本申請(qǐng)要求了如下美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)的權(quán)益：2014年7月8日提交的62/021,876，2014年7月8日提交的62/021,877和2014年7月8日提交的62/021,881，將其整體內(nèi)容明確并入本申請(qǐng)以作參考，正如將其各個(gè)的內(nèi)容明確并入本申請(qǐng)以作參考。
技術(shù)領(lǐng)域
本申請(qǐng)披露內(nèi)容涉及4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的制備方法。更具體地，本申請(qǐng)披露內(nèi)容涉及由糠醛制備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利號(hào)6,521,622B1和美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)61/747,723和14/142,183尤其描述某些以下通式的雜環(huán)芳香族酰胺化合物：
以及它們作為殺真菌劑的用途，在此將其披露內(nèi)容以其整體內(nèi)容并入本申請(qǐng)以作參考。
這些披露內(nèi)容也描述了在制備這些雜環(huán)芳香族酰胺化合物時(shí)作為關(guān)鍵中間體制備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。會(huì)有用的是具有有效和可調(diào)的工藝路線從而由廉價(jià)原料制備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本申請(qǐng)涉及制備下式A化合物的方法：
其為制備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸中非常有用的中間體。式A化合物可在包括以下步驟的方法中制備：a)通過將氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶劑中混合在一起生成第一混合物
b)將式C化合物與所述第一混合物分離；
c)向所述式C化合物中加入無機(jī)酸以形成第二混合物；d)將式D化合物與所述第二混合物分離；
其中X為Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述式D化合物中加入溴化劑和水以形成第三混合物；f)將所述式A化合物與所述第三混合物分離。在一些實(shí)施方式中，無機(jī)酸為氫溴酸。在一些實(shí)施方式中，X為Br。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
式A化合物也可在包括以下步驟的方法中制備：a)通過將溴化劑，水和式D化合物混合在一起生成混合物：
其中X為Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)將所述式A化合物與所述混合物分離。
式A化合物也可在包括以下步驟的方法中制備：a)通過將氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶劑中混合在一起生成第一混合物：
b)將溴化劑與所述第一混合物混合以形成第二混合物；c)將所述式A化合物與所述第二混合物分離。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
式A化合物也可在包括以下步驟的方法中制備：a)通過將溴化劑，水和式D化合物混合在一起生成第一混合物：
其中X為Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)將下式J化合物與所述第一混合物分離：
c)通過將溴化劑和式J化合物混合生成第二混合物；d)將所述式A化合物與所述第二混合物分離。
式J化合物也可在包括以下步驟的雙相方法中制備：a)通過將2-相的水-有機(jī)溶劑體系、氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛混合在一起生成第一混合物：
b)將第二混合物與所述第一混合物分開，所述第二混合物包括下式C化合物在有機(jī)溶劑中的溶液；
c)向所述第二混合物中加入無機(jī)酸的水溶液以形成第三混合物；d)將第四混合物與所述第三混合物分開，所述第三混合物為包括下式D化合物的含水混合物；
其中X選自由以下組成的組：Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述第四混合物中加入溴化劑以形成第五混合物；f)將所述式J化合物與所述第五混合物分離。
本發(fā)明的一些方面包括制備下式A化合物的方法：
在一些實(shí)施方式中，該方法可以包括以下步驟：a)通過將氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶劑中混合在一起生成第一混合物：
b)將溴化劑與所述第一混合物混合以形成第二混合物；c)將所述式A化合物與所述第二混合物分離。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
在一些實(shí)施方式中，制備下式A化合物的方法包括以下步驟：
a)通過將氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛在溶劑中混合在一起生成第一混合物
b)將式C化合物與所述第一混合物分離；
c)向所述式C化合物中加入無機(jī)酸以形成第二混合物；d)將式D化合物與所述第二混合物分離；
其中X選自由以下組成的組：Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述式D化合物中加入溴化劑和水以形成第三混合物；f)將所述式A化合物與所述第三混合物分離。在一些實(shí)施方式中，無機(jī)酸為氫溴酸。在一些實(shí)施方式中，X為Br。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
本發(fā)明的一些方面包括制備下式A化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：a)通過將溴化劑，水和式D化合物混合在一起生成混合物：
其中X選自由以下組成的組：Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)將所述式A化合物與所述混合物分離。在一些實(shí)施方式中，X為Br。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
本發(fā)明的再有其他方面包括制備下式A化合物的方法：
所述方法包括以下步驟：a)通過將溴化劑，水和式D化合物混合在一起生成第一混合物：
其中X為Br，HSO4，NO3或H2PO4；b)將下式J化合物與所述第一混合物分離：
c)通過將溴化劑和式J化合物混合生成第二混合物；d)將所述式A化合物與所述第二混合物分離。在一些實(shí)施方式中，X為Br。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
本發(fā)明的一些方面包括制備下式J化合物的雙相方法：
所述方法包括以下步驟：a)通過將2-相的水-有機(jī)溶劑體系、氨源、氰化物源和下式B的呋喃-2-甲醛混合在一起生成第一混合物：
b)將第二混合物與所述第一混合物分開，所述第二混合物包括下式C化合物作為在有機(jī)溶劑中的溶液；
c)向所述第二混合物中加入無機(jī)酸的水溶液以形成第三混合物；
d)將第四混合物與所述第三混合物分離，所述第四混合物為包括下式D化合物的含水混合物；
其中X為Br，HSO4，NO3或H2PO4；e)向所述第四混合物中加入溴化劑以形成第五混合物；f)將所述式J化合物與所述第五混合物分離。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑選自包括以下的組：乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，2-甲基四氫呋喃，甲苯和二甲苯。在一些實(shí)施方式中，無機(jī)酸為氫溴酸。在一些實(shí)施方式中，X為Br。在一些實(shí)施方式中，溴化劑為溴。
具體實(shí)施方式
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)"分離(isolate)"、"分離(isolating)"或"分離(isolation)"是指將需要的產(chǎn)物使用例如但不限于如下的標(biāo)準(zhǔn)方法從最終化學(xué)過程混合物的其他成分中部分或完全除去：過濾，萃取，蒸餾，結(jié)晶，離心，研磨，液-液相分離或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法。分離的產(chǎn)物可以具有純度為≤50％至≥50％，并且可以使用標(biāo)準(zhǔn)純化方法純化為較高純度水平。分離的產(chǎn)物也可以經(jīng)純化或不經(jīng)純化用于隨后的工藝步驟。
