者4，其采用更攻擊性的治療方案和具有懷疑的非HRV感冒，感冒癥狀最初不響應(yīng)于治療，TSS在治療的第一天顯著增加。然而，到第二天結(jié)束時，TSS已降至TSS峰值水平的25％，到第三天結(jié)束時，癥狀幾乎完全消退。

所有參與者發(fā)現(xiàn)治療是可接受的并且沒有報告副作用，局部刺激或其它問題。所有參與者表明，他們相信PVP-I鼻噴霧劑在快速消除他們的感冒中是有效的，這與他們對于否則他們的感冒將如何正常進(jìn)展的預(yù)期形成對比。此外，沒有參與者患有繼發(fā)于其感冒的繼發(fā)性疾病，包括竇炎或鼻竇炎，中耳炎或支氣管炎。

顯示在研究過程中由每個受試者報告的TSS結(jié)果的圖被顯示在圖3-6中。這些數(shù)據(jù)顯示三種疑似的HRV感冒的一致模式，盡管在采用更攻擊性的治療方案的受試者3的情況下，感冒癥狀的減輕明顯更快。受試者4的數(shù)據(jù)表明更具抗性的感染，其在第1天最初不響應(yīng)治療，但是到第2天結(jié)束時是無損傷性的，之后迅速消退。這與許多非HRV感冒相一致，所述非HRV感冒可以具有比HRV感冒更嚴(yán)重和棘手的癥狀。

圖7和表2顯示四個受試者中的每一個的平均每日TSS，與之形成對比的是典型的未治療的平均每日TSS數(shù)據(jù)，其是從公開的研究中匯集的。這些數(shù)據(jù)顯示，與未經(jīng)治療的感冒的公開數(shù)據(jù)相比，PVP-I NS有效地減少感冒癥狀，與典型的未治療的癥狀評分相比，到治療的第2天平均每日TSS平均減少57％，并且?guī)缀跛邪Y狀都到第3或4天消退，與之形成對比的是未治療的感冒的最多8天。

表2.采用PVP-I NS的平均每日TSS減少

將TSS數(shù)據(jù)與對于角叉菜膠鼻噴霧劑所報道的TSS數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，對不同的評分方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)整。在本文已經(jīng)提及的Eccles等人(2010)報道的角叉菜膠研究中，作者使用第2、3和4天的TSS的總和作為其主要終點，并且針對這一點，角叉菜膠鼻噴霧劑提供了癥狀嚴(yán)重程度的總體降低約25％，其相對于安慰劑。針對相同的終點，本研究中PVP-I NS的癥狀嚴(yán)重程度的降低為74％。

盡管TSS是用于比較治療的有用的量度，但是它不被一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為是有效的臨床終點，因為它是八個不同癥狀的得分(評分)的非加權(quán)合成。更有效的量度被認(rèn)為是至疾病緩解(減輕)的時間(TAI)，即感冒持續(xù)時間，其是由Hayden等人(2003)(本文前面引用的)描述的pleconaril三期研究中的主要終點。在目前的研究中，PVP-I NS平均在2.3天中消退了感冒的癥狀，而對于pleconaril而言為6.3天，而對于安慰劑而言為7.3天，與安慰劑相比，差異為PVP-I NS的5.0天或感冒停留時間減少68％。

總體上，研究中獲得的結(jié)果表明鼻內(nèi)PVP-I在治療普通感冒中是有效的。此外，如圖3-5所示的對疑似HRV感冒的治療效果的模式通常與HRV模型的預(yù)測一致，并且支持以下主張：PVP-I部分地通過EVL的降低來中斷感染循環(huán)并去除免疫應(yīng)答的免疫原性刺激物來發(fā)揮作用。此外，癥狀的總體顯著減少和感冒持續(xù)時間的突然縮短(包括對于第1天后的受試者4)可以與其它PVP-I效應(yīng)一致，其它PVP-I效應(yīng)包括通過以下來破壞免疫應(yīng)答：免疫細(xì)胞的生存力的降低，以及/或信號蛋白例如細(xì)胞因子的變性，和/或通過結(jié)合或受體蛋白的變性或改變來抑制病毒附著到靶細(xì)胞。

