9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈為已知具有間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制活性的四環(huán)化合物(WO2010/143664)。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是屬于胰島素受體家族的受體型酪氨酸激酶之一。據(jù)報道，ALK的基因改變導(dǎo)致與其它基因融合的異常激酶的產(chǎn)生。伴隨ALK異常的病癥的實例包括癌癥和癌癥轉(zhuǎn)移。因此，ALK抑制劑將提供有效治療和預(yù)防所述病癥的藥物。這種藥物需要以可口服給藥的制劑形式開發(fā)。然而，可口服給藥的制劑的性質(zhì)取決于藥物化合物的生物利用度水平。作為影響生物利用度的因素，可考慮藥物化合物的水溶性和溶出速度。通常，當水溶性差或不溶于水的化合物被口服給藥時，其顯示差的生物利用度。如果溶出時間超過胃腸道吸收區(qū)中的運送時間，緩慢的溶出也導(dǎo)致差的生物利用度。通過改善活性成分的口服吸收性質(zhì)來提高生物利用度對于獲得活性成分的藥物效果的穩(wěn)定和可再現(xiàn)的展示來說也是重要的。雖然本發(fā)明使用的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈具有優(yōu)異的ALK抑制活性，但它也是在整個pH范圍內(nèi)幾乎不溶于水的弱堿。它在覆蓋1至20和更高的HLB范圍的多種配制的賦形劑中也難溶，其。由于其差的水溶性或在水中的不溶性，需要進一步研究以可口服給藥的制劑形式開發(fā)它們。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其可提高用于治療人類癌癥的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的生物利用度。此外，藥物以分散形式給藥，其促進化合物在與腸或胃腸道體液接觸時快速和完全分散。藥物的完全和精細分散轉(zhuǎn)而能夠使化合物快速溶出。由此，本發(fā)明的藥物組合物還可降低人體暴露中的個體內(nèi)和個體間的差異性，所述差異性經(jīng)常伴隨生物利用度差的藥物。也避免由于溶解性而引起的任何障礙，諸如使用大量通常用于在溶液中溶解或分散難溶性化合物的賦形劑的引起的任何障礙。圖1示出了根據(jù)實施例1、2、3、5、6、7和9制備的膠囊的生物相關(guān)介質(zhì)(FeSSIF/USP4)中的溶出結(jié)果。圖2示出了根據(jù)實施例1、3、5和6制備的膠囊在Triton介質(zhì)(4％Triton/USP2)中的溶出結(jié)果。圖3示出了根據(jù)實施例1和9制備的膠囊的Triton介質(zhì)(4％Triton/USP2)中的溶出結(jié)果的差異。術(shù)語“活性藥物成分”(或“API”)表示具有特定生物活性的藥物組合物中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)”或"BCS"是指由AmidonGL,H,ShahVP,CrisonJR在Pharm.Res.1995,12(3):413–20中理論化的生物制藥藥物分類的管理性(regulatory)術(shù)語并述于FDABCS指南中。術(shù)語“滴點(droppoint)”是指在特定測試條件下組合物從半固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)的溫度。術(shù)語“游離堿當量”是指活性藥物成分形式的藥學(xué)上可接受的鹽的重量，因此計算為活性藥物成分形式的游離堿形式。例如，如果以鹽的形式使用API，則提及“50mg游離堿當量的API”意指在完全解離該鹽時，提供50mg游離堿所需的鹽的量。術(shù)語“親水-親油平衡”(HLB)值表示非離子性表面活性劑的親水性程度。HLB值由表面活性劑分子的親水部分的分子量與其總分子量之比確定，如GriffinW.C.,JournaloftheSocietyofCosmeticChemists(1949)1:311所述。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示可用于制備藥物組合物的材料的屬性，其通常是安全的、無毒的，并且既不是生物學(xué)上也不是其它方面不期望的，并且對于獸醫(yī)以及人類藥學(xué)用途是可接受的。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，其不是生物學(xué)上或其它方面不期望的。所述鹽與無機酸和有機酸形成，所述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，所述有機酸諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，這些鹽可通過向游離酸中添加無機堿或有機堿來制備。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽等。衍生自有機堿的鹽包括但不限于以下有機堿的鹽：伯胺、仲胺和叔胺；取代胺，包括天然存在的取代胺；環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂等。式(I)化合物的具體藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。更具體地，式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。術(shù)語“藥物組合物”(或“組合物”)表示施用于有此需要的哺乳動物例如人的包含治療有效量的活性藥物成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物或溶液。術(shù)語“聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯”表示山梨醇及其酐的油酸酯，通常與環(huán)氧乙烷共聚。具體的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯為聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯，也稱為聚山梨酯80或吐溫80(T80)。術(shù)語“聚氧甘油酯”是指甘油的單酯、二酯和三酯與聚乙二醇的單酯和二酯的混合物。聚氧甘油酯的實例是辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯、亞油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯或硬脂酰聚氧甘油酯。聚氧甘油酯的具體實例為月桂酰聚氧甘油酯。更具體地，作為表面活性劑A的聚氧甘油酯為HLB為14且滴點為44℃的月桂酰聚氧甘油酯，特別是月桂酰macrogol-32甘油酯，也稱為月桂酰polyoxyl-32甘油酯、月桂酰macrogol甘油酯、月桂?