本申請(qǐng)對(duì)2014年1月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61926869號(hào)的利益提出要求，上述申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容均以引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明說明治療肝性腦病及相關(guān)病情的新型功能化1.3-苯二酚及其用法。本發(fā)明進(jìn)一步說明用于治療肝性腦病相關(guān)疾病的新型化學(xué)類型。本發(fā)明進(jìn)一步說明用作神經(jīng)保護(hù)劑的新型化學(xué)類型。
背景技術(shù)：
：肝性腦病(HE)是一種神經(jīng)精神病性紊亂，包括學(xué)習(xí)能力減退和長(zhǎng)期記憶能力損傷。如果不進(jìn)行檢查，肝性腦病(HE)可以導(dǎo)致肝性昏迷(又稱肝昏迷)并最終導(dǎo)致死亡(Cordoba,2011年)。肝性腦病(HE)的發(fā)病機(jī)制包括前緣皮層、紋狀體以及海馬損傷(Aria等，2013年)。肝性腦病由血液中的有毒物質(zhì)積累引起，這些有毒物質(zhì)通常是由肝臟排除的。此前已證明，肝功能受損和肝病與自由基和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生有關(guān)(Bailey和Cunningham，1998年)。這些自由基和氧化應(yīng)激的積累帶來認(rèn)知受損、學(xué)習(xí)能力減退、記憶力損傷，并導(dǎo)致神經(jīng)組織受損和死亡。一種新興理念認(rèn)為，通過抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)，可以抑制與肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)損傷，并抑制認(rèn)知受損、學(xué)習(xí)能力減退、記憶力損傷，以及與肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)組織受損和死亡。能夠作為神經(jīng)保護(hù)劑的化合物通過阻止自由基和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷，可抑制與肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)損傷，并抑制認(rèn)知受損、學(xué)習(xí)能力減退、記憶力損傷，以及與肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)組織受損和死亡。人們也熟知，自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激可帶來包括但不限于癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病的額外病理性病情。能夠作為神經(jīng)保護(hù)劑的化合物可有效治療包括但不限于癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病。長(zhǎng)久以來，人們一直迫切需要既能緩解又能有效治療患者的肝性腦病的神經(jīng)保護(hù)劑。本發(fā)明能滿足這種需求，能抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，并能抑制與肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)損傷。本發(fā)明還能滿足人們的需求，能抑制認(rèn)知受損、學(xué)習(xí)能力減退、記憶力損傷，以及與肝性腦病相關(guān)的神經(jīng)組織受損和死亡。本發(fā)明還能滿足人們長(zhǎng)久以來的需求，從病原學(xué)上為抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激疾病提供新療法和措施，例如，這些疾病包括癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供新型功能化1,3-苯二酚，即式(I)的化合物，包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和復(fù)合物，其中：A選自由組成的基團(tuán)；z為0、1或2；A為時(shí)，R1選自由組成的基團(tuán)；A為且z為0時(shí)，R1為A為且z為1時(shí)，R1為A為且z為2時(shí)，R1選自由組成的基團(tuán)；R1為時(shí)，n不為0；R1為時(shí)，n不為0；R1為時(shí)，n不為0；R2為W為(CH2)m；m為1或2；Y為(CH2)q；Q為1或2；n為0、1、2或3；b為0、1、2或3；d為0、1、2或3；R3選自由COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、SO2R8和任選取代的雜環(huán)芳基組成的基團(tuán)；R4a和R4b各選自由氫和C1-6烷基組成的基團(tuán)；R4c選自由氫和OH組成的基團(tuán)；R5選自由氫、C1-6烷基和任選取代的雜環(huán)芳基、-C(R9aR9b)NR7aR7b和-C(R9aR9b)OR10組成的基團(tuán)；R5也選自任意取代的C1-6烷基；R6為C1-6烷基；R6也選自任意取代的C1-6烷基；R7a和R7b各選自由氫和C1-6烷基組成的基團(tuán)；R7a和R7b也各自獨(dú)立地選自任意取代的C1-6烷基；R8選自由氫、C1-6烷基和任選取代的雜環(huán)芳基組成的基團(tuán)；R8也選自任意取代的C1-6烷基；R9a和R9b各選自由氫、C1-6烷基、C3-7支鏈烷基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2組成的基團(tuán)。R10選自由氫和C1-6烷基組成的基團(tuán)。本發(fā)明的化合物還包括分子式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(I)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(II)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(II)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(II)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(III)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(III)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(III)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(IV)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(IV)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(IV)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(V)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(V)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(V)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(VI)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(VI)化合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(VI)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物包括具有式(VII)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(VII)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(VII)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(VIII)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(VIII)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(VIII)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(IX)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(IX)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(IX)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(X)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(X)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(X)化合物。本發(fā)明還涉及組合物，包括：本發(fā)明的一定有效量的一種或多種化合物和一種賦形劑。本發(fā)明還涉及一種治療或抑制肝性腦病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的一定有效量的化合物或組合物。本發(fā)明還涉及一種治療或抑制肝性腦病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯靡环N組合物，包括本發(fā)明的一定有效量的一種或多種化合物和一種賦形劑。本發(fā)明還涉及一種治療或抑制與肝性腦病相關(guān)的疾病或病情的方法。所述方法包括向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的一定有效量的化合物或組合物。本發(fā)明還涉及一種治療或抑制與肝性腦病相關(guān)的疾病或病情的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯靡环N組合物，包括本發(fā)明的一定有效量的一種或多種化合物和一種賦形劑。本發(fā)明還涉及病原學(xué)上的治療或抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激疾病的方法，例如，這些疾病包括癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病，所述方法包括向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的一定有效量的化合物或組合物。本發(fā)明還涉及病原學(xué)上的治療或抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激疾病的方法，例如，這些疾病包括癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病，其特征在于，所述方法包括向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的一定有效量的至少一種或多種化合物和一種賦形劑。本發(fā)明還涉及從病原學(xué)上為治療或抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激疾病相關(guān)疾病或病情的一種方法，例如，這些疾病包括癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病。所述方法包括向?qū)ο笫┯帽景l(fā)明的一定有效量的化合物或組合物。本發(fā)明還涉及病原學(xué)上的治療或抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激疾病相關(guān)疾病或病情的方法，例如，這些疾病包括癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病，其特征在于，所述方法包括向?qū)ο笫┯冒ū景l(fā)明的一定有效量的至少一種或多種化合物和一種賦形劑的一種組合物。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的所述新型功能化1,3-苯二酚的一種工藝。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀下列詳細(xì)說明和附上的權(quán)利要求，可以發(fā)現(xiàn)這些以及其它物質(zhì)、特征和優(yōu)點(diǎn)都是顯而易見的。除非特別規(guī)定，文中的所有百分比、比率和比例都按重量計(jì)。除非特別規(guī)定，所有溫度均為攝氏度(℃)。相關(guān)部分引用的所有文件都以參考方式并入本文；不可將對(duì)任何文件的引用理解為承認(rèn)其是本發(fā)明的先前技術(shù)。附圖說明圖1：CD1小鼠(N＝3/時(shí)間點(diǎn))一次IV和PO施藥后的KLS-13019(實(shí)施例2)平均血藥濃度時(shí)間曲線。圖2：CD1小鼠(N＝3/時(shí)間點(diǎn))一次10mg/kgPO施藥后的KLS-13019(實(shí)施例2)平均血藥濃度時(shí)間曲線。具體實(shí)施方式本發(fā)明的功能化1,3-苯二酚能夠治療和抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病，例如，這些疾病包括肝性腦病、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、癲癇、神經(jīng)痛、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病，以及癲癇性腦病。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過抑制自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激將抑制神經(jīng)組織受損和死亡，并抑制與神經(jīng)組織受損和死亡相關(guān)的認(rèn)知受損、學(xué)習(xí)能力減退、記憶力損傷。不希望受到理論限制，人們相信本發(fā)明所示的神經(jīng)保護(hù)劑能夠改善、減輕、甚至控制與自由基應(yīng)激和氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病。與自由基介導(dǎo)應(yīng)激和氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病包括但不限于肝性腦病、癲癇、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性頭部損傷、中風(fēng)、慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)、心臟驟停后缺氧缺血性腦病、癲癇性腦病，以及帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病。整篇說明中，將組合物描述為具有、包括或包含特定組分，或?qū)⒐に嚸枋鰹榫哂?、包括或包含特定工序時(shí)，考慮到了本教導(dǎo)的組合物也基本上由或由敘述的組分組成，并且考慮到本教導(dǎo)的工藝也基本上由或由敘述的工序組成。在申請(qǐng)中，稱元素或組分包括在敘述的元素或組分列表內(nèi)和/或選自敘述的元素或組分列表時(shí)，應(yīng)理解所述元素或組分可為敘述的元素或組分的任一種并且可選自由兩種或多種敘述的元素或組分組成的基團(tuán)。除非另有特別說明，本文單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)(并且反之亦然)。此外，除非另有特別說明，當(dāng)術(shù)語“約”用于量值之前時(shí)，本教導(dǎo)也包括了具體的量值本身。還應(yīng)當(dāng)理解，在一些實(shí)施例中，步驟的順序或執(zhí)行某些操作的順序并不重要，只要本教導(dǎo)仍然能夠保持動(dòng)作即可。此外，兩個(gè)或兩個(gè)以上的步驟或操作可同時(shí)進(jìn)行。如本文所使用，術(shù)語“鹵素”應(yīng)指氯、溴、氟和碘。如本文所使用，除非另外指出，不管是單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，“烷基”和/或“脂肪族”指具有1-20個(gè)碳原子或該范圍內(nèi)的任何數(shù)量，例如1-6個(gè)碳原子或1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。碳原子的指定數(shù)字(例如，C1-6)應(yīng)獨(dú)立地指烷基部分中碳原子的數(shù)量或指含較大烷基的取代基的烷基部分。烷基的非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。烷基可任選取代。取代的烷基的非限制性實(shí)施例包括羥甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羥乙基、1,2-二氟乙基、3-羧丙基等。在有多高烷基的取代基例如(C1-6烷基)2氨基中，烷基可能相同或不同。如本文所使用，術(shù)語“烯基”和“炔基”，不管是單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，指具有2個(gè)或多個(gè)碳原子，優(yōu)選2-20個(gè)的直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈在鏈中有至少一個(gè)雙鍵而炔基鏈在鏈中有至少一個(gè)三鍵。烯基和炔基可任選取代。烯基的非限制性實(shí)施例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也為2-甲基乙烯基)、異丙烯基(也為2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。取代的烯基的非限制性實(shí)施例包括2-氯乙烯基(也為2-氯乙烯)、4-羥基定烯-1-基、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羥基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基的非限制性實(shí)施例包括乙炔基、丙-2-炔基(也為炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基的非限制性實(shí)施例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羥基-5-乙基庚-3-炔基等。如本文所使用，“環(huán)烷基”，不管是單獨(dú)使用還是用作另一基團(tuán)的一部分，均指包括環(huán)化烷基、烯基和炔基，例如具有3-14個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選3-7個(gè)或3-6個(gè)環(huán)碳原子，或甚至3-4個(gè)環(huán)碳原子并且任選含有一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))雙鍵或三鍵的含碳非芳香族環(huán)。環(huán)烷基可為單環(huán)(例如，環(huán)己基)或多環(huán)(例如，含稠環(huán)、橋環(huán)和/或螺環(huán)系)，其中所述碳原子位于環(huán)系內(nèi)部或外部。環(huán)烷基的任何適合環(huán)位置均可與規(guī)定化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。環(huán)烷基環(huán)可任選取代。環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包括：環(huán)丙基、2-甲基-環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、2,3-二羥環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、萘烷基、2,5-二甲基環(huán)戊基、3,5-二氯環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、3,3,5-三甲基環(huán)己-1-基、八氫環(huán)戊二烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基、雙環(huán)[6.2.0]癸基、十氫萘基和十二氫-1H-芴基。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括為雙環(huán)烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實(shí)施例包括雙環(huán)-[2.1.1]己烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基和雙環(huán)[3.3.3]十一烷基?！胞u代烷基”旨在包括具有規(guī)定數(shù)量的碳原子，經(jīng)一種或多種鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基。鹵代烷基包括全鹵代烷基，其中烷基的所有氫均已經(jīng)由鹵素置換(例如，-CF3、-CF2CF3)。鹵代烷基可任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)除鹵素外的取代基取代。鹵代烷基的實(shí)施例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、全氟乙基和全氯乙基。術(shù)語“烷氧基”指基團(tuán)-O-烷基，其中所述烷基如上定義。烷氧基可能任選地取代。術(shù)語C3-C6環(huán)狀烷氧基指含有3-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)氧原子的環(huán)(例如，四氫呋喃、四氫-2H-吡喃)。C3-C6環(huán)狀烷氧基可能任選地取代。