實施例3

本發(fā)明人已知的一名成年男性人員評價了預(yù)防性地使用PVP-I NS的性能，PVP-I NS作為在十八個月期間內(nèi)避免感冒的方法。個體通常每年經(jīng)歷多達(dá)6次明顯感冒，其中“顯著”感冒被認(rèn)為是其中癥狀導(dǎo)致日?；顒邮軗p和否則滿足普通感冒標(biāo)準(zhǔn)的感冒。這個人使用PVP-I NS 18個月，包括兩個冬季，在這段時間里他通?？偣矊?jīng)歷至少八次感冒。

他使用與實施例2中的治療實驗中使用的相同的PVP-I NS制劑。僅當(dāng)他在家里，工作，旅行或其他地方遇到某人時使用該產(chǎn)品，該人顯示例如流鼻涕(鼻漏)、打噴嚏或咳嗽的感冒癥狀。他被指示在每次相遇后每天使用PVP-I NS兩次，持續(xù)五天。向該人提供商業(yè)7.5％PVP-I制劑，鹽水溶液和空的25mL鼻噴霧瓶的供應(yīng)。在每次與疑似感冒患者相遇后，該人通過用鹽水稀釋PVP-I制劑1:30并將稀釋的溶液倒入清潔的25mL鼻噴霧瓶中，制備約20mL的PVP-I NS。然后將新鮮制備的溶液在遭遇后每天使用兩次，持續(xù)五天。在每五天時間段的結(jié)束時，丟棄鼻噴霧裝置中的稀釋的PVP-I NS，并清潔裝置。在此期間，他被指示記錄他經(jīng)歷的任何感冒的癥狀。

在研究期結(jié)束時，該人報告他在18個月期間僅經(jīng)歷了一次明顯的感冒，并且沒有經(jīng)歷過包括支氣管炎、竇炎或鼻竇炎或中耳炎的繼發(fā)性疾病，盡管該人過去通?；加兄夤苎谆蚋]炎或鼻竇炎作為感冒的后遺癥。在顯著感冒的一個例子中，在第一次注意到感冒癥狀之前的三天期間，他沒有觀察到或注意到與具有感冒的另一個人的任何遭遇，因此沒有使用PVP-I NS。然而，他報告說，在注意到他的感冒癥狀后的12小時內(nèi)，他開始每天使用PVP-I NS四次，并且在幾天內(nèi)感冒感消退，并且僅僅引起日?；顒拥闹卸葥p傷僅約一天或兩天。這些結(jié)果與實施例2中的結(jié)果一致。使用者認(rèn)為PVP-I NS的使用大大降低了他在治療期間獲得感冒的風(fēng)險并且達(dá)到一次感冒發(fā)生的程度，癥狀得到極大改善并沒有發(fā)生繼發(fā)性疾病。

盡管是單個人的情況，但本研究支持以下這樣的建議：在遇到具有感冒癥狀的人之后每日兩次或更頻繁地使用PVP-I NS將有助于該人避免感冒并且降低該人感冒的發(fā)生率或嚴(yán)重程度。然而，這樣的方案不可能避免或防止使用者中的所有感冒，因為人們并不總是意識到感冒病毒的存在。因此，人們可能不知不覺地觸摸污染的表面或呼吸污染的氣溶膠，而實際上沒有觀察到具有明顯的感冒癥狀的另一個人。看起來，這發(fā)生在研究期間觀察到的單次嚴(yán)重感冒中。該實施例還支持以下這樣的主張：使用本發(fā)明的方法將降低與普通感冒相關(guān)的繼發(fā)性疾病(例如支氣管炎，中耳炎和竇炎或鼻竇炎)的風(fēng)險、發(fā)病率或嚴(yán)重性。