；垩醺视王?、聚氧甘油月桂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、氫化椰油PEG-32酯或Gelucire44/14。術(shù)語“丙二醇單月桂酸酯”是指月桂酸的丙二醇單酯和二酯的混合物。丙二醇單月桂酸酯的具體實例為丙二醇單月桂酸酯II型，其中單酯的含量等于或大于90％，也稱為lauroglycol90(LG90)。術(shù)語“生育酚衍生物”是指任選通過連接基連接到聚合物或共聚物鏈的生育酚部分。具體的生育酚衍生物為生育酚聚乙二醇。更具體的生育酚衍生物為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。此外，具體的生育酚衍生物為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇鏈的鏈長為1000，也稱為TPGS、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、維生素EPEG琥珀酸酯、托可索侖(tocofersolan)和托可索侖(tocophersolan)。除非另有說明，否則所有百分比均以組合物總重量的重量百分比給出。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含a)一種或多種活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，b)在室溫為固體的非離子性表面活性劑A，和c)在室溫為液體的非離子性表面活性劑B，其中表面活性劑A和B的HLB獨立地等于或大于8，并且其中活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽分散于由其它成分形成的基質(zhì)中。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分分散于由表面活性劑A和B形成的基質(zhì)中。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分呈微粉化形式。在如本文所述的本發(fā)明的另一具體實施方案中，微粉化活性成分的粒度為0.2μm至20μm。在如本文所述的本發(fā)明的更具體的實施方案中，微粉化活性成分的粒度為0.2μm至15μm。在本文所述的本發(fā)明的另一具體實施方案中，微粉化活性成分的粒度為0.2μm至8μm。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其僅包含一種活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽之一為根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的III類或IV類藥物。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽之一為根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的IV藥物。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分之一為激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分之一為ALK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分之一為9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分之一為9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽且呈結(jié)晶形式。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中活性成分之一為9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含20至250mg游離堿當量的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含20至225mg游離堿當量的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含100至200mg游離堿當量的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含125至175mg游離堿當量的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含150mg游離堿當量的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含161mg的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物的滴點為32至41℃。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物的滴點為35至39℃。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑A的HLB等于或大于12。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑B的HLB等于或大于12。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑A為生育酚衍生物或聚氧甘油酯。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑A為生育酚衍生物或辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯、亞油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯或硬脂酰聚氧甘油酯。在如本文所述的本發(fā)明的另一具體實施方案中，其中聚氧甘油酯的滴點為40至48℃。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中聚氧甘油酯的滴點為40至46℃。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中月桂酰聚氧甘油酯的親水-親油平衡(hydrophilicbalance)為12-15且滴點為40至46℃。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑A為生育酚衍生物或月桂酰聚氧甘油酯。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中生育酚衍生物為生育酚聚乙二醇酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中生育酚衍生物為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中生育酚衍生物為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇鏈的鏈長為1000。