術(shù)語“芳基”，不管是單獨(dú)使用還是用作另一基團(tuán)的一部分，均定義為6元不飽和、芳香族單環(huán)或指10-14原不飽和、芳香族多環(huán)。芳環(huán)可為(例如)苯環(huán)或萘環(huán)，各自經(jīng)一個(gè)或多個(gè)能夠置換一個(gè)或多個(gè)氫原子的部分任選取代。芳基的非限制性實(shí)施例包括：苯基、亞萘-1-基、亞萘-2-基、4-氟苯基、2-羥苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羥基亞萘-2-基、4,5-二甲氧基亞萘-1-基和6-氰基-亞萘-1-基。芳基還包括，例如，與一個(gè)或多個(gè)飽和或部分飽和碳環(huán)(例如，雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚滿基)稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，其可在芳香族和/或飽和或部分飽和環(huán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子處取代。術(shù)語“芳基烷基”或“芳烷基”指基團(tuán)-烷基-芳基，其中所述烷基和芳基如本文所定義。本發(fā)明的芳烷基任選取代。芳基烷基的實(shí)施例包括(例如)芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴甲基等。術(shù)語“雜環(huán)狀”和/或“雜環(huán)”和/或“雜環(huán)基”，不管是單獨(dú)使用還是用作另一基團(tuán)的一部分，本文均定義為具有3-20個(gè)原子的一個(gè)或多個(gè)環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)原子為選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子，并且其中進(jìn)一步地，包括雜原子的環(huán)為非芳香族。在包括2個(gè)或多個(gè)稠環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)中，未攜帶雜原子的環(huán)可為芳基(例如，吲哚啉基、四氫喹啉基、苯并二氫吡喃基)。示例性雜環(huán)基團(tuán)具有3-14個(gè)環(huán)原子，其中1-5個(gè)為各選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子。雜環(huán)基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)N或S可經(jīng)氧化。雜環(huán)基團(tuán)可任選取代。具有單環(huán)的雜環(huán)單元的非限制性實(shí)施例包括：雙吖丙啶基、氮丙啶基、尿唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、異噁唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、氧雜噻唑烷酮、噁唑烷酮基、乙內(nèi)酰脲基、四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)、2,3,4,5-四氫-1H-吖庚因基、2,3-二氫-1H-吲哚和1,2,3,4-四氫-喹啉。具有2個(gè)或多個(gè)環(huán)的雜環(huán)單元的非限制性實(shí)施例包括：六氫-1H-吡咯烷基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、色滿基、異色滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基和十氫-1H-環(huán)八[b]吡咯基。術(shù)語“雜芳基”(前面都描述的是“雜環(huán)芳基”，兩種描述都可以，最好前后統(tǒng)一)，不管是單獨(dú)使用還是用作另一基團(tuán)的一部分，本文均定義為具有5-20個(gè)原子的一個(gè)或多個(gè)環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)原子為選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子，并且其中進(jìn)一步地，包括雜原子的至少一個(gè)環(huán)為芳香族。在包括2個(gè)或多個(gè)稠環(huán)的雜芳基中，未攜帶雜原子的環(huán)可為碳環(huán)(例如，6,7-二氫-5H-環(huán)五嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性雜芳基具有5-14個(gè)環(huán)原子并且含有1-5個(gè)各選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的環(huán)雜原子。雜芳基中一個(gè)或多個(gè)N或S原子可氧化。雜芳基可取代。含單環(huán)的雜芳環(huán)的非限制性實(shí)施例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲氨基吡啶基。含2個(gè)或多個(gè)稠環(huán)的雜芳基的非限制性實(shí)施例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氫-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羥基-喹啉基和異喹啉基。如上所述雜芳基的一個(gè)非限制性實(shí)施例為C1-C5雜芳基，其具有1-5個(gè)碳環(huán)原子和至少一個(gè)為各選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子的附加環(huán)原子(優(yōu)選1-4個(gè)為雜原子的附加環(huán)原子)。C1-C5雜芳基的實(shí)施例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、異噁唑烷-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。除非另外指出，當(dāng)兩個(gè)取代基一起形成具有規(guī)定數(shù)量的環(huán)原子的環(huán)時(shí)(例如，R2和R3和與之連接的氮(N)一起形成具有3-7個(gè)環(huán)元的環(huán))，所述環(huán)可以具有碳原子和任選一個(gè)或多個(gè)(例如，1-3個(gè))各選自(N)、氧(O)或硫(S)的附加雜原子。所述環(huán)可飽和或部分飽和并且可任選取代。為了本發(fā)明的目的，將包含單個(gè)雜原子的稠環(huán)單元以及螺環(huán)、雙環(huán)等視為屬于對(duì)應(yīng)含雜原子的環(huán)的環(huán)狀類。例如，為了本發(fā)明的目的，將具有式：的1,2,3,4-四氫喹啉視為雜環(huán)單元。為了本發(fā)明的目的，將具有式：的6,7-二氫-5H-環(huán)五嘧啶視為雜芳基單元。當(dāng)稠環(huán)單元在飽和環(huán)和芳環(huán)中均含有雜原子時(shí)，芳環(huán)將占優(yōu)勢(shì)并且決定所述環(huán)分配的類別。例如，為了本發(fā)明的目的，將具有式：的1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶視為雜芳基單元。每當(dāng)術(shù)語或其任一前綴詞根出現(xiàn)在取代基名稱中時(shí)，必須將名稱解釋為包括本文提供的那些限制。例如，每當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其任一前綴詞根出現(xiàn)在取代基名稱(例如，芳基烷基、烷基氨基)中時(shí)，必須將名稱解釋為包括以上對(duì)“烷基”和“芳基”給定的那些限制。術(shù)語“取代”在整篇說明書中使用。本文將術(shù)語“取代”定義為無環(huán)或環(huán)狀的部分有一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)本文在下面定義的一個(gè)取代基或幾個(gè)(例如，1-10個(gè))取代基置換。所述取代基能夠一次置換單個(gè)部分的一個(gè)或兩個(gè)氫原子。另外，這些取代基可以置換兩個(gè)相鄰碳上的兩個(gè)氫原子以形成所述取代基、新部分或單元。例如，需要置換單個(gè)氫原子的取代單元包括鹵素、羥基等。置換兩個(gè)氫原子包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子置換兩個(gè)氫原子包括環(huán)氧基等。術(shù)語“取代”在本說明書通篇用于指一個(gè)部分可以有一個(gè)或多個(gè)氫原子取代基置換。將部分描述為“取代”時(shí)，可置換任何數(shù)量的氫原子。例如，二氟甲基為取代的C1烷基；三氟甲基為取代的C1烷基；4-羥苯基為取代的芳香環(huán)；(N,N-二甲基-5-氨基)辛烷基為取代的C8烷基；3-胍基苯基為取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基為取代的雜芳基。本文定義的可變基團(tuán)，例如本文定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，不管是單獨(dú)使用還是用作另一基團(tuán)的一部分，均可任選取代。將這樣表示任選取代的基團(tuán)。以下是可取代一個(gè)部分上的氫原子的取代基的非限制性實(shí)施例：鹵素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、–CN、–NO2、氧代基(＝O)、–OR11、–SR11、–N(R11)2、–NR11C(O)R11、–SO2R11、–SO2OR11、–SO2N(R11)2、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)N(R11)2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜環(huán)芳基，其中烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的每一個(gè)經(jīng)1-10個(gè)(例如，1-6個(gè)或1-4個(gè))各選自鹵素、–CN、–NO2、氧代基和R11的基團(tuán)任選取代；其中R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、–OR12、–SR12、–C(O)R12、–C(O)OR12、–C(O)N(R12)2、–SO2R12、-S(O)2OR12、–N(R12)2、–NR12C(O)R12、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基)、芳基、雜環(huán)或雜芳基，或兩個(gè)R11單元在每次出現(xiàn)時(shí)和與之結(jié)合的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)具有3-7個(gè)環(huán)原子；其中R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基)、芳基、雜環(huán)或雜芳基，或兩個(gè)R12單元在每次出現(xiàn)時(shí)和與之結(jié)合的原子一起形成任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)優(yōu)選具有3-7個(gè)環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，取代基選自i)–OR13；例如，–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；ii)–C(O)R13；例如，–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；iii)–C(O)OR13；例如，–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；iv)–C(O)N(R13)2；例如，–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；v)–N(R13)2；例如，–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；vi)鹵素：–F、–Cl、–Br和–I；vii)–CHeXg；其中X為鹵素，m為0-2，e+g＝3；例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；viii)–SO2R13；例如，–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；ix)C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；x)氰基xi)硝基；xii)N(R13)C(O)R13；xiii)氧代基(＝O)；xiv)雜環(huán)；和xv)雜芳基。其中每個(gè)R13獨(dú)立地為氫、任選取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基(例如，任選取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基)或任選取代的C3-C6環(huán)烷基(例如任選取代的C3-C4環(huán)烷基)；或兩個(gè)R13單元可一起形成包含3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。在某些方面，每個(gè)R13獨(dú)立地為氫、經(jīng)鹵素任選取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烷基。在本說明書的不同地方，分組或分范圍公開了化合物的取代基。其特別目的是，描述包括這種分組和范圍的成員的每一個(gè)單獨(dú)子組合。例如，術(shù)語“C1-6烷基”特別旨在單獨(dú)公開C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6，烷基。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“化合物”、“類似物”和“物質(zhì)的組合物”同樣代表本文描述的新型功能化1,3-苯二酚，包括所有對(duì)映異構(gòu)體形式、非對(duì)映異構(gòu)體形式、鹽等，并且術(shù)語“化合物”、“類似物”和“物質(zhì)的組合物”在本說明書通篇可交換使用。本文描述的化合物可含有不對(duì)稱原子(也稱為手性中心)，并且一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱原子或中心，因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)和非對(duì)映異構(gòu)體。本教導(dǎo)和本文公開的化合物包括此類對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋且分解的光學(xué)純R和S立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序獲得呈純凈形式的光學(xué)異構(gòu)體，標(biāo)準(zhǔn)程序包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成、動(dòng)力學(xué)分解和不對(duì)稱合成。本教導(dǎo)還涵蓋含烯基部分(例如烯烴和亞胺)的化合物的順式和反式異構(gòu)體。還理解，本教導(dǎo)涵蓋所有可能的區(qū)域異構(gòu)體及其混合物，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離程序獲得呈純凈形式的區(qū)域異構(gòu)體，并且包括但不限于柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜法。可使用有機(jī)和無機(jī)堿形成本教導(dǎo)可具有酸性部分的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)可用于去質(zhì)子化的酸性氫的數(shù)量，考慮到了單陰離子和多陰離子鹽。用堿形成的適合鹽包括金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；銨鹽和有機(jī)胺鹽，例如用嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三低級(jí)烷基胺(例如，乙基-叔丁基-、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)或一、二或三羥基低級(jí)烷基胺(例如，一、二或三乙醇胺)形成的鹽。無機(jī)堿的特定非限制性實(shí)施例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可形成內(nèi)鹽。類似地，當(dāng)本文公開的化合物含有堿性部分時(shí)，可使用有機(jī)和無機(jī)酸形成鹽。例如，可由以下酸形成鹽：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯基磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、酞酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟腦磺酸以及其他已知的藥學(xué)上可接受的酸。當(dāng)任一變量在任何組成部分或任何公式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其定義在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立于其他每次出現(xiàn)時(shí)的定義(例如，在N(R12)2中，每個(gè)R12可能與另一個(gè)相同或不同)。只有當(dāng)此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是可允許的。如本文所使用，術(shù)語“治療(treat)”和“治療(treating)”及“治療(treatment)”指部分或完全減輕、抑制、改善和/或緩解懷疑患者所患的病狀。如本文所使用，“治療有效”和“有效量”指引起所需生物活性或效應(yīng)的物質(zhì)或量。本文中使用的術(shù)語“神經(jīng)保護(hù)”指對(duì)大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)，使其免于死亡和/或損傷。特別是對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)，使其免受氧化應(yīng)激或過量谷氨酸導(dǎo)致的死亡或損傷。本文中使用的術(shù)語“神經(jīng)保護(hù)劑”指提供神經(jīng)保護(hù)的化合物。除非特別規(guī)定，術(shù)語“受試者”或“患者”可交換使用并且指動(dòng)物例如人類患者和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如兔子、大鼠和小鼠)和其他動(dòng)物。相應(yīng)地，如本文所使用的術(shù)語“受試者”或“患者”指可向其施用本發(fā)明化合物的任何哺乳動(dòng)物患者或受試者。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，為鑒定用于根據(jù)本發(fā)明的方法治療的受試患者，采用公認(rèn)的篩選方法確定與目標(biāo)或疑似疾病或病狀相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素或確定受試者中現(xiàn)有疾病或病狀的狀態(tài)。這些篩選方法包括(例如)確定可能與目標(biāo)或疑似疾病或病狀相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素的傳統(tǒng)病情檢查。這些和其它常規(guī)方法允許臨床醫(yī)師使用本發(fā)明的方法和化合物選擇需要治療的患者。本發(fā)明的新型功能化1,3-苯二酚包括：本發(fā)明的化合物為功能化1,3-苯二酚，包括具有下式的所有対映和非対映形式及其藥學(xué)上可接受的鹽：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和復(fù)合物，其中：A選自由組成的基團(tuán)；z為0、1或2；A為時(shí)，R1選自由組成的基團(tuán)；A為且z為0時(shí)，R1為A為且z為1時(shí)，R1為A為且z為2時(shí)，R1選自由組成的基團(tuán)；R1為時(shí)，n不為0；R1為時(shí)，n不為0；R1為時(shí)，n不為0；R2為W為(CH2)m；m為1或2；Y為(CH2)q；q為1或2；n為0、1、2或3；b為0、1、2或3；d為0、1、2或3；R3選自由COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、SO2R8和任選取代的雜環(huán)芳基組成的基團(tuán)；R4a和R4b各選自由氫和C1-6烷基組成的基團(tuán)；R4c選自由氫和OH組成的基團(tuán)；R5選自由氫、C1-6烷基、任選取代的雜環(huán)芳基、-C(R9aR9b)NR7aR7b和-C(R9aR9b)OR10組成的基團(tuán)；R5也選自任意取代的C1-6烷基；R6為C1-6烷基；R6也選自任意取代的C1-6烷基；R7a和R7b各選自由氫和C1-6烷基組成的基團(tuán)；R7a和R7b也各自獨(dú)立地選自任意取代的C1-6烷基；R8選自由氫、C1-6烷基和任選取代的雜環(huán)芳基組成的基團(tuán)；R8也選自任意取代的C1-6烷基；R9a和R9b各選自由氫、C1-6烷基、C3-7支鏈烷基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4-OH-Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3-吲哚)、CH2(5-咪唑)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2和CH2CH2CONH2組成的基團(tuán)。