實施例4

使用如實施例2中所述的PVP-I NS制劑進(jìn)行實驗。本發(fā)明人已知的并且是正常感冒患者的兩個成年人同意參與實驗，實驗被設(shè)計用于測試PVP-I鼻噴霧在感冒第一癥狀施用時的減少或預(yù)防感冒癥狀的有效性，與在實施例2中報道的實驗相反，其中受試者需要在開始治療之前在第一癥狀之后等待24小時。受試者以下稱為受試者1和受試者2。

研究進(jìn)行超過一年。在該期間的任何時間，如果任一受試者開始經(jīng)歷感冒的癥狀并且確信癥狀是感冒的那些，則指示他們準(zhǔn)備并開始使用PVP-I NS。在第一次施用后，指導(dǎo)他們每天施用該產(chǎn)品四次，共五天，或總共約20次施用。然而，在這種情況下，在實際頻率和應(yīng)用數(shù)量方面允許一些靈活性。與實施例2不同，受試者被要求使用該產(chǎn)品五天而不是四天，因為它們將在整個癥狀周期中早一天有效地開始。與實施例2不同，要求受試者在五天治療完成后持續(xù)報告癥狀兩天，或總共七天。在所有其他材料方面，方案和報告與實施例2中報道的實驗相同。

在該實驗中測試的假設(shè)是，如果實施例1中描述的HRV模型有效，則PVP-I NS在感染的第一體征(其通常在病毒感染在鼻道中開始后大約24小時)的施用在鼻部應(yīng)當(dāng)在感染有機(jī)會發(fā)展之前抑制病毒載量，并且這樣做將(a)防止感冒綜合征狀完全發(fā)展，和(b)更顯著地減少總體感冒癥狀，與第一癥狀后24小時起始PVP-I NS治療相比，如實施例2，當(dāng)感染和感冒癥狀已經(jīng)盛行且綜合征狀接近完全發(fā)育時。

使用TSS作為主要終點。與實施例2不同，TAI是不可測量的，因為由于PVP-I NS治療，在任何情況下疾病癥狀沒有達(dá)到可用作有效測量疾病緩解的基準(zhǔn)。在這種情況下發(fā)現(xiàn)用于評估疾病嚴(yán)重性的一個基準(zhǔn)是，疾病是否達(dá)到損害水平，其對于實驗?zāi)康谋欢x為大于4的TSS。

受試者1在該期間僅感染一次感冒，而受試者2經(jīng)歷三次。所有四個感冒都發(fā)生在非冬季(兩個在秋天，兩個在春天)，表明在所有情況下致病病毒可能是HRV。圖8-11顯示了兩個受試者針對四次感冒報告的TSS數(shù)據(jù)。每個TSS數(shù)據(jù)點基于癥狀日志(日記)報告，其在每個特定時間，通常在每次PVP-I NS施用之前立即。在每種情況下，向下箭頭指示每個PVP-I NS施用的近似時間。

受試者1：對于受試者1/感冒1，以下稱為S1/1，該人在五天內(nèi)使用鼻噴霧劑共施用21次。PVP-I NS施用幾乎立即將癥狀抑制到無損害水平，即TSS得分(評分)為4或更低。然而，癥狀在第5天上升到超過損傷水平，之后快速下降，感冒在第7天結(jié)束時完全消退，之后沒有癥狀復(fù)發(fā)。

受試者2：第二受試者經(jīng)歷三次感冒，以下分別稱為S2/1，S2/2和S2/3，TSS結(jié)果分別如圖9、10和11所示。對于S2/1，如圖9所示，該人在五天內(nèi)使用了20次施用，并且每天施用該產(chǎn)品四次。在這種情況下，癥狀雖然在前四天內(nèi)可察覺，但從未上升到損害水平，并在第5天消失。受試者說他們知道他們在五天內(nèi)感冒，但癥狀保持在低水平，并且處于沒有損害他們?nèi)粘；顒拥碾A段。