本申請(qǐng)所述的方法中，4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸由糠醛在一系列化學(xué)步驟中制備，所述一系列化學(xué)步驟涉及氰胺化，銨鹽形成，溴化/重排，由烷氧基進(jìn)行的溴取代，腈水解，和鹵素還原。單獨(dú)的一些步驟可以按不同的排列順序進(jìn)行。
已經(jīng)制備式1a的氰基(呋喃-2-基)甲基氯化銨鹽并且用作制備式lb的3-羥基吡啶甲腈和3-羥基-吡啶酰胺時(shí)的中間體，如Acta Chem.Scand.19(1965)pg.1147-1152中所述，
其中R2為H或甲基，R3為H或2-丙基，R4為CN或C(O)NH2。
A.制備式A化合物
在本申請(qǐng)所述的方法中，化學(xué)步驟a、b和c如方案I中所述進(jìn)行以制備二溴羥基吡啶甲腈A。
方案I
式D的氰基(呋喃-2-基)甲基鹵化銨鹽通過如下制備：首先將糠醛(式B)與各自至少一個(gè)當(dāng)量的氨源和
氰化物源(步驟a)在本領(lǐng)域中已知的反應(yīng)即氨基腈的斯特雷克爾(Strecker)合成中進(jìn)行反應(yīng)以提供式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈，所述氨基腈的斯特雷克爾合成描述于Organic Syntheses,Coll.Vol.I,page 21和Coll.Vol.Ill,pages 84和88中。適宜的氨源包括：銨鹽，其例如但不限于，乙酸銨，溴化銨，氯化銨，甲酸銨，硫酸銨和氰化銨；溶解于有機(jī)溶劑中的氨，例如，在甲醇中的氨，在乙醇中的氨和在二氧六環(huán)中的氨；在水中的氨(即氫氧化銨)；和液態(tài)無水氨或氣態(tài)氨。適宜的氰化物源包括：氰化物鹽，其例如但不限于，氰化鈉，氰化鉀和氰化銨；和氫氰酸，其可與氨一起以連續(xù)添加的方式添加到糠醛中。反應(yīng)可以在如下物質(zhì)中進(jìn)行：質(zhì)子溶劑或反應(yīng)介質(zhì)例如水或醇，或水和醇的混合物，例如，水-甲醇或水-乙醇，或水與極性的水可溶性有機(jī)溶劑的混合物，極性的水可溶性有機(jī)溶劑例如四氫呋喃，DMSO，二氧六環(huán)和乙腈，或它們的混合物?；蛘?，該反應(yīng)(步驟a)可以在由水和至少一種水不混溶溶劑組成的2-相溶劑體系中進(jìn)行，所述至少一種水不混溶溶劑選自但不限于，乙醚，甲基叔丁基醚(MTBE)，乙酸乙酯，二氯甲烷，2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)，甲苯和二甲苯。該類反應(yīng)已經(jīng)描述于國(guó)際申請(qǐng)WO2000049008第55頁(yè)中。本反應(yīng)通常在足以保持反應(yīng)物的實(shí)質(zhì)均勻混合物的攪拌下進(jìn)行。通常反應(yīng)一般可以需要約1至約50小時(shí)以進(jìn)行完全。該類反應(yīng)可以在約0℃至約50℃的溫度，或優(yōu)選在約0℃至約30℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)完全之后，式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈可以通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收，或式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈可以直接轉(zhuǎn)化為式D化合物而無需將式C產(chǎn)物小心分離?？梢詢?yōu)選將式C產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化成式D的鹽而不是長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存式C產(chǎn)物。
在制備式D化合物的反應(yīng)順序的步驟b中，將至少一當(dāng)量無機(jī)酸加入到溶解于水不混溶溶劑中的式C中間體氨基(呋喃-2-基)乙腈產(chǎn)物，所述水不混溶溶劑例如乙醚，MTBE，乙酸乙酯，2-MeTHF，甲苯，二甲苯，或它們的混合物，以提供需要的式D的氰基(呋喃-2-基)甲基銨鹽。適宜的無機(jī)酸可以包括但不限于，氫溴酸(HBr)，硝酸(HNO3)，硫酸(H2SO4)和磷酸(H3PO4)。本反應(yīng)可以在約0℃至約25℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收。
在溴化/重排反應(yīng)(方案I，步驟c)中，式D的氰基(呋喃-2-基)甲基銨鹽與溴化劑反應(yīng)以提供式A的溴化/重排產(chǎn)物。原料式D作為溴化物鹽例如可以用適宜的溴化劑處理，適宜的溴化劑例如溴，l,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲或N-溴丁二酰亞胺?？梢允褂眉s3至約6摩爾當(dāng)量的溴化劑。反應(yīng)優(yōu)選使用約3-5摩爾當(dāng)量的溴和式D化合物的溴化物鹽(X＝Br)進(jìn)行。經(jīng)常方便使用過量的溴化劑例如5％，10％或15％摩爾過量，以確保反應(yīng)進(jìn)行完全。反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子溶劑或反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，例如水，或水和水可溶性有機(jī)溶劑的混合物，水可溶性有機(jī)溶劑例如甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環(huán)或乙腈。
反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度為約0℃至約60℃，優(yōu)選約0℃至約40℃。添加溴化劑完成時(shí)，可以允許在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物10-48小時(shí)。任選地，可以通過向反應(yīng)加入堿縮短反應(yīng)時(shí)間，所述堿例如2-4摩爾當(dāng)量的乙酸鈉。任選地，添加溴化劑完成之后，可以在30-60℃加熱反應(yīng)以完全轉(zhuǎn)化為式A產(chǎn)物。反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收。
本申請(qǐng)披露內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方式涉及由糠醛以"一鍋"法制備式A化合物。在該類方法中，所有反應(yīng)步驟可以在單個(gè)容器中進(jìn)行，從而反應(yīng)物和試劑相繼加入到容器中，然后，完成化學(xué)步驟a和c之后，進(jìn)行分離操作以將式A產(chǎn)物分離。使用本申請(qǐng)所述化學(xué)反應(yīng)物和試劑，將氰化物源，銨源和糠醛在反應(yīng)容器中與溶劑混合在一起，在適宜溫度充分?jǐn)嚢柽m宜時(shí)間以制備式C的氨基(呋喃-2-基)乙腈產(chǎn)物。
然后將包含式C產(chǎn)物的所得反應(yīng)混合物用溴化劑例如溴，任選地使用堿和利用本申請(qǐng)所述適宜的反應(yīng)條件(時(shí)間，溫度和/或溶劑)進(jìn)行處理以提供式A產(chǎn)物。然后將式A產(chǎn)物從反應(yīng)混合物回收并且根據(jù)需要通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)純化。
本申請(qǐng)披露內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施方式涉及通過本申請(qǐng)稱為雙相方法的方法制備式A化合物。本申請(qǐng)中使用的"雙相方法"是指采用2-相溶劑體系的方法。因此，使用用于斯特雷克爾合成式C氨基乙腈的2-相溶劑體系，采用本申請(qǐng)中所述條件，化學(xué)反應(yīng)物和試劑。使用包括水和水-不混溶有機(jī)溶劑的2-相溶劑體系，允許斯特雷克爾反應(yīng)之后存在的水可溶性鹽(即氰化物和乙酸鹽)容易分開。然后將保留在有機(jī)溶劑中的氨基乙腈產(chǎn)物通過形成對(duì)應(yīng)的水可溶性HBr鹽(式D化合物；X＝Br)而萃取到氫溴酸(HBr)水溶液中。將氨基乙腈HBr鹽的所得水溶液用溴處理以提供式A產(chǎn)物。然后將式A產(chǎn)物從最終反應(yīng)混合物回收，并且根據(jù)需要通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)純化。雙相方法可以在約0℃至約50℃或優(yōu)選約15℃至約35℃的溫度進(jìn)行。