R10選自由氫和C1-6烷基組成的基團(tuán)；本發(fā)明的化合物還包括分子式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(I)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(II)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(II)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(II)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(III)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(III)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(III)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(IV)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(IV)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(IV)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(V)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(V)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(V)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(VI)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(VI)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(VI)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(VII)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(VII)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(VII)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(VIII)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(VIII)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(VIII)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(IX)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(IX)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(IX)化合物。本發(fā)明的化合物包括具有式(X)的化合物：包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽藥和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物還包括分子式(X)化合物的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還包括由1-10個(gè)氘原子同位素標(biāo)記的分子式(X)化合物。在某些實(shí)施例中，A為在某些實(shí)施例中，A為在某些實(shí)施例中，A為在某些實(shí)施例中，A為在某些實(shí)施例中，z為0。在某些實(shí)施例中，z為1。在某些實(shí)施例中，z為2。在某些實(shí)施例中，R1為在某些實(shí)施例中，R1為在某些實(shí)施例中，R1為在某些實(shí)施例中，R1為在某些實(shí)施例中，R2為在某些實(shí)施例中，n為0。在某些實(shí)施例中，n為1。在某些實(shí)施例中，n為2。在某些實(shí)施例中，n為3。在某些實(shí)施例中，b為0。在某些實(shí)施例中，b為1。在某些實(shí)施例中，b為2。在某些實(shí)施例中，b為3。在某些實(shí)施例中，d為0。在某些實(shí)施例中，d為1。在某些實(shí)施例中，d為2。在某些實(shí)施例中，d為3。在某些實(shí)施例中，W為(CH2)。在某些實(shí)施例中，W為(CH2)2。在某些實(shí)施例中，m為1。在某些實(shí)施例中，m為2。在某些實(shí)施例中，Y為(CH2)。在某些實(shí)施例中，Y為(CH2)2。在某些實(shí)施例中，q為1。在某些實(shí)施例中，q為2。在某些實(shí)施例中，R3為COR5。在某些實(shí)施例中，R3為CO2R6。在某些實(shí)施例中，R3為CONR7aR7b。在某些實(shí)施例中，R3為SO2NR7aR7b。在某些實(shí)施例中，R3為SO2R8。在某些實(shí)施例中，R3為任意取代的雜芳基。在某些實(shí)施例中，R4a為氫。在某些實(shí)施例中，R4a為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R4b為氫。在某些實(shí)施例中，R4b為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R4c為OH。在某些實(shí)施例中，R4c為氫。在某些實(shí)施例中，R5為氫。在某些實(shí)施例中，R5為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R5為任意取代的雜芳基。在某些實(shí)施例中，R5為-C(R9aR9b)NR7aR7b。在某些實(shí)施例中，R5為-C(R9aR9b)OR10。在某些實(shí)施例中，R5為任意取代的C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R6為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R6為任意取代的C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R7a為氫。在某些實(shí)施例中，R7a為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R7a為任意取代的C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R7b為氫。在某些實(shí)施例中，R7b為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R7b為任意取代的C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R8為氫。在某些實(shí)施例中，R8為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R8為任意取代的雜芳基。在某些實(shí)施例中，R8為任意取代的C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R9a為氫。在某些實(shí)施例中，R9a為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R9a為C3-7支鏈烷基。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2OH。在某些實(shí)施例中，R9a為CH(OH)CH3。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2Ph。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2(4-OH-Ph)。在某些實(shí)施例中，R9a為(CH2)4NH2。在某些實(shí)施例中，R9a為(CH2)3NHC(NH2)NH。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2(3-吲哚)。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2(5-咪唑)。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2CO2H。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2CH2CO2H。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2CONH2。在某些實(shí)施例中，R9a為CH2CH2CONH2。在某些實(shí)施例中，R9b為氫。在某些實(shí)施例中，R9b為C1-6烷基。在某些實(shí)施例中，R9b為C3-7支鏈烷基。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2OH。在某些實(shí)施例中，R9b為CH(OH)CH3。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2Ph。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2(4-OH-Ph)。在某些實(shí)施例中，R9b為(CH2)4NH2。在某些實(shí)施例中，R9b為(CH2)3NHC(NH2)NH。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2(3-吲哚)。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2(5-咪唑)。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2CO2H。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2CH2CO2H。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2CONH2。在某些實(shí)施例中，R9b為CH2CH2CONH2。在某些實(shí)施例中，R10為氫。在某些實(shí)施例中，R10為C1-6烷基。本發(fā)明的化合物包括具有式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式：其中下文在表1中定義了R3、R4c、Y、W和n的非限制性實(shí)施例。表1本發(fā)明的化合物包括具有式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式：其中下文在表2中定義了R1的非限制性實(shí)施例。表2本發(fā)明的化合物包括具有式(IX)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式：其中下文在表3中定義了R3、Y、W和d的非限制性實(shí)施例。表3本發(fā)明的化合物包括具有式(X)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式：其中下文在表4中定義了R3、Y、W和b的非限制性實(shí)施例。表4為了表現(xiàn)本發(fā)明的化合物的命名和援引方式，具有下式的化合物：具有的化學(xué)名稱為5-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)苯-1,3-二酚；為了展示本發(fā)明命名和援引的化合物的目的，具有下式的化合物：具有的化學(xué)名稱為1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰基；為了展示本發(fā)明命名和援引的化合物的目的，具有下式的化合物：具有的化學(xué)名稱為乙基3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸基；在本文提供的所有實(shí)施方案中，適合的任選取代基的實(shí)施例并非旨在限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物可能含有本文提供的任何取代基或取代基的組合。工藝本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備本發(fā)明一種或多種賦形劑的工藝。可根據(jù)本文概述的程序，由市場(chǎng)上可買到的原材料、文獻(xiàn)中已知的化合物或易于制備的中間產(chǎn)物，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序制備本教導(dǎo)的化合物。制備有機(jī)分子和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和操作的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序可容易地從相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)或從本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)教科書中獲得。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，給定典型或優(yōu)選工藝條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另外說明，也可使用其他工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨著使用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但是可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化程序確定這種條件。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，提出的合成步驟的特性和順序可為了優(yōu)化本文所述化合物形成的目的而改變。可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何適合方法監(jiān)測(cè)本文所述的工藝。例如，可通過光譜方式，例如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，紫外-可見光)、質(zhì)譜法或通過色譜法例如高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)、凝膠滲透色譜法(GPC)或薄層色譜法(TLC)監(jiān)測(cè)產(chǎn)物形成?；衔锏闹苽淇蔂可娓鞣N化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地確定對(duì)保護(hù)和去保護(hù)的需要和對(duì)適當(dāng)保護(hù)基的選擇。例如，在Greene等，有機(jī)合成的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第2版(Wiley和Sons，1991)中可找到保護(hù)基的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文用于所有目的。本文所述的反應(yīng)或工藝可以在可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地選擇的適合溶劑中進(jìn)行。適合溶劑通常在進(jìn)行反應(yīng)的溫度，即范圍可從溶劑的冰點(diǎn)到溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，大體上不與反應(yīng)物、中間產(chǎn)物和/或產(chǎn)物反應(yīng)。指定反應(yīng)可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定反應(yīng)步驟，可選擇用于特定反應(yīng)步驟的適合溶劑?？赏ㄟ^有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的方法制備這些教導(dǎo)的化合物。用于制備這些教導(dǎo)的化合物的試劑可從商業(yè)上獲得或可通過文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。例如，可根據(jù)通用合成方案中說明的方法制備本發(fā)明的化合物。制備化合物的通用合成方案用于制備本發(fā)明化合物的試劑可從商業(yè)上獲得或可通過文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。根據(jù)本發(fā)明，所述種類的化合物可通過下列反應(yīng)方案之一生成?？筛鶕?jù)方案1-48中概述的工藝制備式(I)的化合物。式(1)的適當(dāng)取代化合物為一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，其特征在于，p為0,1,或2，其與氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰等還原劑在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(2)的化合物。一種式(2)的化合物隨后被下列方法之一轉(zhuǎn)化為一種式(3)的化合物，其特征在于，LG為碘、溴、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等游離基團(tuán)。在三苯基磷和咪唑存在下，一種式(2)的化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的一種有機(jī)溶劑中與碘反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(3)的化合物，其特征在于，LG為一種碘原子。或者，在三苯基磷和咪唑存在下，一種式(2)的化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的一種有機(jī)溶劑中與溴反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(3)的化合物，其特征在于，LG為一種溴原子。或者，在三苯基磷和咪唑存在下，一種式(2)的化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的一種有機(jī)溶劑中與四溴化碳反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(3)的化合物，其特征在于，LG為一種溴原子?；蛘?，在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，一種式(2)的化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與甲磺酰氯反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(3)的化合物，其特征在于，LG為一種甲磺酸鹽。或者，在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，一種式(2)的化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與甲苯磺酰氯反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(3)的化合物，其特征在于，LG為一種甲苯磺酸鹽。在氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等一種堿的存在下，一種式(3)的化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與一種式(4)的化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以制備一種式(5)的化合物。式(5)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(6)的一種化合物?；蛘?，式(5)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(6)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(6)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(8)的一種化合物。在氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(3)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(9)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(10)的一種化合物。式(10)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(11)的一種化合物。或者，式(10)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(11)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(11)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(12)的一種化合物。在氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(3)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(13)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(14)的一種化合物。式(14)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(15)的一種化合物。或者，式(14)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(15)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(15)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(16)的一種化合物。