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中月桂酰聚氧甘油酯的HLB為14且滴點為44℃。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑A為維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，其中聚乙二醇鏈的鏈長為1000，或者月桂酰聚氧甘油酯，其HLB為14且滴點為44℃。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑B為辛酰己酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇單月桂酸酯I型或丙二醇單月桂酸酯II型。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中表面活性劑B為聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯或丙二醇單月桂酸酯II型。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯選自聚氧乙烯20失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三油酸酯和聚氧乙烯20失水山梨醇單異硬脂酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯選自聚氧乙烯20失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯20失水山梨醇單異硬脂酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其中聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯為聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含重量比為1:1至8:2的表面活性劑A和B。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含重量比為7:3的表面活性劑A和B。本發(fā)明的一個具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽；維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；和聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含4至50重量％的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽；35至70％的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；和15至30重量％的聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含20至225mg的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽；150至300mg的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；和50至150mg的聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含150mg游離堿當量的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；245mg的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；和105mg的聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯。本發(fā)明的一個更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其包含161mg的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽；245mg的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；和105mg的聚氧乙烯20失水山梨醇單油酸酯。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，可通過以下方式獲得a)熔融表面活性劑A；b)混合熔融的表面活性劑A和液體表面活性劑B；且c)將活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽混懸于所獲得的混合物中。本發(fā)明的另一實施方案為包含如本文所述的藥物組合物的膠囊。本發(fā)明的另一實施方案為如本文所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防肺癌的藥物中的用途。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防非小細胞肺癌的藥物中的用途。本發(fā)明的另一實施方案為如本文所述的藥物組合物用于治療或預(yù)防癌癥的用途。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物用于治療或預(yù)防肺癌的用途。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物用于治療或預(yù)防非小細胞肺癌的用途。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明的另一具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防肺癌。本發(fā)明的另一更具體實施方案為如本文所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防非小細胞肺癌。本發(fā)明的另一實施方案為制備如本文所述的藥物組合物的方法，包括步驟a)、b)和c)a)熔融表面活性劑A；b)混合熔融的表面活性劑A和液體表面活性劑B；且c)將活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽混懸于所獲得的混合物中。制備過程：在實施例1至9中，API是指9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈鹽酸鹽。