本申請(qǐng)披露內(nèi)容的另一個(gè)實(shí)施方式涉及在包含兩個(gè)化學(xué)步驟的方法(即兩步法)中由式D的氰基(呋喃-2-基)甲基銨鹽制備式A化合物，式D中的X如本申請(qǐng)中所述。在該類方法中，式D化合物首先與約1至約2摩爾當(dāng)量的溴化劑反應(yīng)以提供式J的3-羥基-吡啶甲腈產(chǎn)物。然后將式J產(chǎn)物通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收，然后用約2至約3摩爾當(dāng)量的溴化劑處理以得到式A產(chǎn)物。
4-Br中間體和/或6-Br中間體
兩步法可以使用溴和式D化合物的溴化物鹽(X＝Br)進(jìn)行。經(jīng)常方便使用過量的溴化劑例如5％，10％或15％摩爾過量，以確保各個(gè)反應(yīng)進(jìn)行完全。少量中間體單溴代產(chǎn)物(即4-溴-3-羥基吡啶甲腈和/或6-溴-3-羥基吡啶甲腈)可以存在于式A的分離產(chǎn)物中。兩步法反應(yīng)可以在質(zhì)子溶劑或反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，例如水，或水和水可溶性有機(jī)溶劑的混合物，水可溶性有機(jī)溶劑例如甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環(huán)或乙腈。反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度可以為約0℃至約75℃。添加溴化劑完成時(shí)，可以允許在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物0-48小時(shí)。任選地，將式J化合物用溴化劑轉(zhuǎn)化為式A化合物可以在添加的堿下進(jìn)行，所述堿例如2-4摩爾當(dāng)量的乙酸鈉。反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收。
B.制備式H化合物
化學(xué)步驟d、e和f可以如方案II中所述以兩種不同順序進(jìn)行以制備式H的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。在式A化合物的4-溴基團(tuán)用烷氧基取代的取代反應(yīng)(步驟d)中，使用式MOR1(M為堿金屬；R1為C1-C3烷基)的堿金屬醇鹽制備式F的4-烷氧基-6-溴-3-羥基吡啶甲腈。至少2當(dāng)量和優(yōu)選2-5當(dāng)量的堿金屬醇鹽用于該反應(yīng)。用于該反應(yīng)的常用堿金屬醇鹽包括甲醇的、乙醇的、1-丙醇的或2-丙醇的鈉或鉀。
方案II
反應(yīng)可以在質(zhì)子溶劑或反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，例如甲醇(對(duì)于甲醇鹽)，乙醇(對(duì)于乙醇鹽)，1-丙醇(對(duì)于1-丙醇鹽)或2-丙醇(對(duì)于2-丙醇鹽)，或甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇與極性非質(zhì)子助溶劑例如DMSO、DMF、環(huán)丁砜或NMP的混合物。
反應(yīng)也可以與堿金屬醇鹽一起在一種或多種的極性非質(zhì)子溶劑中在不存在醇助溶劑下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度為約20℃至約150℃，優(yōu)選約40℃至約100℃。取代反應(yīng)一般需要約1至約48小時(shí)以進(jìn)行完全并且可以在壓力下在密閉容器中進(jìn)行以防止揮發(fā)性溶劑損失。反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收。
在一些實(shí)施方式中，由式A化合物制備式F化合物可以通過采用溶劑混合物進(jìn)行，所述溶劑混合物包括質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑中的至少一種，從而在總的溶劑混合物中質(zhì)子溶劑與極性非質(zhì)子溶劑的體積百分比(vol％)之比為約100:0至約0:100。在一些實(shí)施方式中，總的溶劑混合物中質(zhì)子溶劑與極性非質(zhì)子溶劑的體積百分比(vol％)之比為80-100體積％質(zhì)子溶劑比0-20體積％極性非質(zhì)子溶劑，60-80體積％質(zhì)子溶劑比20-40體積％極性非質(zhì)子溶劑，40-60體積％質(zhì)子溶劑比40-60體積％極性非質(zhì)子溶劑，20-40體積％質(zhì)子溶劑比60-80體積％極性非質(zhì)子溶劑，或0-20體積％質(zhì)子溶劑比80-100體積％極性非質(zhì)子溶劑。優(yōu)選質(zhì)子溶劑與極性非質(zhì)子溶劑的體積百分比(vol％)之比為約0.01-10體積％質(zhì)子溶劑比約90-99.99體積％極性非質(zhì)子溶劑。在一些實(shí)施方式中，用于由式A化合物制備式F化合物(R1＝CH3)的溶劑混合物為甲醇和DMSO，甲醇和DMF，甲醇和環(huán)丁砜，或甲醇和NMP。
為了分別制備式G和H的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸，在式F和I的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲腈的腈基水解反應(yīng)(方案II中的步驟e)中，起始的吡啶甲腈通常懸浮在強(qiáng)的含水無機(jī)酸反應(yīng)介質(zhì)中，并且在升高的溫度在良好混合下加熱一段時(shí)間。用于水解反應(yīng)的強(qiáng)無機(jī)酸包括硫酸，磷酸，鹽酸和氫溴酸。優(yōu)選的強(qiáng)無機(jī)酸反應(yīng)介質(zhì)包括含水硫酸混合物，例如約25％，約30％，約35％，約40％，約45％，約50％，約55％，約60％，約65％，約70％，約75％或約80％在水中的硫酸，以重量計(jì)。最優(yōu)選可以使用約25％至約70％在水中的硫酸。水解反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度通?？梢詾榧s75℃至約150℃，優(yōu)選約80℃至約120℃。水解反應(yīng)一般需要約8至約48小時(shí)，優(yōu)選約8至約36小時(shí)以達(dá)到完全。反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過如下回收：冷卻并且將反應(yīng)混合物緩慢倒入冷水中，采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)。
在一些實(shí)施方式中，為了分別制備式G和H的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸，在式F和I的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲腈的腈基水解反應(yīng)(方案II中的步驟e)中，起始的吡啶甲腈懸浮在包含強(qiáng)堿例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物的含水反應(yīng)介質(zhì)中，并且在升高的溫度在良好混合下加熱一段時(shí)間。用于吡啶甲腈水解的強(qiáng)堿包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。用于吡啶甲腈水解的強(qiáng)堿濃度可以為約10至約40重量百分比(wt％)，約15至約40wt％，約20至約40wt％，約30至約40wt％，或約15至約25wt％。強(qiáng)堿與用于水解反應(yīng)的腈原料的摩爾當(dāng)量比可以為約3:1至約10:1，優(yōu)選約4:1至約7:1。強(qiáng)堿水解反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的溫度通?？梢詾榧s75℃至約150℃，優(yōu)選約80℃至約120℃。強(qiáng)堿水解反應(yīng)一般需要約8至約48小時(shí)，優(yōu)選約8至約36小時(shí)以達(dá)到完全。水解反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物可以通過使反應(yīng)混合物酸化以及采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)分離。
去除式F化合物或式G化合物6號(hào)位的溴基團(tuán)以分別制備式I和H的還原產(chǎn)物(方案II中的步驟f)可以通過如下實(shí)現(xiàn)：(1)使用氫源和過渡金屬催化劑催化還原，或(2)用金屬例如鋅和堿例如氫氧化鉀或氫氧化鈉還原。
在用氫催化還原中，適宜的氫源包括氫氣或氫轉(zhuǎn)移試劑例如甲酸銨，鉀或鈉。適宜的過渡金屬催化劑包括但不限于，鈀碳(Pd/C)，雷尼鎳(Ra/Ni)。這些催化劑可以使用的量為約0.01％至約10％，基于對(duì)于溴吡啶底物的金屬重量。用于該反應(yīng)的示例性溶劑包括甲醇，乙醇，異丙醇，乙酸乙酯和乙酸?？扇苄詨A例如三乙胺通常用于用氫催化還原。