式(17)的一種化合物，其特征在于，X為一種鹵素，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，其特征在于，p為0，1或2，其在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三苯基磷反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(18)的一種化合物。在正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(18)的一種化合物，其特征在于，X為一種鹵素，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(19)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(20)的一種化合物。在鈀碳、鈀硫酸鋇、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙三苯基磷二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)等的一種鈀催化劑存在下，式(20)的一種化合物，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫反應(yīng)，以提供式(21)的一種化合物。式(21)的一種化合物，隨后在甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與鹽酸、硫酸、三氟乙酸等的一種酸反應(yīng)，以提供式(22)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(22)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(23)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(24)的一種化合物。式(24)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(25)的一種化合物?；蛘?，式(24)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(25)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(25)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(26)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(22)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(27)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(28)的一種化合物。式(28)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(29)的一種化合物?；蛘?，式(28)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(29)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(29)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(30)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(22)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(31)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(32)的一種化合物。式(32)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(33)的一種化合物?；蛘撸?32)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(33)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(33)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(34)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(22)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(35)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(36)的一種化合物。式(36)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(37)的一種化合物?；蛘?，式(36)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(37)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(37)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(38)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(22)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(39)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(40)的一種化合物。式(40)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(41)的一種化合物?；蛘?，式(40)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(41)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(41)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(42)的一種化合物。在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等的一種堿存在下，式(43)的一種化合物，其特征在于，p為0,1，或2，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氯化芐反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(44)的一種化合物。式(44)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫化鋁鋰、氫硼化鋰、氫硼化鈉、氰基硼氫化鈉等的一種還原劑反應(yīng)，以提供式(45)的一種化合物。式(45)的一種化合物，隨后在乙腈、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化磷反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(46)的一種化合物。式(46)的一種化合物，隨后在乙腈、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三苯基磷反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(47)的一種化合物。式(48)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，在乙腈、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三氟乙酸、鹽酸、硫酸等的一種酸反應(yīng)，以提供式(49)的一種化合物?？蛇x在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等的一種堿存在下，式(49)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(50)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(51)的一種化合物。在正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(47)的一種化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(51)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(52)的一種化合物。在鈀碳、鈀硫酸鋇、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙三苯基磷二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)等的一種鈀催化劑存在下，式(52)的一種化合物，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫反應(yīng)，以提供式(53)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(53)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(54)的一種化合物。可選在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等的一種堿存在下，式(49)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(55)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(56)的一種化合物。在正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(56)的一種化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(47)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(57)的一種化合物。在鈀碳、鈀硫酸鋇、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙三苯基磷二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)等的一種鈀催化劑存在下，式(57)的一種化合物，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫反應(yīng)，以提供式(58)的一種化合物。在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(58)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(59)的一種化合物?？蛇x在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等的一種堿存在下，式(49)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(60)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(61)的一種化合物。在正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(61)的一種化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(47)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(62)的一種化合物。在鈀碳、鈀硫酸鋇、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙三苯基磷二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)等的一種鈀催化劑存在下，式(62)的一種化合物，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫反應(yīng)，以提供式(63)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(63)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(64)的一種化合物?？蛇x在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等的一種堿存在下，式(49)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(65)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(66)的一種化合物。在正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(66)的一種化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(47)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(67)的一種化合物。在鈀碳、鈀硫酸鋇、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙三苯基磷二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)等的一種鈀催化劑存在下，式(67)的一種化合物，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫反應(yīng)，以提供式(68)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(68)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(69)的一種化合物?？蛇x在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等的一種堿存在下，式(49)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(70)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(71)的一種化合物。在正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(71)的一種化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(47)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(72)的一種化合物。在鈀碳、鈀硫酸鋇、乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙三苯基磷二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)等的一種鈀催化劑存在下，式(72)的一種化合物，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與氫反應(yīng)，以提供式(73)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(73)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(74)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(22)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(75)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，其特征在于，R3為一種任意替代的雜芳基，其特征在于，LG為碘、溴、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等游離基團(tuán)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(76)的一種化合物。式(76)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(77)的一種化合物?？蛇x地，式(76)的一種化合物，隨后在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(77)的一種化合物。式(77)的一種化合物，在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(78)的一種化合物。在氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿存在下，式(79)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(80)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，其特征在于，LG為碘、溴、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等游離基團(tuán)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(81)的一種化合物。式(81)的一種化合物，隨后在甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與鹽酸、硫酸、三氟乙酸等的一種酸反應(yīng)，以提供式(82)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(82)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(83)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(84)的一種化合物。式(84)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(85)的一種化合物?；蛘?，式(84)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(85)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(85)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(86)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(82)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(87)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(88)的一種化合物。式(88)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(89)的一種化合物?；蛘?，式(88)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(89)的一種化合物。可選在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(89)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(90)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(82)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(91)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(92)的一種化合物。式(92)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(93)的一種化合物。或者，式(92)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(93)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(93)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(94)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(82)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(95)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(96)的一種化合物。式(96)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(97)的一種化合物?；蛘?，式(96)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(97)的一種化合物。可選在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(97)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(98)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(82)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(99)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(100)的一種化合物。式(100)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(101)的一種化合物。可選在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(101)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(102)的一種化合物。