對于S2/2，如圖10所示，該人也在5天內(nèi)施用PVP-I NS 20次，但是頻率不如S1/1或S2/1一致。因為他們的感冒癥狀首次出現(xiàn)在第一天下午晚些時候，他們在該天兩次施用治療，次日施用六次治療。到第3天上午，受試者確信他們沒有感冒，因此減少施用至每天一次。令人驚奇的是，在第5天的早晨，即最后觀察到癥狀后58小時，輕微局部癥狀(打噴嚏，流涕，充血)返回，此時受試者每小時施用PVP-I NS治療，持續(xù)4小時，癥狀再次迅速消失。癥狀然后在第二天早上再次出現(xiàn)(充血，流涕)，因此受試者再次每小時使用PVP-I NS治療，持續(xù)三小時，癥狀最終消失而沒有復(fù)發(fā)。再次，PVP-I NS在整個感冒過程中將癥狀抑制到無損害水平。

對于如圖11所示的S2/3，受試者在5天內(nèi)施用PVP-I NS 17次。癥狀在約48小時后消失，但是類似于S2/2在接下來的幾天中幾次重新出現(xiàn)，每次在這種情況下在僅一次施用PVP-I NS后消退。

在該實驗中，TAI(至疾病緩解的時間)評估是不可能的，因為PVP-I NS干預(yù)主要防止綜合征狀在第一種情況下完全發(fā)育。只有一例情況(S2/3)具有符合TAI終點(流涕加任何其他大于輕度的癥狀)定義的“疾病”標(biāo)準(zhǔn)的癥狀，因此測量疾病緩解對于所有實際目的是不可能的。在四個病例中，沒有一個受試者經(jīng)歷任何繼發(fā)性疾病，例如支氣管炎，竇炎或鼻竇炎或中耳炎，并且沒有報道對PVP-I NS制劑的任何敏感性反應(yīng)，刺痛或其他不耐受。

圖12和表3顯示四個受試者中的每一個的平均每日TSS，與其形成比較的是典型的未治療的平均每日TSS數(shù)據(jù)，其是從公開的研究(特別是Eccles等人(2010)，其已經(jīng)在本文中被引用)收集和外推的。這些數(shù)據(jù)顯示，PVP-I NS當(dāng)在感冒的第一征候使用時，在治療感冒中總體有效，伴有到治療的第2天的平均每日TSS平均減少89％，與之形成比較的是典型的未治療的癥狀評分，并且實際上所有癥狀到第3天或4天消退，與之形成比較的是未治療的感冒的最多8天。

表3.使用PVP-I NS的平均每日TSS，0小時開始治療

圖13顯示實施例2和4的比較平均平均每日TSS數(shù)據(jù)。在曲線下面積(AUC)的基礎(chǔ)上，開始治療后8天的AUC差異為治療在第一癥狀后24小時開始時的77％，與之形成相比的是，在癥狀首次出現(xiàn)時開始治療的相同8天時間的92％。

該實驗證明了本發(fā)明的幾個重要特征。首先，其提供了本發(fā)明方法的有效性的進(jìn)一步證據(jù)，特別是避免或抑制人的普通感冒的方面，所述人已經(jīng)暴露于感冒病毒但尚未經(jīng)歷癥狀或在該實施例中具體評估的，具有感冒發(fā)展的第一體征。其次，當(dāng)在感冒第一體征使用時PVP-I NS的改善的有效性與其在第一癥狀之后24小時使用相比，與實施例1中的HRV模型一致。第三，癥狀在用PVP-I NS治療的停止或頻率的降低后經(jīng)常返回的事實指出，施用頻率和本發(fā)明方法的其它方面的重要性。第四，它證明了該方法在預(yù)防繼發(fā)性疾病如支氣管炎，竇炎或鼻竇炎和中耳炎方面的有效性。

本發(fā)明的優(yōu)點

盡管存在近半個世紀(jì)的研究，沒有有效的治療或預(yù)防可用于普通感冒。普通感冒仍然是影響人類的最常見的疾病，每年導(dǎo)致大量發(fā)病，個人痛苦，住院，生產(chǎn)力損失，醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)和成本，并導(dǎo)致全球增加抗生素耐藥性的危機(jī)。本發(fā)明公開了采用PVP-I用于鼻內(nèi)使用的新方法，其在治療感冒以及預(yù)防感冒中是安全和有效的，如通過減少感冒癥狀和縮短感冒癥狀的總持續(xù)時間來測量的。