通常使用約2至約4摩爾當(dāng)量的可溶性堿。當(dāng)氫氣用作氫源時(shí)，還原反應(yīng)可以在如下壓力下進(jìn)行：在氫氣的大氣壓下，或在氫氣的升高壓力下例如高于大氣壓10、20、30、40、50、60、70、80、90、100磅或更大每平方英寸(psi)，或在這些值之間氫氣壓力增值。優(yōu)選使用催化還原化學(xué)用于還原式G的6-溴吡啶甲酸以制備式H的吡啶甲酸。催化還原反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)回收。
在使用金屬例如鋅還原式F和G的化合物時(shí)，溴吡啶底物(F,G)溶解于含水堿性溶劑介質(zhì)中，然后用鋅金屬處理?？梢允褂眉s1至約4摩爾當(dāng)量的鋅金屬(即鋅粉(Zn dust)，鋅粉(Zn powder)，或高表面積Zn固體)，優(yōu)選1-3摩爾當(dāng)量。還原通常在包含金屬氫氧化物例如氫氧化鉀或氫氧化鈉的水的含水溶劑介質(zhì)中進(jìn)行，其中金屬氫氧化物在水中的濃度可以為約10wt％至約30wt％。反應(yīng)可以在約10℃至約60℃，優(yōu)選約20℃至約55℃的溫度進(jìn)行約5至約36小時(shí)的時(shí)段。優(yōu)選使用金屬還原化學(xué)(即Zn/金屬氫氧化物)用于還原式F的6-溴吡啶甲腈以制備式I的吡啶甲腈。金屬還原反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物通過如下回收：使用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理，然后采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)。
在一種實(shí)施方式中，還原去除式F化合物的溴基團(tuán)和水解腈基以制備式H的化合物可以一鍋法在升高的溫度使用鋅金屬(即鋅粉(Zn dust)，鋅粉(Zn powder)，或高表面積Zn固體)和氫氧化鉀進(jìn)行。一鍋法進(jìn)行時(shí)的溫度通?？梢詾榧s75℃至約125℃，優(yōu)選約80℃至約100℃。反應(yīng)完全之后，需要的產(chǎn)物可以通過使反應(yīng)混合物酸化和采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)分離。
通過這些方法中的任一種得到的產(chǎn)物可通過常規(guī)手段回收并且可通過標(biāo)準(zhǔn)程序純化，所述常規(guī)手段例如蒸發(fā)，過濾或萃取，所述標(biāo)準(zhǔn)程序例如重結(jié)晶或色譜法。
給出以下實(shí)施例以說明本申請(qǐng)披露內(nèi)容。
實(shí)施例
實(shí)施例1a.氰基(呋喃-2-基)甲基溴化銨
在0-5℃向氰化鉀(29.3g，450mmol)和乙酸銨(116g，1500mmol)在甲醇(200mL)中機(jī)械攪拌的懸浮液加入呋喃-2-甲醛(28.8g，300mmol)。在0-5℃將反應(yīng)混合物攪拌40-50小時(shí)。通過HPLC分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(300mL)和5％NaHCO3(300mL)稀釋。將水層用另外CH2Cl2(4x 150mL)萃取。合并有機(jī)層，真空下用EtOAc濃縮。將所得殘余溶液溶解在另外EtOAc(600mL)中并且冷卻至5℃。將33％HBr(66.1g，270mmol)在乙酸中的溶液緩慢裝入EtOAc溶液中以使固體析出。將固體過濾并且用EtOAc洗滌。將收集的固體在室溫風(fēng)干以得到氰基(呋喃-2-基)甲基溴化銨(47g)，77％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,3H)，7.94(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H)，6.80(dt,J＝3.4,0.7Hz,1H)，6.63(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H)，6.29(d,J＝1.8Hz,1H)；13C MR(101MHz,DMSO-d6)δ145.60,142.13,114.28,112.43,111.53,37.54；HBr鹽HRMS-ESI(m/z)，[C6H6N2O]+計(jì)算值，122.048，實(shí)測(cè)值，123.055[M+H]+；m.p.分解>120℃。
實(shí)施例1b.氰基(呋喃-2-基)甲基溴化銨
在室溫向氯化銨(25.03g，468mmol)在MTBE(250mL)中機(jī)械攪拌的懸浮液加入呋喃-2-甲醛(28.8g，300mmol)和氰化鈉(17.20g，351mmol)在水(80mL)中的溶液。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成之后，除去水層。將有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液(2x100mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。將所得濾液冷卻至5℃，向所述溶液緩慢裝入33％HBr(57.4g，234mmol)在乙酸中的溶液以使固體析出。將固體過濾并且用MTBE洗滌。在室溫將收集的固體風(fēng)干以得到氰基(呋喃-2-基)甲基溴化銨(29g)，54％收率。該樣品顯示出與實(shí)施例la中制備的樣品類似的色譜性質(zhì)。
實(shí)施例1c.4.6-二溴-3-羥基吡啶甲腈
在5℃向氰基(呋喃-2-基)甲基溴化銨(143g，704mmol)在水(1408mL)中機(jī)械攪拌的溶液從滴液漏斗緩慢加入Br2(225g，1409mmol)同時(shí)保持溫度在<15℃。另外10-15分鐘(加溴完成之后)之后，將乙酸鈉(144g，1761mmol)和甲醇(281mL)加入到反應(yīng)混合物中，隨后逐滴加入第二部分Br2(109mL，338g，2113mmol)同時(shí)保持溫度在<20℃。然后在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過HPLC分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，緩慢裝入20％NaHSO3(704mL)的水溶液同時(shí)保持溫度在<20℃。將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，然后過濾。將濾餅用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥過夜，以得到淺黃色固體的4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(137g)，70％收率：1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.55,135.72,129.81,125.96,121.61,114.58；HRMS-ESI(m/z)，[C6H2Br2N2O]+計(jì)算值，275.8534；實(shí)測(cè)值，275.851；mp 183-185℃。
實(shí)施例1d.4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(一鍋法)
在室溫向氰化鉀(7.16g，110mmol)和乙酸銨(10.02g，130mmol)在甲醇(50mL)中機(jī)械攪拌的懸浮液，加入呋喃-2-甲醛(9.61g，100mmol)。在室溫使反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過HPLC分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋并且冷卻至5℃。將溴(80g，500mmol)緩慢裝入反應(yīng)同時(shí)保持溫度在<20℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)幔谑覝財(cái)嚢柽^夜。通過HPLC分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，緩慢裝入10％NaHSO3的水溶液(100mL)同時(shí)保持溫度在<20℃。將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，然后過濾。將濾餅用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥過夜，以得到棕色固體4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(8g)，28％收率。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H)，8.19(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H)，7.56(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H)，7.47(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.69,142.01,128.86,124.41,120.31,115.99。