式(103)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，其中Mt為MgCl,MgBr,ZnCl,Li等金屬鹽，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(19)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(104)的一種化合物。式(104)的一種化合物，隨后在甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與鹽酸、硫酸、三氟乙酸等的一種酸反應(yīng)，以提供式(105)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(105)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(23)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(106)的一種化合物。式(106)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(107)的一種化合物。或者，式(106)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(107)的一種化合物。可選在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(107)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(108)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(105)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(27)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(109)的一種化合物。式(109)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(110)的一種化合物?；蛘撸?109)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(110)的一種化合物。式(110)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選加熱，可選微波照射，以提供式(111)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(105)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(31)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(112)的一種化合物。式(112)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(113)的一種化合物?？蛇x在醚合三氟化硼存在下，式(113)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選加熱，可選微波照射，以提供式(114)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(105)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(35)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(115)的一種化合物。式(115)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(116)的一種化合物?；蛘?，式(115)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(116)的一種化合物。可選在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(116)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(117)的一種化合物。在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，式(105)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(39)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(118)的一種化合物。式(118)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(119)的一種化合物?；蛘撸?118)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(119)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(119)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(120)的一種化合物。式(105)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(75)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，其特征在于，R3為一種任意替代的雜芳基，其特征在于，LG為碘、溴、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等游離基團(tuán)，在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿存在下，可選加熱，可選微波照射，以提供式(121)的一種化合物。式(121)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(122)的一種化合物?；蛘撸?121)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(122)的一種化合物?？蛇x在對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸存在下，可選在醚合三氟化硼存在下，式(122)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(123)的一種化合物。式(3)的一種化合物，其特征在于，p為0，1，或2，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鉀、疊氮化四甲基銨等疊氮化合物鹽類反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(124)的一種化合物。式(124)的一種化合物，隨后在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與乙炔(125)反應(yīng)，可選加入溴化亞銅(I)、氯化亞銅(I)、碘化亞銅(I)等銅亞鹽(I)，可選加入二氯苯基釕(II)、二溴雙(2,2′-聯(lián)吡啶)-(5-氨基菲咯啉)釕二(六氟磷酸)、雙(環(huán)戊二烯基)釕(II)、二(二碳基環(huán)戊二烯基釕)二聚體、二氫化羰基三(三苯基膦)合釕、二氯化五氨合氯釕(III)、順-雙(2,2′-二吡啶基)二氯化釕(II)、二氯四(三苯基膦)釕(II)等的一種釕催化劑，以提供式(126)的一種化合物。式(126)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(127)的一種化合物?；蛘?，式(126)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(127)的一種化合物。式(127)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選加熱，可選微波照射，以提供式(128)的一種化合物。式(79)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(129)的一種化合物，一種熟知化合物或熟知方法制備的化合物反應(yīng)，其特征在于，LG為氯、碘、溴、甲磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等游離基團(tuán)，PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基等的一種保護(hù)基團(tuán)，可選加入氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿，可選加熱，可選微波照射，以提供式(130)的一種化合物。式(130)的一種化合物的保護(hù)基團(tuán)，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中通過與氯化氫、三氟乙酸等的一種酸反應(yīng)被除去，以提供式(131)的一種化合物?；蛘撸?130)的一種化合物的保護(hù)基團(tuán)，隨后在乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷等的一種有機(jī)溶劑中通過與式(130)化合物和氫反應(yīng)被除去，加入海綿鈀、氧化鈀等催化劑，以提供式(131)的一種化合物?；蛘?，式(130)的一種化合物的保護(hù)基團(tuán)，隨后在水、甲醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二甲基甲酰胺等的一種溶劑中通過與與式(130)的化合物以及氫氧化鈉、碳酸鉀等的一種堿反應(yīng)被除去，以提供式(131)的一種化合物。式(131)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，通過與式(131)的一種化合物以及甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、甲苯磺酰氯等的一種相應(yīng)磺酰氯被轉(zhuǎn)化為式(132)的一種化合物，其特征在于，LG1為甲磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等的一種游離基團(tuán)，加入三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿，可選加熱，可選微波照射，以提供式(132)的一種化合物。式(132)的一種化合物，其特征在于，M為鈉、鋰、鉀、四甲基銨等的一種平衡離子，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(133)的一種化合物反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(134)的一種化合物。式(134)的一種化合物，隨后在甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與乙炔(125)反應(yīng)，可選加入溴化亞銅(I)、氯化亞銅(I)、碘化亞銅(I)等銅亞鹽(I)，可選加入二氯苯基釕(II)、二溴雙(2,2′-聯(lián)吡啶)-(5-氨基菲咯啉)釕二(六氟磷酸)、雙(環(huán)戊二烯基)釕(II)、二(二碳基環(huán)戊二烯基釕)二聚體、二氫化羰基三(三苯基膦)合釕(II)、二氯化五氨合氯釕(II)、順-雙(2,2′-二吡啶基)二氯化釕(II)、二氯四(三苯基膦)釕(II)等的一種釕催化劑，以提供式(135)的一種化合物。式(135)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(136)的一種化合物?；蛘?，式(135)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(136)的一種化合物。式(136)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選加熱，可選微波照射，以提供式(137)的一種化合物。式(132)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(138)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加入氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿，可選加熱，可選微波照射，以提供式(139)的一種化合物。式(139)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(140)的一種化合物?；蛘?，式(139)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(140)的一種化合物。式(140)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選在三氟化硼乙醚存在下，可選加熱，可選微波照射，以提供式(141)的一種化合物。式(132)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(142)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加入氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿，可選加熱，可選微波照射，以提供式(143)的一種化合物。式(143)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(144)的一種化合物?；蛘?，式(143)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(144)的一種化合物。式(144)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選加熱，可選微波照射，以提供式(145)的一種化合物。式(3)的一種化合物，其特征在于，p為0,1，或2，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(146)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，可選加入氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿，可選加熱，可選微波照射，以提供式(147)的一種化合物。式(147)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(148)的一種化合物?；蛘?，式(147)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(148)的一種化合物。式(148)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選在三氟化硼乙醚存在下，可選加熱，可選微波照射，以提供式(149)的一種化合物。式(150)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，在乙腈、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三苯基磷反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(151)的一種化合物。式(151)的一種化合物，在甲苯、苯、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，與式(152)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，加入正丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉等的一種堿，可選加熱，可選微波照射，以提供式(153)的一種化合物。式(153)的一種化合物，在乙酸，可選地為四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與溴化氫反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(154)的一種化合物。或者，式(153)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與三溴化硼反應(yīng)，可選加熱，可選微波照射，以提供式(154)的一種化合物。式(154)的一種化合物，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中與式(7)的一種化合物反應(yīng)，可選加入對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等的一種酸，可選在三氟化硼乙醚存在下，可選加熱，可選微波照射，以提供式(155)的一種化合物。式(156)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物，與式(157)的一種化合物，一種熟知化合物或采用熟知方法制備的化合物反應(yīng)，其特征在于，LG為氯、碘、溴、甲磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等游離基團(tuán)，可選加入三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等的一種堿，在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、NN-二甲基甲酰胺等的一種有機(jī)溶劑中，可選加熱，可選微波照射，以提供式(158)的一種化合物。式(158)的一種化合物，隨后在四氫呋喃、1,4-二惡烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的一種有機(jī)溶劑中與氫化鋁鋰、氫硼化鈉、氰基硼氫化鈉、氫硼化鋰等的一種還原劑反應(yīng)，以提供式(146)的一種化合物。下面提供的實(shí)施例為制備本發(fā)明的示例化合物的代表方法。本領(lǐng)域技術(shù)員清楚知道，為了制備本發(fā)明的化合物，可對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)員熟知的適當(dāng)試劑、原材料以及提純方法進(jìn)行替換。通過Varian-300MHz核磁共振譜儀獲得核磁共振譜。質(zhì)譜數(shù)據(jù)由WatersAllianceHPLC/MS高效液相色譜系統(tǒng)(WatersSymmetryC18色譜柱,4.6x75mm,3.5μm)確定，配備210-400nm的2996二極管陣列檢測(cè)器一套。采用ShimadzuLC-8A高效液相色譜系統(tǒng)進(jìn)行制備色譜提純，配備PhenomenexLuna5μC18(2),100A,AXIAPacked,250x21.2mm高效液相色譜柱。采用水和甲醇以15mL/min的速率實(shí)施30分鐘以上的梯度洗脫(66％水/甲醇-20％甲醇水)，并用紫外檢測(cè)器收集用220nm鑒定的化合物。實(shí)施例實(shí)施例1-3提供制備式(I)的代表性化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)員清楚知道，為了制備本發(fā)明的附加化合物，可對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)員熟知的適當(dāng)試劑、原材料以及提純方法進(jìn)行替換。實(shí)施例1：5-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)苯-1,3-二酚的合成：步驟1：2-(3,5-二甲氧基苯)乙醇的合成：向LiAlH4(0.43g,11.33mmol,1.1eq)的四氫呋喃(25ml)懸浮液滴加3,5-二甲氧基苯基乙酸(2g,10.19mmol,1.0eq)的四氫呋喃(20ml)溶液，滴加速率保持內(nèi)部溫度低于30℃，混合液繼續(xù)攪拌30分鐘。薄層色譜分析法顯示3,5-二甲氧基苯乙醇的消耗情況。緩慢加入水(1mL)猝滅反應(yīng)，隨后加入15％的氫氧化鉀水(1mL)和水(3mL)。濾出所形成的固體，并用四氫呋喃(2x30mL)洗滌濾餅。用硫酸鈉干燥合并濾液，濃縮獲得呈黃色的油狀2-(3,5-二甲氧基苯)乙醇原液，無需進(jìn)一步提純即可使用。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.41-6.31(m,3H),3.71(s,6H),3.59(m,2H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H)。步驟2：1-(2-碘-乙基)-3,5-二甲氧基苯的合成：向三苯基磷(4.56g,17.38mmol,1.5eq)、碘(4.41g,17.37mmol,1.5eq)和咪唑(1.97g,28.93mmol,2.5eq)的二氯甲烷(80mL)混合液加入2-(3,5-二甲氧基苯)乙醇(2.11g,11.57mmol,1.0eq)的二氯甲烷(25ml)溶液，在室溫下對(duì)所獲得的混合液繼續(xù)攪拌45分鐘。薄層色譜分析法顯示2-(3,5-二甲氧基苯)乙醇的完全消耗情況。加入亞硫酸氫鈉(100mL)水溶液，猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過濾并濃縮獲得呈黃色油狀1-(2-碘-乙基)-3,5-二甲氧基苯原液。用柱色譜法提純?cè)?，以提供呈黃色的油狀1-(2-碘-乙基)-3,5-二甲氧基苯。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.39-6.36(m,3H),6.36(s,6H),3.36(t,J＝8.1Hz,2H),3.14(t,J＝7.8Hz,2H)。步驟3：1-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑的合成：向2H-1,2,3-三唑(0.28g,4.05mmol,1.0eq)的NN-二甲基乙酰胺(72mL)溶液加入氫化鈉(60％,0.2g,5.0mmol,1.2eq)并在室溫下攪拌30分鐘。加入1-(2-碘-乙基)-3,5-二甲氧基苯(1.2g,4.1mmol,1.0eq)，將獲得的混合液在室溫下攪拌14小時(shí)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。加水(100mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水相。用鹽水(3x50mL)反洗乙酸乙酯相，干燥并濃縮，以獲得原產(chǎn)品。