所述方法具有工業(yè)實用性，用于制備用于治療和預(yù)防普通感冒的商業(yè)產(chǎn)品?；诒景l(fā)明的商業(yè)產(chǎn)品可以以相對低的成本容易地獲得，并且第一次將提供有效地治療和預(yù)防感冒的產(chǎn)品，并且所述產(chǎn)品顯著減少對醫(yī)生的感冒的呈現(xiàn)數(shù)量，從而減輕醫(yī)生的負(fù)擔(dān)并騰出他們的時間以解決全世界老齡人口日益增長的需求。此外，它將減少與這種協(xié)商的支付或報銷相關(guān)的患者或政府的成本。此外，它將大大降低對于感冒和相關(guān)繼發(fā)性疾病如支氣管炎、中耳炎和竇炎或鼻竇炎的抗生素的開具處方，從而不僅進(jìn)一步降低患者和報銷成本，而且重要的是，顯著導(dǎo)致降低的抗生素耐藥性并允許珍貴的抗生素被保留以用于嚴(yán)重的細(xì)菌性疾病。此外，它將降低與嚴(yán)重的下呼吸道疾病和惡化相關(guān)的風(fēng)險，成本，發(fā)病率，痛苦和住院，惡化作為在易感個體中的感冒后遺癥而發(fā)生，例如患有哮喘，囊性纖維化，肺氣腫和COPD的那些患者，以及那些具有受損免疫性的患者。最后，它將減少一般人口與感冒相關(guān)的生產(chǎn)力損失和總體發(fā)病率和痛苦，并可能首次治愈影響人類的最普遍的疾病。

公開的用于治療和預(yù)防的方法的有效性不取決于導(dǎo)致或潛在地導(dǎo)致感染特定生物體或生物體的遺傳或抗原組成。所述方法不引起副作用，耐受性良好，并且對于感冒的治療，可以與用于感冒的常規(guī)治療或緩解措施(例如抗組胺劑，減充血劑，止痛劑，止咳藥和其它藥物)一起使用，以進(jìn)一步增強(qiáng)方法的有效性。

本文示例性描述的本發(fā)明可以在沒有本文未具體公開的任何一個或多個元素，一個或多個限制的情況下適當(dāng)?shù)貙嵤?。因此，例如，術(shù)語“包括”，“包括”，“含有”等將被廣泛地且無限制地理解。另外，本文中采用的術(shù)語和表達(dá)已經(jīng)用作描述性而不是限制性術(shù)語，并且在使用這些術(shù)語和表達(dá)時不排除將來示出和描述的任何等同物或其任何部分，并且被認(rèn)可的是，在所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)的各種修改是可能的。因此，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本發(fā)明已經(jīng)通過優(yōu)選實施方案和任選特征具體公開，但是本文公開的本發(fā)明的修飾和變化可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用，并且這樣的修飾和變化被認(rèn)為是在本文公開的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文已廣泛且一般性地描述了本發(fā)明。落入本一般公開范圍內(nèi)的每個更窄物質(zhì)種類和亞屬分組也形成這些發(fā)明的一部分。這包括每個發(fā)明的一般描述，具有從該屬除去任何主題的附帶條件或否定限制，而不管所排除的材料是否具體存在于其中。

另外，在以馬庫什組描述本發(fā)明的特征或方面的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，本發(fā)明也因此根據(jù)馬庫什組的成員的任何個體成員或亞組來描述。還應(yīng)當(dāng)理解，上述描述旨在是說明性的而不是限制性的。在回顧上述描述時，許多實施例對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)參考上述描述來確定，而是應(yīng)當(dāng)參考所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求所賦予的等同物的全部范圍來確定。所有文章和參考文獻(xiàn)，包括專利出版物的公開內(nèi)容通過引用并入本文。