實(shí)施例1e.4.6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(兩步法)
在5℃向氰基(呋喃-2-基)甲基溴化銨(10.15g，50mmol)在水(100mL)中機(jī)械攪拌的溶液，從滴液漏斗緩慢加入Br2(15.98g，100mmol)同時(shí)保持溫度在<15℃。另外30分鐘之后，向反應(yīng)混合物緩慢裝入20％NaHSO3水溶液(50mL)同時(shí)保持溫度在<20℃。將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，然后過濾。將濾餅用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥過夜，得到3-羥基吡啶甲腈(2.4g)棕色固體，40％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H)，8.19(dd,J＝4.4,1.3Hz,1H)，7.56(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H)，7.47(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.69,142.01,128.86,124.41,120.31,115.99；mp 203℃。
在5℃向3-羥基吡啶甲腈(12.01g，100mmol)和乙酸鈉(16.4g，200mmol)在水(150mL)和甲醇(50mL)中機(jī)械攪拌的溶液，從滴液漏斗緩慢加入Br2(47.9g，300mmol)同時(shí)保持溫度在<20℃。然后在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過HPLC分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，緩慢裝入20％NaHSO3水溶液(100mL)同時(shí)保持溫度在<20℃。將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，然后過濾。將濾餅用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥過夜，以得到淺黃色固體4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(27g)，97％收率。樣品顯示出與本申請(qǐng)中制備4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈的其他樣品類似的色譜性質(zhì)。
實(shí)施例1f.4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(雙相方法)
在室溫向氰化鉀(103g，1575mmol)和乙酸銨(347g，4500mmol)在乙酸乙酯(1500mL)和水(375mL)中機(jī)械攪拌的懸浮液，加入呋喃-2-甲醛(144g，1500mmol)。在室溫使反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過1H NMR分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物用20％Na2CO3(750mL)稀釋。相分離之后，將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液(375mL)洗滌。將包含2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙腈的有機(jī)層用1953mL 3.7％氫溴酸(HBr)水溶液萃取。有機(jī)層用另外的水(2x 200mL)萃取。將合并的水層冷卻至5℃，向HBr溶液通過使用蠕動(dòng)泵和聚四氟乙烯管材緩慢裝入溴(959g，6000mmol)同時(shí)保持溫度在<20℃。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)?，?5℃攪拌過夜。通過1H NMR分析指示反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃，然后緩慢裝入40％NaHSO3水溶液(400mL)同時(shí)保持溫度在<20℃。將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，然后過濾。將濾餅用水(2x200mL)洗滌，在環(huán)境溫度在空氣中干燥，以得到褐色固體4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(251g)，60％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.57,135.72,129.77,125.97,121.60,114.59。HRMS-ESI(m/z)，[C6H2Br2N2O]+計(jì)算值，275.8534；實(shí)測(cè)值，275.8510。發(fā)現(xiàn)褐色固體包含約94.5％4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈和小于約6％單溴化中間產(chǎn)物，所述單溴化中間產(chǎn)物通過MS分析確定，暫時(shí)指定為4-溴-3-羥基吡啶甲腈或6-溴-3-羥基吡啶甲腈。
實(shí)施例1g.4.6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(雙相方法)
向30L夾套式玻璃反應(yīng)器裝入乙酸銨(3371g，3.73mol)、乙酸乙酯(13,144g)、氰化鉀(1,000g，15.38mol)，然后裝入水(1819g)。開始攪拌至150rpm，然后在室溫將糠醛(1,398g，14.56mol)通過泵進(jìn)給到反應(yīng)器。允許反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，在該點(diǎn)反應(yīng)>97％完全，通過1H NMR分析確定。向反應(yīng)混合物加入16％碳酸鈉在水(7300g)中的溶液。允許反應(yīng)混合物攪拌1h。沉降之后，除去水相，然后將有機(jī)相用飽和鹽水(5677g，23％)洗滌。除去鹽水之后，有機(jī)溶液通過泵轉(zhuǎn)移至50L夾套式玻璃反應(yīng)器，所述夾套式玻璃反應(yīng)器包含去離子水(8896g)。將48％HBr水溶液(2466g,14.6mol)用去離子水(5668克)稀釋，然后在室溫在150rpm攪拌下將所得HBr溶液泵入到50L反應(yīng)器中。允許混合物攪拌1小時(shí)之后，允許相分離45分鐘。將水相排入兩個(gè)5加侖大玻璃瓶中。然后將有機(jī)相用約2,000克去離子水洗滌2次。將去離子水洗滌物放入大玻璃瓶中。棄去有機(jī)相，然后將50L反應(yīng)器用500mL乙酸乙酯和500mL去離子水洗滌。將兩個(gè)大玻璃瓶中的水相(24,536克)轉(zhuǎn)移回50L反應(yīng)器，然后將大玻璃瓶中的殘余HBr鹽用總計(jì)1945克去離子水洗滌進(jìn)入反應(yīng)器中。然后將反應(yīng)器中的水相冷卻至約0℃，允許混合過夜。然后將溴(9311克，56.1mol)經(jīng)45分鐘加入到反應(yīng)中(起始溫度為約0℃)，導(dǎo)致溫度升至25℃。在溴加入期間，從溶液析出物質(zhì)，然后再溶解。約1h之后，完成溴的進(jìn)料，溶液中開始重新形成固體。然后在35℃將反應(yīng)加熱約24h。然后反應(yīng)冷卻至<10℃，然后加入40％亞硫酸氫鈉水溶液(3757g)以猝滅過量的溴。將固體通過過濾收集并且用去離子水(5L)洗滌直到洗滌液體為無色。允許所得濕餅在玻璃托盤中干燥直到不再觀察到重量減輕，得到2590克自由流動(dòng)的褐色粉末。1H NMR分析表明，固體為97.8wt％4,6-二溴-3-羥基-吡啶甲腈。基于分析的收率為62.6％。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H)，7.75(d,J＝8Hz,0.03H)，7.43(d,J＝8Hz,0.03H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.47,135.68,129.86,125.88,125.88,121.63,114.50。HRMS(m/z)正離子模式[M+1][C6H3Br2N2O]+計(jì)算值，276.8607；實(shí)測(cè)值276.8609。
實(shí)施例1h.3-羥基吡啶甲腈(雙相方法)