用柱色譜法采用乙酸乙酯/己烷提純?cè)a(chǎn)品，以獲得1-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.31(s,1H),4.63(t,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,6H),3.16(t,J＝7.2Hz,3H)。Step4:5-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-苯-1,3-二醇的合成：將1-[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-1H-[1,2,3]三唑(0.13g,0.56mmol,1.0eq)溶液在40％HBr/乙酸(1:1)(6mL)中回流12小時(shí)，采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合液濃縮至干燥。將殘余物溶于乙酸乙酯(10mL),并采用飽和碳酸氫鈉溶液處理，將pH值調(diào)至5-6。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯(2x5mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過濾并濃縮獲得呈黃色固體原產(chǎn)品5-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-苯-1,3-二醇。5-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-苯-1,3-二醇原料無需提純，直接用于下一步驟。H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.76(s,1H),7.66(s,1H),6.09(m,3H),4.64(t,J＝7.0Hz,2H),3.05(t,J＝7.0Hz,2H)。步驟5：5-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)苯-1,3-二酚的合成：向5-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基)-苯-1,3-二醇(200mg,0.98mmol,1.0eq)與對(duì)甲苯磺酸(74mg,0.43mmol,0.4eq)的四氫呋喃/二氯甲烷(4:1)(10mL)混合溶液緩慢加入4-(R)-異丙烯基-1-(S)-甲基-環(huán)己烯-2-烯醇(223mg,1.46mmol,1.5eq)。反應(yīng)混合液濃縮仍為一種懸浮液。隨后加入乙酸(2mL)，并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應(yīng)混合液。加入飽和碳酸氫鈉溶液，將pH值調(diào)為7。分離有機(jī)相，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過濾并濃縮獲得原產(chǎn)品。通過制備高效液相色譜法提純?cè)a(chǎn)品，獲得5-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)苯-1,3-二酚；LCMS(ESI):m/z340(M+1),m/z362(M+Na).H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(s,1H),7.61(s,1H),6.04(s,2H),5.26(s,1H),4.61(t,J＝6.9Hz,2H),4.45(d,J＝3Hz,2H),4.00-3.92(m,1H),3.00-2.90(m,3H),2.30-2.00(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.68(s,3H),1.64(s,3H)。實(shí)施例2：1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；?KLS-13019)的合成：步驟1：(3,5-二甲氧基苯)-三苯基-溴化膦的合成：使1-溴乙基-3,5-二甲氧基-苯(12g,51.92mmol,1.0eq)與三苯基膦(15g,57.18mmol,1.1eq)的甲苯(100mL)溶液回流4小時(shí)。薄層色譜分析法顯示原料全部用完。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫并通過過濾收集產(chǎn)生的固體。將所述固體浸入甲醇/石油醚(1:20,220mL)中進(jìn)行聲處理一小時(shí)，過濾，濾餅用石油醚(3x20mL)洗滌，獲得白色固體原產(chǎn)品(3,5-二甲氧基苯)-三苯基-溴化膦。(3,5-二甲氧基苯)-三苯基-溴化膦原料無需提純，直接用于下一步驟。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94-7.89(m,3H),7.79-7.65(m,12H),6.43(s,1H),6.12(t,J＝2.4Hz,2H),5.08(s,1H),5.03(s,1H),3.50(s,6H)。步驟2：3-(3,5-二甲氧基-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成。向(3,5-二甲氧基苯)-三苯基-溴化膦(23.07g,46.76mmol,2.0eq)的無水四氫呋喃(150mL)懸浮液在0℃條件下加入正丁基鋰(2.5M四氫呋喃,21mL,52.5mmol,2.2eq)。攪拌20分鐘后，滴加3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(4g,23.36mmol,1.0eq)的干四氫呋喃(50mL)溶劑。隨后移出冷卻槽，并在室溫下攪拌1小時(shí)。薄層色譜分析法顯示3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的消耗情況。加水(200mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取和干燥猝滅反應(yīng)后的混合液，并濃縮至干燥狀態(tài)。用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/15)提純殘余物，以獲得靜止固化的淡黃色油狀純產(chǎn)品3-(3,5-二甲氧基-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.38-6.36(m,1H),6.27(s,2H),6.21(s,1H),4.85-4.83(m,2H),4.66-4.64(m,2H),3.80(s,6H),1.50(s,9H)。步驟3：3-(3，5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成。使用氮?dú)馇逑春?，?-(3,5-二甲氧基-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.5g,14.73mmol,1.0eq)和10％鈀碳(4g)的乙酸乙酯(800mL)懸浮液在氫氣氛中(氣球)進(jìn)行室溫?cái)嚢?小時(shí)。薄層色譜分析法顯示3-(3,5-二甲氧基-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯完全消耗。通過Celite硅藻土濾出鈀碳催化劑。濃縮濾液，獲得3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯原料，無需提純，直接用于下一步驟。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.32-6.29(m,3H),4.03-3.97(m,2H),3.78(s,6H),3.67-3.62(m,2H),2.86-2.76(m,3H),1.47(s,9H)。步驟4：3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷的合成：使用氮?dú)獗Ｗo(hù)，將化合物3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.88mmol,1.0eq)、三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(30mL)的混合液在0℃條件下攪拌40分鐘。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)混合液，將殘余物溶解于二氯甲烷(20mL)中。使用碳酸氫鈉水將溶液pH值調(diào)為8-9。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷(3x20mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過濾并濃縮獲得白色固體原產(chǎn)品3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷，無需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),6.28(s,2H),4.09(t,J＝10.5Hz,2H),3.83(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,6H),3.28-3.10(m,1H),2.94(d,J＝8.1Hz,2H)。步驟5：1-[3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酰基的合成：將3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷(1.0g,4.83mmol,1eq)、三乙胺(0.98g,9.68mmol,2eq)與乙酰氯(0.46g,5.8mmol,1.2eq)的二氯甲烷(20mL)混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。加水猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水層。用鹽水合并并洗滌有機(jī)層，使用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮獲得黃色油狀1-[3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酰基，無需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.35-6.30(m,3H),4.30-4.00(m,2H),3.90-3.70(m,8H),3.00-2.80(m,3H),1.86(s,3H)。步驟6：1-[3-(3,5-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙?；暮铣桑涸诘?dú)夥障略?0分鐘內(nèi)在-5-0℃條件下向BBr3(7.7g,30.84mmol,8eq)的二氯乙烷(30ml)溶液緩慢加入1-[3-(3,5-二甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙?；?0.96g,3.86mmol,1.0eq)的二氯甲烷(100ml)溶液。在室溫下將所得反應(yīng)混合液攪拌2.5小時(shí)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。加入氯化銨(80mL)的水溶液，猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用乙酸乙酯(4x100mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮獲得黃色固體原產(chǎn)品。用柱色譜法法提純?cè)a(chǎn)品，提供1-[3-(3,5-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙?；-NMR(300MHz,CD3OD)δ6.14(m,3H),4.28-4.20(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.60-3.50(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.78(m,2H),1.86(s,3H)。步驟7：1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；?KLS-13019)的合成：在室溫條件下在15分鐘內(nèi)向1-[3-(3,5-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙?；?350.0mg,1.58mmol,1.0eq)與BF3-Et2O(673mg,4.74mmol,3eq)的二氯甲烷/四氫呋喃(4:1,50mL)溶液加入4-(R)-異丙烯基-1-(S)-甲基-環(huán)己烯-2-烯醇(241mg,1.58mmol,1eq)的二氯甲烷/四氫呋喃(4:1,3mL)溶液。隨后，在室溫條件下將混合液攪拌50分鐘。薄層色譜分析法顯示20-30％的1-[3-(3,5-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酰基被轉(zhuǎn)化。此時(shí)停止反應(yīng)。加入碳酸氫鈉(20mL)的水溶液，猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯/四氫呋喃(1:1)(3x20mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過濾并濃縮至干燥狀態(tài)。通過柱色譜法提純殘余物，獲得純度為70-80％的1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；脑a(chǎn)品，回收1-[3-(3,5-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙酰基中間物。通過制備薄層色譜法進(jìn)一步提純1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰基原產(chǎn)品，以提供1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；?。隨后采用相同步驟將回收的1-[3-(3,5-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙?；D(zhuǎn)化為化合物1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；汉铣蓛膳a(chǎn)品，獲得1-(3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙?；?。LCMS(ESI):m/z356(M+1),m/z378(M+Na).H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.35-6.15(brs,2H),6.15-5.95(brs,1H),5.55(s,1H),4.65(s,1H),4.55(s,1H),4.25-4.15(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.85-3.65(m,2H),2.90-2.70(m,3H),2.45-2.35(m,1H),2.30-2.00(m,3H),1.90-1.80(m,7H),1.67(s,3H)。實(shí)施例3：乙基3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸基的合成。步驟1：3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成。30％三氟乙酸的3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.3g,25.1mmol,1eq)的二氯甲烷溶液在室溫條件下攪拌2小時(shí)。薄層色譜分析法顯示3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯消失。用旋轉(zhuǎn)式濃縮機(jī)將反應(yīng)混合液濃縮至干燥，獲得氮雜環(huán)丁烷-3-酮原產(chǎn)品。將氮雜環(huán)丁烷-3-酮原產(chǎn)品溶于四氫呋喃(20mL)，并用氯甲酸乙酯(2)(4.07g,37.7mmol,1.5eq)處理。向所得混合液在0℃條件下滴加入K2CO3(10.4g,75.3mmol,3eq)的水溶液。隨后，將反應(yīng)混合液加溫至室溫并攪拌1.5小時(shí)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取反應(yīng)混合液，用鹽水(30mL)回洗，干燥并濃縮以提供固體3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.77(s,4H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。步驟2：3.5-雙-芐氧基-苯甲酸芐基酯的合成：向3,5-二羥基苯甲酸(8.0g，51.9mol，1.0eq)的NN-二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入K2CO3(28.6g,0.2076mol)。隨后，在室溫條件下將混合液攪拌30分鐘。加入氯化芐(21.6g，171.3mmol，3.3eq)的NN-二甲基甲酰胺(25mL)溶液，并在70℃條件下將所得懸浮液攪拌過夜。采用薄層色譜法監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)度。原料用完后，加水(50mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取猝滅反應(yīng)混合液。用10％的鹽水(3x50mL)洗滌合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，獲得褐色固體原產(chǎn)品3,5-雙-芐氧-苯甲酸芐基酯，無需進(jìn)一步提純即可用于下一步驟。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.28(m,17H),6.84(s,1H),5.37(s,2H),5.09(s,4H).步驟3:(3,5-雙-芐氧-芐基)-甲醇的合成：在20分鐘內(nèi)向LiAlH4(14g,0.368mol,4eq)的四氫呋喃(100ml)懸浮液滴加3,5-雙-芐氧-苯甲酸芐基酯(39g,0.092mol,1eq)的四氫呋喃(100ml)溶液，在室溫條件下將所得混合液攪拌1小時(shí)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。隨后向反應(yīng)混合液依次緩慢加入水(40mL)，15％的氫氧化鉀(40mL)水溶液和水(120mL)。濾去所獲得固體。分離有機(jī)層，并用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。和合并有機(jī)層進(jìn)行干燥和濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/8)提純殘余物，以獲得所需產(chǎn)品(3,5-雙-芐氧-芐基)-甲醇。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.30(m,10H),6.66-6.50(m,3H),5.06(s,4H),4.65(d，J＝6.0Hz，2H)。步驟4：1,3-雙-芐氧-5-溴甲基-苯的合成：在0-5℃條件下向(3,5-雙-芐氧-芐基)-甲醇(18g,56mmol,1.0eq)的乙腈溶液(100mL)滴加三溴化磷(22.8g,84mmol,1.5eq)的乙腈溶液。隨后，在0-5℃條件下將反應(yīng)混合液繼續(xù)攪拌2小時(shí)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。在30分鐘內(nèi)加入水(50mL)。濾去成型固體。用乙酸乙酯(100mL)溶解所述固體，用鹽水(100mL)回洗，干燥并濃縮以獲得原產(chǎn)品1,3-雙-芐氧-5-溴甲基-苯，無需進(jìn)一步提純即可使用。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.33(m,10H),6.67(s,2H),6.58(s,1H),5.05(s,4H),4.44(s,2H)。步驟5：(3,5-雙-芐氧-芐基)-三苯基溴化膦的合成：使1,3-雙-芐氧-5-溴甲基-苯(16g,42mmol,1.0eq)與三苯基膦(12g,46.2mmol,1.1eq)的甲苯(100mL)溶液回流3-4小時(shí)。薄層色譜法顯示原料1,3-雙-芐氧-5-溴甲基-苯被用完。反應(yīng)混合液冷卻至室溫。過濾收集成型固體。將所述固體浸入甲醇/石油醚(1:20,220mL)中進(jìn)行聲處理一小時(shí)，過濾，濾餅用石油醚(3x20mL)洗滌，獲得白色固體產(chǎn)品(3,5-雙-芐氧-芐基)-三苯基溴化膦。無需進(jìn)一步提純即可使用。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89-7.78(m,3H),7.77-7.68(m,12H),7.40-7.21(m,10H),6.62(s,1H),6.22(s,2H),5.08(s,1H),5.03(s,1H),4.82(s,4H)。步驟6：3-(3,5-雙-芐氧-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在-5-0℃條件下，在20分鐘內(nèi)，向(3,5-雙-芐氧-芐基)-三苯基溴化膦(8.1g,12.59mmol,1.0eq)的干四氫呋喃(150mL)懸浮液加入正丁基鋰的正己烷溶液(2.5M,15.1mL,37.75mmol,2eq)。在0℃條件下攪拌20分鐘后，滴加3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.6g,25.17mmol,2eq)的四氫呋喃(100mL)溶液。隨后移出冰鹽冷卻槽，將反應(yīng)增至室溫，并另外攪拌1小時(shí)。薄層色譜分析法顯示3-氧代基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯消失。加水(150mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取混合液。用鹽水(100mL)洗滌合并有機(jī)相，干燥并濃縮。