所使用的膠囊為根據(jù)M.J.Rathbone,J.Hadgraft,M.S.Roberts(Eds.),Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology,MarcelDekker,NewYork,2003,pp.177–188制備并由Capsugel,France提供的Licaps膠囊1號。實施例根據(jù)以下制備方法制備：a)填充物質(zhì)的制備表面活性劑A在密閉容器中在50-55℃加熱直至完全熔融。表面活性劑B同時平衡至室溫。將兩種賦形劑容器攪拌并取出所需的量。將它們在共混容器中組合并短時間攪拌直至它們均勻。在填充物質(zhì)冷卻至約42-45℃后，分批添加微粉化的API，同時用螺旋槳型攪拌器攪拌填充物質(zhì)。根據(jù)批量大小，共混容器需要保持在最低42℃。將混懸液攪拌至均勻。取決于共混容器，進行通過真空的額外脫氣步驟，或者應(yīng)當使用更長的攪拌時間以除去在API添加期間已經(jīng)攪拌的任何空氣。b)包囊/密封/干燥將填充物質(zhì)轉(zhuǎn)移到CFS包囊機(制造商：Capsugel,France)的料斗中。將料斗加熱至40-45℃，保持填充物質(zhì)溫度范圍為38-43℃。泵機組的加熱選擇在37℃。CFS在單個過程運行中進行包囊、密封和干燥。將密封的膠囊在室溫儲存，這導(dǎo)致填充基質(zhì)的固化。由此，API被捕獲在精細分散的狀態(tài)中。溶出測試方法方法USP2溶出參數(shù)mL(手動取樣)，無需更換培養(yǎng)基?？筛鶕?jù)實測的釋放速率調(diào)整時間。位置樣品從溶出介質(zhì)的表面和旋轉(zhuǎn)槳葉的頂部之間的中間區(qū)域抽出，離容器壁不小于1cm。對于自動取樣(例如SotaxAT7或AT70)，在取樣時間之前將25mL測試溶液通過回路泵送以預(yù)沖洗取樣管線和過濾器。前過濾器套管過濾器35μm(例如PSFIL035-SX-100)過濾器具有1μm玻璃纖維膜的25mm注射過濾器(PallCorporation；#PN4529)；棄去前3mL。沉降籃(Sinker)日本沉降籃(供應(yīng)商編號:65-190-012)分析方法在230nm處進行HPLC用于溶出介質(zhì)的化學(xué)品和試劑可使用同等質(zhì)量的試劑和化學(xué)品?；瘜W(xué)品/試劑質(zhì)量/純度供應(yīng)商編碼水去離子水-HCl37％用于分析Merck1.00317TritonX-100用于分析Merck1.08603NaCl用于分析Merck1.06404溶出介質(zhì)制備可使用替代制備和稀釋方案。模擬胃液(SGF)pH1.2+4％TritonX-100精確稱量4g氯化鈉并溶于約1L水中。添加7mL37％發(fā)煙濃鹽酸。稱量40gTritonX-100，轉(zhuǎn)移至溶液中并混合溶解。通過高效液相色譜確定儀器和條件(可使用等效儀器和適當?shù)牟僮鳁l件。)柱清洗：在測量最多6個樣品溶液和1個對照溶液后，洗滌色譜柱。該柱清洗在下述條件下進行。流動相A：水/乙腈/三氟乙酸(1200:800:1)流動相B：乙腈/三氟乙酸(2000:1)流動相流量：通過改變?nèi)缦滤镜牧鲃酉郃和流動相B的百分比控制濃度梯度。梯度:用于HPLC的化學(xué)品和試劑可使用同等質(zhì)量的試劑和化學(xué)品?；瘜W(xué)品/試劑質(zhì)量/純度供應(yīng)商編碼水HPLC級，去離子的--乙腈HPLC級Merck1.00030.2500TFAHPLC級Merck8.08260HPLC流動相制備在2l容量瓶中混合1200mLHPLC級的水和800mL乙腈，添加1mLTFA。使用之前脫氣。柱清洗流動相A在2l容量瓶中混合1200mLHPLC級的水和800mL乙腈，添加1mLTFA。使用之前脫氣。流動相B在2l容量瓶中混合2000mL乙腈，添加1mLTFA。使用之前脫氣。關(guān)注的峰：組分近似保留時間(分鐘)響應(yīng)因子(RF)艾樂替尼(Alectinib)3.01.00運行時間：5分鐘參考溶液(一式兩份制備)可使用同等量和體積。150mg游離堿膠囊強度的參考溶液：稱量9mg的艾樂替尼參考物質(zhì)(鹽酸鹽)至50mL琥珀色容量瓶中。添加5mL乙腈:水(1:1v/v)并超聲處理直至溶解。用溶出介質(zhì)稀釋至體積，混勻。參考溶液的穩(wěn)定性：在琥珀色玻璃燒瓶中的參考溶液在室溫穩(wěn)定5天。樣品溶液的穩(wěn)定性：在HPLC小瓶中的樣品溶液在室溫在自動進樣器中穩(wěn)定11天。HPLC系統(tǒng)適用性測試：從最少6次參考溶液注射(參考溶液A和B的最少3次注射)計算的響應(yīng)因子的相對標準偏差(Srel)必須小于或等于2.0％。如果Srel大于2.0％，則必須調(diào)查原因。可使用相同的原始數(shù)據(jù)重新評估SST，忽略如果發(fā)現(xiàn)根本原因且如果最少有6次進樣可用時失敗的注射。如果不是，則必須再次進行完整的分析。計算具有體積校正的溶出，取出體積未經(jīng)替換原則：使用外部標準進行面積評價％校正的溶出：該方程適用于無介質(zhì)替換的溶出計算通過未校正的UV/HPLC溶出％進行測定確定t＝取樣數(shù)目(t＝1至x)％D(t)＝第t個樣品的％溶出％Dnc(t)＝第t個樣品的％未經(jīng)校正的溶出AM＝樣品溶液的峰面積ASt＝參考溶液的峰面積ESt＝參考物質(zhì)的質(zhì)量(mg)P＝以％計的參考物質(zhì)的純度L＝樣品的標簽聲明(mg)VM＝溶出介質(zhì)的體積(ml)VP＝取樣的體積(ml)VST＝參考溶液的稀釋(ml)溶出測試–USP4溶出參數(shù)用于溶出介質(zhì)的化學(xué)品和試劑可使用同等質(zhì)量的試劑和化學(xué)品?；瘜W(xué)品/試劑質(zhì)量/純度供應(yīng)商編碼水去離子水-NaOH用于分析冰乙酸用于分析NaCl用于分析Merck1.06404SIF粉末V1用于分析溶出介質(zhì)制備可使用替代制備和稀釋方案。進食狀態(tài)模擬腸液pH5.0溶解(精確稱量)：4.040gNaOH(小球)、8.650g冰乙酸、11.874gNaCl于約0.900L純凈水中。用1NNaOH或1NHCl調(diào)節(jié)pH至5。在室溫用凈化水補足體積(1.000L)。向約0.5L緩沖液中添加11.200g(精確稱量)SIFPowderOriginal。攪拌直至粉末完全溶解。在室溫用緩沖液補足體積(1.000L)。通過高效液相色譜法確定根據(jù)USP2方法進行參考溶液(一式兩份制備)根據(jù)方法USP2使用其中描述的溶出介質(zhì)(SGF+4％Triton-X)進行。HPLC系統(tǒng)適用性測試根據(jù)USP2方法進行計算根據(jù)USP2方法進行滴點確定設(shè)備：MettlerToledoFP90測量室：FP83HT方法描述：設(shè)備用二苯甲酮作為參考物質(zhì)進行測試。將樣品插入測量池中。將烘箱以1℃/分鐘的加熱速率加熱低于估計的滴點約5℃。一旦從2.8mm開口釋放液滴，設(shè)備將記錄液滴在從開口落下期間通過光束時的樣品的滴點。實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12當前第1頁1 2 3