向惰性化的6L直壁夾套反應(yīng)器加入346克乙酸銨(4500mmol)、1500mL乙酸乙酯(EtOAc)、300mL去離子水和102.5克氰化鉀(KCN,1574mmol)。然后將KCN罐和加料漏斗用約75mL水漂洗以使任何殘余KCN洗滌進(jìn)入反應(yīng)器中。將反應(yīng)容器封閉、冷卻至15℃，然后將攪拌設(shè)定為260rpm。然后將糠醛(144g，1500mmol)通過注射器經(jīng)5分鐘加入到反應(yīng)器。反應(yīng)器內(nèi)的溫度從約15℃升至22℃。允許反應(yīng)攪拌過夜(22℃)。關(guān)閉攪拌以允許相分離。然后將有機(jī)相取樣用于1H NMR分析。反應(yīng)顯示為>99％轉(zhuǎn)化為需要的產(chǎn)物。攪拌(250rpm)下，將750mL 20％碳酸鈉水溶液加入到反應(yīng)器中，并且允許攪拌10分鐘。除去包含碳酸鈉溶液的水相，然后將殘余有機(jī)相用400mL飽和鹽水洗滌。將170mL在約1300mL去離子水中稀釋的含水48％HBr(1當(dāng)量，1345mmol)加入到包含有機(jī)相的反應(yīng)器中。將包含含水HBr-有機(jī)相的反應(yīng)器混合(250rpm)15分鐘。沉降之后，將水層排入5L接受容器中。然后將有機(jī)層用另外250mL去離子水洗滌，也將其排入到5L容器中。然后將反應(yīng)器倒空，用300mL EtOAC漂洗。然后將5L容器中的水層真空轉(zhuǎn)移回至5L直壁反應(yīng)器中。將5L接受容器用200mL水洗滌，也將所述水加入到反應(yīng)器中。然后將反應(yīng)器的內(nèi)容物進(jìn)行攪拌，冷卻至0℃，然后將溴(240g，1500mmol)經(jīng)30分鐘通過蠕動(dòng)泵經(jīng)由聚四氟乙烯管線加入，導(dǎo)致溫度升至19℃，形成沉淀物。允許在室溫反應(yīng)攪拌過夜。然后將40％亞硫酸氫鈉水溶液(250mL)緩慢加入到反應(yīng)中以保持溫度<40℃。溴猝滅之后，將固體在玻璃料上收集并且用水洗滌，干燥，取得紅色結(jié)晶固體3-羥基吡啶甲腈，47％收率(85g)。1H NMR(400MHz,DMSO-fife)δ11.67(s,1H)，8.21(dd,J＝4.4,1.4Hz,1H)，7.57(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H)，7.50(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H)13C NMR(101MHz,DMSO)δ157.66,141.92,128.72,124.35,120.34,115.97。HRMS(m/z)正離子模式[M+l][C6H5N2O]+計(jì)算值，121.0397；實(shí)測(cè)值121.0400
實(shí)施例2a.6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
在室溫向4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(152g，547mmol)在DMSO(820mL)中機(jī)械攪拌的溶液加入30％NaOMe在MeOH(492g，2.73mol)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-55℃，攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至15-20℃，通過緩慢加入1.5N HCl(1500mL)猝滅以調(diào)節(jié)pH至約2-3，然后用CH2C12(2x 1000mL)萃取。將合并的有機(jī)層用0.1N HCl(1000mL)洗滌，濃縮至約500ml體積，裝入100mL乙腈(ACN)，最后濃縮至干。將所得粗制產(chǎn)品用0.1N HCl(1000mL)洗滌，過濾。將濾餅用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥過夜，得到棕色固體6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(83g)，66％收率：1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H)，7.48(s,1H)，3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.54,149.35,131.02,118.54,114.91,114.57,57.20；HRMS-ESI(m/z)，[C7H5BrN2O2]+計(jì)算值，227.9533；實(shí)測(cè)值，227.9534；m.p.168℃。將含水濾液用CH2Cl2萃取(兩次)。將有機(jī)層合并并且用ACN濃縮，如此處所述。將粗制固體溶解在ACN(50mL)中并且在室溫緩慢加入到0.1N HCl(400mL)中。將析出的固體攪拌lh，過濾。將濾餅用水洗滌，干燥，以得到另外6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(13g)，10％收率。
實(shí)施例2b.6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
在室溫在惰性氣氛下將4,6-二溴-羥基吡啶甲腈(500克，1806mmol)溶解在500mL無水DMSO和20mL無水MeOH的混合物中。然后將甲醇鈉(250克，4606mmol)和500mL無水DMSO裝入5-L的4-頸反應(yīng)燒瓶中，所述反應(yīng)燒瓶已經(jīng)用氮吹掃。反應(yīng)燒瓶配備有冷凝器(w/N2管線)，熱井，機(jī)械攪拌器和隔膜(具有1/8"進(jìn)料管線)。然后將4,6-二溴-羥基吡啶甲腈在DMSO-MeOH中的溶液以15-20g/分鐘的速率經(jīng)由蠕動(dòng)泵通過1/8"聚四氟乙烯管材進(jìn)給到反應(yīng)燒瓶中。反應(yīng)溫度達(dá)到55℃時(shí)，將冷水浴放在燒瓶周圍。進(jìn)料期間反應(yīng)保持50至55℃。添加完全之后，然后將反應(yīng)保持在約54℃1.5h。通過1H NMR分析確定反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至<30℃。在30℃，將2L水加入到反應(yīng)混合物中，促使溶液溫?zé)嶂?gt;40℃。將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，然后經(jīng)由加料漏斗加入10N硫酸直到pH為約2.5，得到白色固體的沉淀物。在pH為2.5，允許反應(yīng)攪拌30-60分鐘，攪拌期間將反應(yīng)混合物冷卻至15℃。將固體過濾，然后用水洗滌，直到濾液為無色。將固體在50℃真空爐內(nèi)干燥直到重量保持恒定。固體為略帶褐色的粉末(344g，83％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H)，7.48(s,1H)，3.97(s,3H)；13C MR(101MHz,DMSO-d6)δ156.54,149.35,131.02,118.54,114.91,114.57,57.20。
實(shí)施例2c.6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
將25.1kg二甲亞砜(DMSO)裝入搪玻璃鋼(GLS)反應(yīng)器中，在夾套溫度控制設(shè)定點(diǎn)為100℃下在以4升/分鐘的氮吹掃下在大氣壓加熱18小時(shí)。將夾套溫度降低至35℃，允許DMSO冷卻。在通風(fēng)孔打開和1升/分鐘氮吹掃下，將4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(8.0Kg，28.8mol)裝入反應(yīng)器中。反應(yīng)器設(shè)定為控制壓力在25mm Hg(實(shí)際壓力控制在標(biāo)稱壓力為35-60mm Hg)，在90rpm攪拌，利用實(shí)際反應(yīng)混合物使主溫度控制處于30℃。頂空熱交換器用于冷凝甲醇，將頂空熱交換器在-5至-10℃操作。將25wt％在甲醇(16.51Kg，76.4mol)中的甲醇鈉混合物經(jīng)約30-45分鐘泵入到反應(yīng)器中。將甲醇從反應(yīng)混合物連續(xù)氣提并且冷凝。已經(jīng)加入甲醇鹽之后，反應(yīng)溫度經(jīng)1.5小時(shí)升至53℃。達(dá)到52-53℃之后約5.5小時(shí)，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行取樣，通過1H NMR確定反應(yīng)完全。在夾套控制溫度為35℃將反應(yīng)混合物冷卻并且將甲醇沖洗通過過程樣品線和甲醇鈉加料泵。將25kg去離子(DI)水加入到反應(yīng)混合物中并且將整個(gè)內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到不銹鋼(SS)反應(yīng)器中。將另外25kg去離子水裝入GLS反應(yīng)器中并且將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到SS反應(yīng)器中。將26.6kg 20％含水硫酸混合物加入到堿性(pH為13)含水反應(yīng)產(chǎn)物，6-溴-2-氰基-4-甲氧基吡啶-3-羥基鈉中，導(dǎo)致pH<2。將中和的6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈使用離心機(jī)分離。將濕餅使用5加侖裝入SS反應(yīng)器的去離子水洗滌以將殘余固體沖洗到離心機(jī)中。在氮下將固體在離心機(jī)中旋干，在干氮?dú)饬飨聦耧炦M(jìn)一步干燥直到不會(huì)觀察到進(jìn)一步重量減輕。得到5.011kg干燥的灰白色固體6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈(76％收率)。物質(zhì)的1H NMR分析表明，產(chǎn)物純度>99.5％。