用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/10)提純?cè)a(chǎn)品，以獲得所需產(chǎn)品3-(3,5-雙-芐氧-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77-7.37(m,10H),6.54-6.53(m,1H),6.33(d,J＝1.9Hz,2H),6.19(s,1H),5.05(s,4H),4.78(s,2H),4.68(s,2H),4.21-4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。步驟7：3-(3,5-雙-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：將3-(3,5-雙-芐氧-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g,9.3mmol,1eq)和10％鈀碳(1.0g，0.1eq)的乙酸乙酯(400mL)懸浮液室溫氫化攪拌4小時(shí)。薄層色譜分析法顯示反應(yīng)完成。通過Celite硅藻土濾出鈀碳催化劑。濃縮濾液，獲得3-(3,5-雙-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯原料，無需提純，直接用于下一步驟。LCMS(ESI):m/z252(M+1).H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.24-6.19(m,2H),5.98(brs,1H),4.17-4.11(m,2H),4.06-4.01(m,2H),3.70-3.67(m,1H),2.77(brs,2H),1.30-1.23(m,3H)。步驟8：乙基3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸基的合成：按下列方法同時(shí)進(jìn)行四批合成。向3-(3,5-雙-二羥基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.45g,1.79mmol,1.2eq)的三氯甲烷(45mL)懸浮液加入對(duì)甲苯磺酸(68mg,0.39mmol,0.26eq)和4-(R)-異丙烯基-1-(S)-甲基-環(huán)己烯-2-烯醇(0.23g,1.5mmol,1eq)，并在室溫條件下將所得混合液攪拌10分鐘。薄層色譜分析法顯示大約60-70％的3-(3,5-二甲氧基-苯亞甲基)-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯原料被轉(zhuǎn)化。向反應(yīng)混合液加入飽和碳酸氫鈉溶液，將pH值調(diào)至9-10。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(2x50mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并有機(jī)相，過濾并濃縮，以提供原產(chǎn)品乙基3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸基。將四批同時(shí)合成的四批乙基3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸基原產(chǎn)品通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)合成并提純，隨后進(jìn)一步用制備色譜提純，以提供乙基3-(3,5-二羥基-4-((1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)環(huán)己烯-2-烯基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸基。HPLC:99％.LCMS(ESI):m/z408(M+1).H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.18-6.03(m,3H),5.56(s,1H),5.12(s,1H),4.64(s,1H),4.53(s,1H),4.15-4.04(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.70-3.65(m,2H),2.86-2.74(m,3H),2.43-2.35(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.86-1.76(m,5H),1.66(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。制劑本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的功能化1,3-苯二酚的組合物或劑型。一般而言，本發(fā)明的組合物包含有效量的根據(jù)本發(fā)明所述，對(duì)肝性腦病治療和抑制有效的一種或多種1,3-苯二酚及其鹽和一種或多種賦形劑。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在本發(fā)明整個(gè)說明中可交換使用并且本文將所述術(shù)語定義為“在配制安全有效的藥物組合物的實(shí)踐中使用的成分”。配方設(shè)計(jì)師將理解，賦形劑主要用于在遞送安全、穩(wěn)定和功能性藥物中服務(wù)，不僅用作整個(gè)遞送媒介物的一部分，而且用作實(shí)現(xiàn)活性成分受者有效吸收的方式。賦形劑可起到與惰性填充劑一樣簡(jiǎn)單直接的作用，或如本文所述的賦形劑可能是pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣的一部分以確保成分安全遞送到胃部。配方設(shè)計(jì)師也可利用本發(fā)明化合物具有更高的細(xì)胞效力、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及更高的口服生物利用度的事實(shí)。本教導(dǎo)還提供了包括本文所述至少一種化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。這種載體的實(shí)施例為本領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知并且可根據(jù)可接受的制藥程序制備，例如賓夕法尼亞州伊斯頓馬克出版公司(MackPublishingCompany，Easton，PA)AlfonosoR.Gennaro編輯的《雷明登氏制藥科學(xué)》(Remington’sPharmaceuticalSciences)第17版中描述的制藥程序，其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文用于所有目的。如本文所使用，“藥學(xué)上可接受的”指從毒理學(xué)角度來看，在藥學(xué)應(yīng)用中是可接受的，并且不會(huì)與活性成分發(fā)生不利的相互作用。相應(yīng)地，藥學(xué)上可接受的載體是與制劑中其他成分相容并且生物學(xué)上可接受的載體。補(bǔ)充活性成分也可并入藥物組合物中。可經(jīng)口服或腸胃外，本教導(dǎo)的組合物可單獨(dú)施用或與傳統(tǒng)藥物載體組合施用?？蓱?yīng)用的固體載體可包括一種或多種物質(zhì)，其也可用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑、片劑崩解劑或封裝材料。可以傳統(tǒng)方式，例如以類似用于已知治療劑的方式配制所述化合物。含本文公開的化合物的口服制劑可包含任何按照慣例使用的口服形式，包括片劑、膠囊、含服形式、錠劑、糖錠和口服液、混懸液或溶液。在粉劑中，載體可為細(xì)碎固體，其為與細(xì)碎化合物的混合物。在片劑中，本文公開的化合物可與具有必需壓縮性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合并且壓成所需形狀和大小。粉劑和片劑可含高達(dá)99％的化合物。膠囊可含有本文公開的一種或多種化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，例如藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素(例如結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。有用的片劑制劑可通過傳統(tǒng)壓縮、濕式制粒或干式制粒法制備并且可利用藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷、褐藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)施例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、棕櫚醇、聚西托醇乳化蠟、山梨醇酐酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服制劑可利用標(biāo)準(zhǔn)的延時(shí)釋放配方以改變化合物的吸收?？诜苿┮部捎稍诟鶕?jù)需要含有恰當(dāng)助溶劑或乳化劑的水或果汁中施用本文公開的化合物組成。液體載體可用于制備溶液、混懸液、乳液、糖漿、酏劑并且用于吸入遞送。本教導(dǎo)的化合物可溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體中，例如水、有機(jī)溶劑或二者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可含有其他適合的藥物添加劑，例如助溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、助懸劑、增稠劑、染料、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外施用的液體載體的實(shí)施例包括但不限于水(特別含有如本文所述的添加劑，例如纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉溶液))、醇(包括一元醇和多元醇(例如乙二醇))及其衍生物和油(例如，分餾椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外施用，載體可為油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用于腸胃外給藥的無菌液體形式組合物中。用于增壓組合物的液體載體可為鹵化烴或其他藥學(xué)上可接受的揮發(fā)劑。例如，無菌溶液或混懸液形式的液體藥物組合物可以通過例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射予以利用。無菌溶液也可靜脈施用。用于口服施用的組合物可呈液體或固體形式。優(yōu)選，藥物組合物呈單位劑型，例如呈片劑、膠囊、粉劑、溶液、混懸液、乳液、顆?；蛩▌?。以這種形式中，可按含適量化合物的單位劑量細(xì)分藥物組合物。單位劑型可為封裝組合物，例如封裝粉劑、小瓶、安瓿、載藥注射器或裝有液體的小袋?？蛇x地，單位劑型可為膠囊或片劑本身，或可為適當(dāng)數(shù)量呈包裝形式的任何此類組合物。這種單位劑型可含有約1mg/kg化合物至約500mg/kg化合物，并且可呈單一劑量或兩個(gè)或多個(gè)劑量給予。可按用于將化合物送往受者血流的任何方式，包括口服、經(jīng)植入、腸胃外(包括靜脈、腹膜內(nèi)和皮下注射)、直腸、陰道和經(jīng)皮，施用這種劑量。當(dāng)施用以治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥時(shí)，應(yīng)理解有效量可根據(jù)利用的特定化合物、施用模式和受治病狀的嚴(yán)重程度以及與受治個(gè)體相關(guān)的各種身體因素而改變。在治療應(yīng)用中，可按足以治愈或至少部分改善疾病及其并發(fā)癥的癥狀的量，向已經(jīng)患有疾病的患者提供本教導(dǎo)的化合物。用于治療特定個(gè)體的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉變量包括特定病狀及其狀態(tài)以及患者的尺寸、年齡和反應(yīng)模式。在一些情況下，使用裝置，例如但不限于計(jì)量劑量吸入器、呼吸操縱吸入器、多劑量干粉吸入器、泵、擠壓制動(dòng)霧化噴霧分配器、氣溶膠分配器和氣溶膠噴霧器，直接向患者氣道施用化合物可能是可取的。對(duì)于通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入施用，可將本教導(dǎo)的化合物配制成液體組合物、固體組合物或氣溶膠組合物。舉例來說，液體組合物可包括溶于、部分溶于或懸浮于一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑中的本教導(dǎo)的一種或多種化合物并且(例如)可用泵或擠壓制動(dòng)霧化噴霧分配器施用。例如，溶劑可為等滲鹽水或抑菌水。舉例而言，固體組合物可為包括與乳糖或可接受供支氣管內(nèi)使用的其他惰性粉末混和的本教導(dǎo)的一種或多種化合物并且(例如)可用氣溶膠分配器或打破或刺破包裹固體組合物的膠囊并遞送固體組合物供吸入的裝置施用。舉例來說，氣溶膠組合物可包括本教導(dǎo)的一種或多種化合物、揮發(fā)劑、表面活性劑和助溶劑并且(例如)可用計(jì)量裝置施用。揮發(fā)劑可為含氯氟烴(CFC)、氫氟烷烴(HFA)或在生理和環(huán)境上可接受的其他揮發(fā)劑?？山?jīng)腸胃外或腹膜內(nèi)施用本文所述的組合物。可在適當(dāng)混有表面活性劑例如羥基-丙基纖維素的水中制備這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯的溶液或混懸液。也可在丙三醇、液體聚乙二醇及其于油中的混合物中制備分散液。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑通常含有防腐劑以抑制微生物的生長(zhǎng)。適于注射的藥物形式可包括無菌水溶液或分散液和用于臨時(shí)制備無菌注射液或分散液的無菌粉劑。在某些實(shí)施方案中，所述形式可為無菌并且其粘度允許其流過注射器。所述形式優(yōu)選在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定并且可受保護(hù)免受微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適合混合物和植物油的溶劑或分散培養(yǎng)液。本文所述的化合物可經(jīng)皮施用，即穿過身體表面和身體通道的內(nèi)襯，包括上皮和粘膜組織施用?？墒褂帽窘虒?dǎo)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，于洗劑、乳膏、泡沫、貼片、混懸液、溶液和栓劑(直腸和陰道)中進(jìn)行這種施用?？赏ㄟ^使用含有化合物(例如本文公開的化合物)和對(duì)所述化合物可為惰性，對(duì)皮膚可無毒并且可允許遞送所述化合物，以經(jīng)由皮膚全身吸收到血流中的載體的透皮貼片實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮施用。所述載體可呈許多形式例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和封堵器。乳膏和軟膏可為水包油或油包水類型的粘性液體或半固體乳液。由分散于含所述化合物的石油或親水性石油中的吸收性粉末構(gòu)成的糊劑也可能適合。多種封堵器也可用于將所述化合物釋放到血流中，例如覆蓋裝有有或無載體的化合物的貯器的半透膜，或含有所述化合物的基質(zhì)。在文獻(xiàn)中已知其他封堵器。本文所述化合物可呈常規(guī)栓劑形式經(jīng)直腸或陰道施用。栓劑制劑可由傳統(tǒng)材料制成，包括可可油和甘油，加或不加蠟改變栓劑的熔點(diǎn)。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如不同分子量的聚乙二醇。液體制劑或納米膠囊可用于將本教導(dǎo)的化合物引入體外或體內(nèi)宿主細(xì)胞中。可通過本領(lǐng)域已知的方法制備液體制劑和納米膠囊。為提高本教導(dǎo)的化合物的效率，可取的是合并化合物與在目標(biāo)疾病的治療中有效的其它試劑。例如，可與本教導(dǎo)的化合物一起施用治療目標(biāo)疾病有效的其他活性化合物(即，其它活性成分或試劑)。其他試劑可與本文公開的化合物同時(shí)或在不同時(shí)間施用。本教導(dǎo)的化合物可用于治療或抑制哺乳動(dòng)物，例如人類受試者的病理狀況或病癥。本教導(dǎo)相應(yīng)地提供了通過向哺乳動(dòng)物提供本教導(dǎo)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或包括本教導(dǎo)的一種或多種化合物，聯(lián)合或結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，治療或抑制病理狀況或病癥的方法。本教導(dǎo)的化合物可單獨(dú)施用或聯(lián)合用于治療或抑制病理狀況或病癥的其他治療有效化合物或療法一起施用。根據(jù)本發(fā)明所述的組合物的非限制性實(shí)施例包括約0.001mg至約1000mg根據(jù)本發(fā)明所述的一種或多種功能化1,3-苯二酚和一種或多種賦形劑；約0.01mg至約100mg根據(jù)本發(fā)明所述的一種或多種功能化1,3-苯二酚和一種或多種賦形劑；約0.1mg至約10mg根據(jù)本發(fā)明所述的一種或多種功能化1,3-苯二酚和一種或多種賦形劑。程序在評(píng)估和選擇如抗乙醇和氨毒性的神經(jīng)保護(hù)劑之類化合物時(shí)可利用以下程序。細(xì)胞培養(yǎng)：作為主要試驗(yàn)系統(tǒng)，所有化合物均篩選自胎齡18天大鼠的相關(guān)海馬培養(yǎng)細(xì)胞。按照這種制備方法，原代神經(jīng)元用于測(cè)試較高相關(guān)試驗(yàn)系統(tǒng)中的肝性腦病(HE)的毒性以及神經(jīng)保護(hù)。簡(jiǎn)而言之，通過各大腦部位(Springfield,IL)和前述培養(yǎng)細(xì)胞(Brewer,1995)可以經(jīng)濟(jì)地獲得海馬組織。海馬神經(jīng)元以低密度(10,000細(xì)胞/孔)包被在96孔板上，并采用包括由B27和GlutaMAX(Gibco)補(bǔ)充的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液的無血清培養(yǎng)液進(jìn)行養(yǎng)護(hù)。因?yàn)楹ｑR神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)在本矩陣支架上的貼附性和存活率，將使用預(yù)包被聚賴氨酸包被細(xì)胞培養(yǎng)板。體外神經(jīng)保護(hù)測(cè)試：與乙醇和氨治療相關(guān)的氧化應(yīng)激有效神經(jīng)保護(hù)是治療肝性腦病的主要目標(biāo)。所有神經(jīng)保護(hù)測(cè)定的中心目標(biāo)在于發(fā)現(xiàn)其與和肝性腦病及其他大體上與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病的氧化應(yīng)激相關(guān)性。這些研究采用神經(jīng)保護(hù)表型測(cè)定，因?yàn)榻閷?dǎo)大麻二酚類似保護(hù)物質(zhì)的作用的分子靶標(biāo)尚屬未知。測(cè)定試驗(yàn)的乙醇和氨的用量以及處理時(shí)間和試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的設(shè)計(jì)都與肝性腦病相關(guān)(Ongetal,2003)。進(jìn)一步地，這些研究采用的所有時(shí)間參數(shù)都以經(jīng)驗(yàn)確定，并在采用大麻二酚(Hamelink等,2005)和大麻二酚類似物質(zhì)處理后的可逆中毒事件的限制范圍內(nèi)，當(dāng)然，需使用與所述疾病相關(guān)的乙醇(30mM)和氨(300uM乙酸銨)用量。關(guān)于乙醇毒性，其關(guān)鍵特性在于其處理海馬神經(jīng)元的用量。為了使海馬培養(yǎng)細(xì)胞中產(chǎn)生毒性，乙醇的有效工作濃度根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定為30mM。至于使人體發(fā)生中毒的血液酒精水平，所述乙醇量可產(chǎn)生嚴(yán)重中毒。按照美國(guó)國(guó)家酒精濫用與酒精中毒研究所的觀點(diǎn)，“濫用酒精”被定義為血液酒精水平超過0.08g％(20mM)或更高。因此，體外試驗(yàn)系統(tǒng)的用量是相關(guān)的。關(guān)于氨毒性和肝性腦病，血液氨水平的重要臨床特征來自O(shè)ng等人于2003年發(fā)布的研究結(jié)果。在嚴(yán)重肝性腦病(3期和4期)案例中，測(cè)得的動(dòng)脈氨水平為150-200uM。在所有當(dāng)前研究結(jié)果中，乙酸銨被用于模擬氨毒性(Warren,1957)。當(dāng)前急性中毒研究所使用的乙酸銨工作濃度為300uM。在乙酸銨從300uM上升到1mM的過程中，沒有測(cè)到更多毒性的產(chǎn)生。除了分別測(cè)試針對(duì)乙酸銨和乙醇的神經(jīng)保護(hù)外，還對(duì)抵抗30mM乙醇和300μM乙酸銨共同產(chǎn)生的毒性的系統(tǒng)化合物的保護(hù)效果進(jìn)行了評(píng)估，以進(jìn)一步體現(xiàn)與肝性腦病的相關(guān)性?；铙w染料的使用：所有神經(jīng)保護(hù)研究均將羧基熒光素(CFDA)作為活體染劑使用。隨著CytoFluor熒光計(jì)的使用，CFDA測(cè)定被用于評(píng)估神經(jīng)元活性。CFDA是一種在細(xì)胞進(jìn)入和被胞液型酯酶分裂時(shí)會(huì)發(fā)生熒光的染料(Petroski和Geller,1994)。因?yàn)榉至训娜玖想S著時(shí)間推移會(huì)通過神經(jīng)膠質(zhì)突出到細(xì)胞以外，所以獲得了神經(jīng)元相對(duì)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性，然而神經(jīng)元內(nèi)的染料保持在細(xì)胞內(nèi)。先前經(jīng)驗(yàn)及本測(cè)定表明，與神經(jīng)元細(xì)胞計(jì)數(shù)的良好相關(guān)性從免疫細(xì)胞化學(xué)上看會(huì)被特定神經(jīng)元的烯醇酶抗體染色，這是復(fù)雜培養(yǎng)細(xì)胞的神經(jīng)元同一性的參考標(biāo)記。為了進(jìn)一步評(píng)估培養(yǎng)細(xì)胞的反應(yīng)，如先前所述(Sarafian等,2002)曾采用碘化丙啶法測(cè)量死細(xì)胞數(shù)量。在與死細(xì)胞的DNA結(jié)合時(shí)，碘化丙啶會(huì)發(fā)出熒光。由于與肝性腦病相關(guān)的毒素作用，在培養(yǎng)脆弱期對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行了處理：即細(xì)胞包被后的11和22天之間。在5小時(shí)的試驗(yàn)期內(nèi)采用了兩次測(cè)定對(duì)試驗(yàn)試劑進(jìn)行評(píng)估。所有測(cè)定都使用96孔格式進(jìn)行。在篩選中，從10nM到100uM進(jìn)行了五次對(duì)數(shù)濃度作用研究。在處理期開始前，完全更換了培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng)液。除了分別測(cè)試針對(duì)乙酸銨和乙醇進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)測(cè)試外，還對(duì)30mM乙醇和300μM乙酸銨共同與肝性腦病的相關(guān)性進(jìn)行了測(cè)試。CFDA試驗(yàn)詳情(Petroski,R.E.；Geller,H.M，5(6)-羧基熒光素(CFDA)星形膠質(zhì)細(xì)胞單層胚胎神經(jīng)元培養(yǎng)細(xì)胞的選擇標(biāo)簽，神經(jīng)科學(xué)方法雜志，52卷，23-32頁)：將本公開的化合物用二甲基亞砜溶解至10mM，隨后在測(cè)試前將其用杜氏磷酸緩沖液(DPBS；Sigma:D-5780)稀釋。將本公開的一種化合物加至海馬培養(yǎng)細(xì)胞，持續(xù)期為五小時(shí)?；衔餃y(cè)試從10nM增至100μM。在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，用CFDA法測(cè)試培養(yǎng)細(xì)胞的神經(jīng)元存活數(shù)量。在進(jìn)行神經(jīng)元存活測(cè)定時(shí)，將1mg5(6)-羧基熒光素(CFDA)染料(Sigma)溶解于100ml的DPBS(Gibco:D-5780)中，避光保存，直到被加入海馬培養(yǎng)細(xì)胞。在測(cè)試當(dāng)日完全更換培養(yǎng)液后，加入海馬試驗(yàn)培養(yǎng)細(xì)胞100μlCFDA染料溶液，并在37度條件下避光孵化15分鐘。孵化期結(jié)束后，從培養(yǎng)細(xì)胞中去除染料，并用100μl的DPBS洗滌一次。第一次洗滌后，對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行第二次DPBS洗滌，隨后孵化30分鐘，使染料從培養(yǎng)細(xì)胞中的神經(jīng)膠質(zhì)流出。在30分鐘的流出期結(jié)束后，去除培養(yǎng)細(xì)胞流出培養(yǎng)液，在CytoFluor熒光計(jì)讀數(shù)達(dá)到Ex490/Em517前，向培養(yǎng)細(xì)胞加入100μl的0.1％triton-X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)的水溶液。結(jié)果用相關(guān)熒光單位(RFU)表達(dá)。碘化丙啶測(cè)定試驗(yàn)詳情(Sarafian,T.A.；Kouyoumjian,S.；Tashkin,D.；Roth,M.D.四氫大麻酚與丁基化羥基茴香醚的協(xié)同殺傷作用，毒理學(xué)通訊，2002年，133期，171-179頁)：將本公開的化合物溶解于二甲基亞砜至10mM，然后在測(cè)試前將其用杜氏磷酸緩沖液(DPBS；Sigma:D-5780)多次稀釋至目標(biāo)濃度。將本公開的一種化合物加至海馬培養(yǎng)細(xì)胞，試驗(yàn)期為五小時(shí)。化合物測(cè)試從10nM增至100μM。在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，用碘化丙啶法測(cè)試培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞死亡數(shù)量。從Sigma緩沖液中獲得1mg/ml(1.5mM)的碘化丙啶(PI)原液。碘化丙啶原液按1:30的比例溶解于DPBS，以獲得50μM的最終工作濃度。去除生長(zhǎng)培養(yǎng)液后，向培養(yǎng)細(xì)胞加入50μl的50μM碘化丙啶溶液，并在室溫條件下避光孵化15分鐘。隨后在CytoFluor熒光計(jì)讀數(shù)達(dá)到Ex536/Em590nm時(shí)，評(píng)估培養(yǎng)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度。結(jié)果用相關(guān)熒光單位及對(duì)照值的百分比表達(dá)。有效神經(jīng)保護(hù)是以本方案方法治療神經(jīng)疾病為特點(diǎn)的最典型行為。尤其是先前研究已經(jīng)表明大麻二酚具有神經(jīng)保護(hù)作用(Nagayama等,1999年)，這就意味著大麻二酚類似物可以用來治療神經(jīng)退行性疾病。除了針對(duì)乙醇和氨的神經(jīng)保護(hù)研究外，更多研究專注于抑制包括癲癇、阿爾茨海默病和神經(jīng)性疼痛的與神經(jīng)性疾病相關(guān)的興奮性毒性和氧化應(yīng)激的系統(tǒng)化合物療效。測(cè)定中的谷氨酸鹽和過氧化氫的用量以及處理時(shí)間和試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的設(shè)計(jì)都與癲癇相關(guān)，這是大麻二酚類似化合物的一種潛在應(yīng)用形式。進(jìn)一步地，這些研究采用的所有時(shí)間參數(shù)都以經(jīng)驗(yàn)確定，并在可逆中毒事件的限制范圍內(nèi)，當(dāng)然，需使用與所述疾病相關(guān)的谷氨酸鹽和過氧化氫用量。關(guān)于谷氨酸鹽毒性，其關(guān)鍵特性在于其處理海馬神經(jīng)元的持續(xù)時(shí)間。使用短短5分鐘的谷氨酸鹽處理毒性的合理性基于Randall和Thayer(1992年)的觀察結(jié)果。其研究表明，短時(shí)間的谷氨酸鹽處理對(duì)使神經(jīng)元負(fù)荷過重和導(dǎo)致細(xì)胞死亡的細(xì)胞內(nèi)鈣含量可產(chǎn)生延遲但實(shí)質(zhì)性的增加作用。其基本原理在于，這種谷氨酸鹽的突然增加和所導(dǎo)致的鈣負(fù)荷過重與癲癇有關(guān)，因此是篩選測(cè)定中需要獲取的重要數(shù)據(jù)。我們的篩選試驗(yàn)中的谷氨酸鹽用量(30μM)基于癲癇患者海馬微量透析中觀察到的谷氨酸鹽基本水平(Cavus等,2008年)。關(guān)于過氧化氫，其用量(10μM)通過紅藻氨酸誘發(fā)癲癇狀態(tài)后的大鼠海馬測(cè)得(Jarrett等,2008年)。為了利用這些量的谷氨酸鹽和過氧化氫產(chǎn)生神經(jīng)危害和死亡，培養(yǎng)細(xì)胞被換到一種消耗足量抗氧化劑組分的培養(yǎng)液中，在使用所述組分處理前所確定的培養(yǎng)液補(bǔ)充劑為B-27。這樣操作的目的在于獲得足夠和可重復(fù)的海馬神經(jīng)元毒性信號(hào)，而且抗氧化劑控制的喪失可能是發(fā)生癲癇的原因之一(Waldbaum和Patel,2010年；Wu等,2010年)。碘化丙啶神經(jīng)保護(hù)測(cè)定試驗(yàn)詳情：針對(duì)氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)：在測(cè)試前將本公開的化合物用杜氏磷酸緩沖液(DPBS；Sigma:D-5780)溶解至10mM。為了測(cè)試針對(duì)過氧化氫的神經(jīng)保護(hù)，為11天海馬培養(yǎng)細(xì)胞完全更換了包含100μl神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液的培養(yǎng)液，并含有無抗氧化劑的B27。更換培養(yǎng)液二十四小時(shí)后，開始實(shí)施針對(duì)過氧化氫的神經(jīng)保護(hù)研究。在4小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)將本公開的一種化合物加入海馬培養(yǎng)細(xì)胞，其濃度從1pM到300μM。與用本公開的一種化合物處理的同時(shí)，在4小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)加入10μM的過氧化氫。在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，用碘化丙啶法測(cè)試培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞死亡數(shù)量。從Sigma緩沖液中獲得1mg/ml(1.5mM)的碘化丙啶(PI)原液。碘化丙啶原液按1:30的比例溶解于DPBS，以獲得50μM的最終工作濃度。去除生長(zhǎng)培養(yǎng)液后，向培養(yǎng)細(xì)胞加入50μl的50μM碘化丙啶溶液，并在室溫條件下避光孵化15分鐘。隨后在CytoFluor熒光計(jì)讀數(shù)達(dá)到Ex536/Em590nm時(shí)，評(píng)估培養(yǎng)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度。結(jié)果用相關(guān)熒光單位及通過本發(fā)明公開的化合物的劑量反應(yīng)計(jì)算出來的EC50表達(dá)。針對(duì)興奮性中毒的神經(jīng)保護(hù)：為了用碘化丙啶測(cè)定研究谷氨酸鹽神經(jīng)保護(hù)，對(duì)所述過氧化氫試驗(yàn)方法進(jìn)行了一些修改。為了測(cè)定針對(duì)谷氨酸鹽的神經(jīng)保護(hù)，為19天海馬培養(yǎng)細(xì)胞完全更換了包含100μl神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液的培養(yǎng)液，并含有無抗氧化劑的B27。更換培養(yǎng)液二十四小時(shí)后，開始實(shí)施針對(duì)谷氨酸鹽的神經(jīng)保護(hù)研究。用溶解于DPBS的30μM的谷氨酸鹽對(duì)20天的培養(yǎng)細(xì)胞處理5分鐘。在此短時(shí)處理后，從培養(yǎng)細(xì)胞中去除含有谷氨酸鹽的培養(yǎng)液，并加入含有抗氧化劑的新培養(yǎng)液。隨后在4小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)將本公開的一種化合物加入海馬培養(yǎng)細(xì)胞，其濃度從1pM到300μM。在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，用碘化丙啶法測(cè)試培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞死亡數(shù)量。從Sigma緩沖液中獲得1mg/ml(1.5mM)的碘化丙啶(PI)原液。碘化丙啶原液按1:30的比例溶解于DPBS，以獲得50μM的最終工作濃度。去除生長(zhǎng)培養(yǎng)液后，向培養(yǎng)細(xì)胞加入50μl的50μM碘化丙啶溶液，并在室溫條件下避光孵化15分鐘。隨后在CytoFluor熒光計(jì)讀數(shù)達(dá)到Ex536/Em590nm時(shí)，評(píng)估培養(yǎng)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度。結(jié)果用相關(guān)熒光單位及通過本公開的化合物的劑量反應(yīng)計(jì)算出來的EC50表達(dá)。CFDA神經(jīng)保護(hù)測(cè)定試驗(yàn)詳情：針對(duì)氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)：在測(cè)試前將本公開的化合物用杜氏磷酸緩沖液(DPBS；Sigma:D-5780)溶解至10mM。為了測(cè)試針對(duì)過氧化氫的神經(jīng)保護(hù)，為11天海馬培養(yǎng)細(xì)胞完全更換了包含100μl的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液，并含有無抗氧化劑的B27。更換培養(yǎng)液二十四小時(shí)后，開始實(shí)施針對(duì)過氧化氫的神經(jīng)保護(hù)研究。在4小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)將本公開的一種化合物加入12天海馬培養(yǎng)細(xì)胞，其濃度從1nM到300μM。與用本公開的一種化合物處理的同時(shí)，在4小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)加入10μM的過氧化氫。在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，用CFDA法測(cè)試培養(yǎng)細(xì)胞的神經(jīng)元存活數(shù)量。在進(jìn)行神經(jīng)元存活測(cè)定時(shí)，將1mg5(6)-羧基熒光素(CFDA)染料(Sigma)溶解于100ml的DPBS(Gibco:D-5780)中，避光保存，直到被加入海馬培養(yǎng)細(xì)胞。在為12天海馬試驗(yàn)培養(yǎng)細(xì)胞完全更換培養(yǎng)液后，加入100μlCFDA染料溶液，并在37度條件下避光孵化15分鐘。孵化期結(jié)束后，從培養(yǎng)細(xì)胞去除染料，并用100μl的DPBS洗滌一次。第一次洗滌后，對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行第二次DPBS洗滌，隨后孵化30分鐘，使染料從培養(yǎng)細(xì)胞中的神經(jīng)膠質(zhì)流出。在30分鐘的流出期結(jié)束后，去除培養(yǎng)細(xì)胞流出培養(yǎng)液，在CytoFluor熒光計(jì)讀數(shù)達(dá)到Ex490/Em517前，向培養(yǎng)細(xì)胞加入100μl的0.1％triton-X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)的水溶液。結(jié)果用相關(guān)熒光單位(RFU)及通過本公開的化合物的劑量反應(yīng)計(jì)算出來的EC50表達(dá)。針對(duì)興奮性中毒的神經(jīng)保護(hù)：為了用CFDA測(cè)定研究谷氨酸鹽神經(jīng)保護(hù)，對(duì)所述過氧化氫測(cè)定進(jìn)行了一些修改。為了測(cè)定針對(duì)谷氨酸鹽的神經(jīng)保護(hù)，為19天海馬培養(yǎng)細(xì)胞完全更換了包含100μl神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液的培養(yǎng)液，并含有無抗氧化劑的B27。更換培養(yǎng)液二十四小時(shí)后，開始實(shí)施針對(duì)谷氨酸鹽的神經(jīng)保護(hù)研究。用溶解于DPBS的30μM的谷氨酸鹽對(duì)20天的培養(yǎng)細(xì)胞處理5分鐘。在此短時(shí)處理后，從培養(yǎng)細(xì)胞中去除含有谷氨酸鹽的培養(yǎng)液，并加入含有抗氧化劑的新培養(yǎng)液。隨后在4小時(shí)試驗(yàn)期內(nèi)將本公開的一種化合物加入海馬培養(yǎng)細(xì)胞，其濃度從1pM到300μM。在試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，用CFDA法測(cè)試培養(yǎng)細(xì)胞的神經(jīng)元存活數(shù)量。在進(jìn)行神經(jīng)元存活測(cè)定時(shí)，將1mg5(6)-羧基熒光素(CFDA)染料(Sigma)溶解于100ml的DPBS(Gibco:D-5780)中，避光保存，直到被加入海馬培養(yǎng)細(xì)胞。在為20天海馬試驗(yàn)培養(yǎng)細(xì)胞完全更換培養(yǎng)液后，加入100μlCFDA染料溶液，并在37度條件下避光孵化15分鐘。孵化期結(jié)束后，從培養(yǎng)細(xì)胞去除染料，并用100μl的DPBS洗滌一次。第一次洗滌后，對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行第二次DPBS洗滌，隨后孵化30分鐘，使染料從培養(yǎng)細(xì)胞中的神經(jīng)膠質(zhì)流出。在30分鐘的流出期結(jié)束后，去除培養(yǎng)細(xì)胞流出培養(yǎng)液，在CytoFluor熒光計(jì)讀數(shù)達(dá)到Ex490/Em517前，向培養(yǎng)細(xì)胞加入100μl的0.1％triton-X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)的水溶液。結(jié)果用相關(guān)熒光單位(RFU)及通過本公開的化合物的劑量反應(yīng)計(jì)算出來的EC50表達(dá)。結(jié)果用相關(guān)熒光單位及通過本公開的化合物的劑量反應(yīng)計(jì)算出來的EC50表達(dá)。抑制與過氧化氫關(guān)聯(lián)的活性氧增加14天大腦皮層培養(yǎng)細(xì)胞被用于研究氧化應(yīng)激源過氧化氫處理后產(chǎn)生的活性氧(ROS)的增加。在處理前，培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)液在18小時(shí)內(nèi)被不含抗氧化劑的B27神經(jīng)基本培養(yǎng)液更換。為了檢測(cè)過氧化氫產(chǎn)生的活性氧，使用從分子探針(目錄號(hào)C13293)獲得的熒光染料羧基-2’,7’-羧基熒光素二乙酸酯(CDFFDA)孵化海馬神經(jīng)元。所述染料被溶解于二甲基亞砜作為工作原液，濃度為10mM。該CDFFDA原液被按1:1000的比例稀釋于DPBS中，并在37℃條件下在一小時(shí)內(nèi)加入到培養(yǎng)細(xì)胞中。染色一小時(shí)后，將培養(yǎng)細(xì)胞用DPBS洗滌兩次。加入活性氧敏感染料的培養(yǎng)細(xì)胞在利用本公開的化合物處理前，隨后被放回不含抗氧化劑的神經(jīng)基本培養(yǎng)液B27中。采用本公開的化合物的劑量反應(yīng)對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行處理，隨后將其放回孵化器中進(jìn)行培養(yǎng)液再平衡(10分鐘)。隨后用30μM的過氧化氫處理培養(yǎng)細(xì)胞3小時(shí)，測(cè)得的熒光量為Ex/Em485/508。從無細(xì)胞的孔中獲得的值中減去背景熒光量。癲癇相關(guān)測(cè)定：先前研究顯示，大麻二酚可以抑制癲癇(Consroe和Wolkin,1977年)。評(píng)估大麻二酚相關(guān)化合物的另外一個(gè)手段是為了檢驗(yàn)其抗癲癇效果。最大電休克試驗(yàn)：抗癲癇活性度的最明確測(cè)定方法為最大電休克(MES)試驗(yàn)(Swinyard,E.A.抗癲癇藥物的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估：實(shí)驗(yàn)室方法回顧，癲癇雜志，1969年第10期，107-119頁)。本模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)對(duì)人體癲癇的療效，被用于體現(xiàn)小鼠腹腔注射和大鼠口服給藥后的抗癲癇活性度。通過這兩種嚙齒動(dòng)物測(cè)定，作用持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)效力最為重要。本發(fā)明的代表性化合物的試驗(yàn)結(jié)果見表5。表5：本公開的示例化合物及其在海馬培養(yǎng)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)活性度測(cè)定中的效力*NP＝海馬培養(yǎng)細(xì)胞的30mM乙醇的神經(jīng)保護(hù)**NP＝海馬培養(yǎng)細(xì)胞的300μM乙酸銨(AmAc)的神經(jīng)保護(hù)***NP＝海馬培養(yǎng)細(xì)胞的30mM乙醇+300μM乙酸銨(AmAc)的神經(jīng)保護(hù)EC50＝產(chǎn)生50％的最大觀測(cè)保護(hù)值(控制水平)所需的本公開的化合物的濃度。完全療效保護(hù)水平被定義為在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與未處理對(duì)照組相同的值。本公開的示例性化合物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。本公開的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)曲線通過向CD1小鼠施用本公開的IV和PO劑量的化合物由CD1小鼠確定。血漿采樣分別于0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24小時(shí)進(jìn)行，以確定本公開的化合物的血藥濃度。大腦和腦脊髓液樣品于給藥后0.25、2、8小時(shí)后采集。IV劑量由5％的二甲基乙酰胺(DMAC)，5％的SolutolHS15以及90％的鹽水制備，溶液濃度為0.4mg/mL。PO劑量由二甲基乙酰胺(DMAC)，5％的SolutolHS15以及90％的鹽水制備，溶液濃度為1mg/mL。本公開的示例化合物的試驗(yàn)結(jié)果見表6-9和圖1-2。表6(圖1)：CD1小鼠施用2mg/kg的IV劑量后的KLS-13019(實(shí)施例2)的PK參數(shù)。表7(圖1)：CD1小鼠施用10mg/kg的PO劑量后的KLS-13019(實(shí)施例2)的PK參數(shù)。表8(圖2)：用于確定大腦和腦脊髓液滲透的CD1小鼠單次施用10mg/kg的PO劑量后的KLS-13019(實(shí)施例2)的PK參數(shù)。PK參數(shù)單位值Tmaxhr0.250Cmaxng/mL565AUClasthr*ng/mL617AUCINFhr*ng/mL627極限t1/2hr5.31表9(圖2)：CD1小鼠施用10mg/kg的PO劑量后的KLS-13019(實(shí)施例2)的各次和平均大腦和腦脊髓液濃度時(shí)間數(shù)據(jù)。當(dāng)前第1頁1 2 3