實(shí)施例2d.6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
向甲醇鈉(15.2g，282mmol)在35mL無水二甲亞砜(DMSO)的漿料加入4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(30g，108mmol)在無水DMSO(30mL)中的溶液。經(jīng)30分鐘加入所述溶液，加入期間使反應(yīng)混合物保持低于55℃。進(jìn)料完全之后加熱反應(yīng)溶液另外1.5小時(shí)。所得反應(yīng)混合物冷卻至<30℃，然后加入120mL去離子水。允許反應(yīng)混合物冷卻至約25℃。將反應(yīng)混合物的pH用40％硫酸調(diào)節(jié)至約2，得到固體沉淀物。將固體通過過濾收集，用75mL pH為1.5的硫酸洗滌，然后用25mL去離子水洗滌。然后允許固體干燥，取得20.7g(83.7％收率)需要的產(chǎn)物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H)，7.47(s,1H)，3.98(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.52,149.35,130.99,118.55,114.89,114.52,57.18。
實(shí)施例2e.6-溴-4-甲氧基-3-羥基吡啶甲腈
在40mL微波管中向4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(1.11g，4.0mmol)在甲醇中(7.5mL)的溶液加入25wt％NaOMe在MeOH(2.59g，12mmol)中的溶液。在110℃在微波輻射下將溶液加熱12h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至15-20℃，通過緩慢加入2M HCl以調(diào)節(jié)pH至約4-5來猝滅。將反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮?；旌衔锿ㄟ^快速色譜法在硅膠上用甲醇/CH2Cl2洗脫純化，得到0.53g(58％收率)的固體(mp＝177-180℃)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33(d,J＝1.0Hz,1H)，4.01(s,3H)。13C NMR(101MHz,甲醇-d4)δ157.96,150.91,132.58,119.91,115.50,115.09,57.66。
實(shí)施例2f.6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲腈
在室溫向4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈(5.40g，19.4mmol)在DMSO(30mL)中機(jī)械攪拌的溶液加入21％NaOEt在EtOH(31.5g，97mol)中的溶液。在55℃將反應(yīng)混合物加熱18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至15-20℃并且倒入25mL濃HCl和80g冰的混合物中。形成褐色沉淀物。將混合物萃取到EtOAc(4x 75mL)中。合并的有機(jī)物用水(5x 100mL)洗滌，然后用鹽水洗滌。將萃取物干燥(MgSO4)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至褐色固體。將固體用1:1己烷-乙醚(3x 20mL)研磨，然后風(fēng)干，得到淺褐色固體(4.39g，93％收率，m.p.＝175-177℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H)，7.45(s,1H)，4.25(q,J＝7.0Hz,2H)，1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.81,149.32,131.15,118.63,114.94,114.87,65.74,13.94。HRMS-ESI(m/z)[C8H7BrN2O2]+計(jì)算值，241.9691；實(shí)測(cè)值，241.9690。
實(shí)施例2g.6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
在室溫向機(jī)械攪拌的6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈固體樣品(88g,384mmol)加入66％H2SO4(384mL)。將所得混合物溫?zé)幔?0-95℃攪拌過夜。HPLC表明反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物冷卻至30-40℃并且緩慢轉(zhuǎn)移到裝有水(3072g)的燒瓶中以使產(chǎn)物沉淀。將所得懸浮液攪拌0.5hr。將所得沉淀物過濾，用水洗滌，風(fēng)干過夜，得到灰白色固體6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(95g)，100％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H)，3.97(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.12,156.58,149.09,130.19,129.86,114.46,56.79；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+C7H6BrNO4計(jì)算值，246.948；實(shí)測(cè)值，246.948；m.p.167-170℃。
實(shí)施例2h.6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲酸
在室溫將6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲腈(906mg，3.73mmol)加入到66％H2SO4(15mL)中。將所得混合物機(jī)械攪拌并且在90℃加熱17h，冷卻至環(huán)境溫度并且倒入12g冰中。加入50％NaOH溶液直到褐色固體析出。將固體萃取到EtOAc(3x 25mL)中，經(jīng)MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至923mg白色結(jié)晶固體(94％收率，m.p.＝152-155℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.5(br,1H)，7.36(s,1H)，4.19(q,J＝7.0Hz,2H)，1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。HRMS-ESI(m/z)[M+H]+C8H8BrNO4計(jì)算值，260.9637；實(shí)測(cè)值，260.964。
實(shí)施例2i.3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
批次1：在帕爾(Parr)搖瓶(2L)中向3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(47.5g)和EtOH(576mL)加入三乙胺(40.7g，402mmol)。然后在氮?dú)夥障聦?％Pd/C(20g，9.6mmol；5mol％)加入到瓶中。將反應(yīng)漿料放在帕爾振蕩器上，將瓶置于氫氣(40-45psi)下，搖動(dòng)。通過HPLC分析指示完成反應(yīng)之后，在真空下將氫氣除去并置換為氮?dú)?。將反?yīng)漿料通過硅藻土過濾墊，硅藻土墊用新鮮乙醇洗滌。
批次2：在帕爾搖瓶(2L)中向3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(47.5g)和EtOH(576mL)加入三乙胺(40.7g，402mmol)。然后在氮?dú)夥障录尤?％Pd/C(10g，4.8mmol；2.5mol％)。如第一個(gè)批次，完成第二個(gè)反應(yīng)。將兩個(gè)批次的乙醇濾液合并，濃縮，得到固體。將固體用0.2N HCl(400mL)稀釋以調(diào)節(jié)pH至約1-2，在室溫將所得懸浮液攪拌10-15分鐘。然后將固體通過過濾收集，用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥，得到灰白色固體3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(55g)，85％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.40(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)C7H7NO4計(jì)算值，169.0379；實(shí)測(cè)值，169.0375；m.p.219℃。
實(shí)施例2j.3-羥基-4-乙氧基吡啶甲酸
在帕爾搖瓶(0.5L)中向6-溴-4-乙氧基-3-羥基吡啶甲酸(739mg)和EtOH(20mL)加入三乙胺(599mg，5.92mmol)。將5％Pd/C(300mg，0.141mmol；5mol％)加入到瓶中。反應(yīng)混合物在氫氣(45psi)下?lián)u動(dòng)22h。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾墊，硅藻土墊用乙醇洗滌。濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至白色固體(1.047g)，然后將白色固體在15mL 0.1M HCl中打漿，過濾。將固體用5mL0.1M HCl洗滌，然后用5mL水洗滌。將固體風(fēng)干，得到402mg灰白色粉末(78％收率，m.p.＝216-219℃)。1H NMR顯示除了存在產(chǎn)物共振之外還存在7％Et3NHCl。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.4(br,1H)，8.01(d,J＝6.4Hz,1H)，7.38(d,J＝6.4Hz,1H)，4.32(q,J＝7.0Hz,2H)，1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。13C{H}NMR(DMSO-d6.126MHz)δ164.33,161.13,152.37,132.44,126.92,109.53,66.02,14.05。HRMS-ESI(m/z)[M+H]+C8H9BrO4計(jì)算值，183.0532；實(shí)測(cè)值，183.0536。
實(shí)施例2k.3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈
在室溫將6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(7.5g，32.7mmol)，鋅粉(4.28g，65.5mmol)和20％含水KOH(100mL)的懸浮液攪拌過夜。通過HPLC分析指示完成反應(yīng)之后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。將含水濾液冷卻至5℃，用3N HCl(約125mL)調(diào)節(jié)至pH為約3-4。將析出的固體過濾，用水洗滌，風(fēng)干，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥，得到棕色固體3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(4g)，81％收率：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H)，8.08(d,J＝5.3Hz,1H)，7.28(d,J＝5.3Hz,1H)，3.94(s,3H)；13C MR(101MHz,DMSO-d6)δ154.69,148.59,143.51,119.84,116.07,110.54,56.36；HRMS-ESI(m/z)C7H6N2O2計(jì)算值，150.043；實(shí)測(cè)值，150.0429；m.p.224℃。
實(shí)施例2l.3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
向1L三頸圓底燒瓶裝入125克KOH(1952mmol，分析88％的KOH)，然后裝入400克水。燒瓶配備有機(jī)械攪拌器，熱井和冷凝器(w/N2入口)。將溶液混合直到KOH溶解。然后將3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(50g，334mmol)加入到溶液中，這并不導(dǎo)致放熱。反應(yīng)加熱至90℃。通過NMR分析認(rèn)為反應(yīng)完全之后(12h)，允許反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度并且允許放置過夜。加入12N HCl直到pH為2-3，這促使產(chǎn)物從溶液中析出。將固體通過過濾收集并且用10mL MeOH洗滌，然后用10mL MTBE洗滌。允許產(chǎn)物干燥過夜，然后置于60℃的真空爐內(nèi)4小時(shí)。得到49.2克灰白色固體3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(87.2％收率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.39(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)C7H7NO4計(jì)算值，169.0379；實(shí)測(cè)值，169.0375。
實(shí)施例2m.3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
向1L具有機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶裝入6-溴-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲腈(45.8g，200mmol)和在水(200mL)中的鋅粉(14.38g，220mmol)。在室溫緩慢裝入45％KOH(125g，1000mmol)。反應(yīng)加熱至90℃。通過HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完全之后(20h)，允許反應(yīng)溶液冷卻至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。濾液用冰浴冷卻，然后加入12N HCl(約90mL)直到pH為0.9。將固體通過過濾收集并且用0.1N HCl和水洗滌。允許產(chǎn)物干燥過夜，然后置于50℃真空爐內(nèi)干燥過夜。得到灰白色固體3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(26.9g，80％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.39(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35；HRMS-ESI(m/z)C7H7NO4計(jì)算值，169.0379；實(shí)測(cè)值，169.0375。
實(shí)施例2n.3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
在室溫向機(jī)械攪拌的固體3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(3.9g，26mmol)加入40％含水H2SO4(125mL)。然后將混合物溫?zé)?，?0℃攪拌過夜。HPLC分析指示反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，將25％含水NaOH(約250mL)緩慢裝入反應(yīng)混合物中，調(diào)節(jié)pH至約1-2。在室溫將所得懸浮液攪拌10-15分鐘，將固體產(chǎn)物通過過濾收集。將濾餅用水洗滌，風(fēng)干數(shù)小時(shí)，然后在50℃真空爐內(nèi)干燥，得到棕色固體3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(3.1g)，70％收率：m.p.227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝6.4Hz,1H)，7.40(d,J＝6.5Hz,1H)，4.04(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.16,162.03,152.52,132.32,126.57,109.13,57.35。