本發(fā)明涉及一種鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
過敏性鼻炎，也稱變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是指特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)(主要是組胺)釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾病，臨床出現(xiàn)打噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等，可伴有眼癢、結(jié)膜充血等眼部癥狀，體征常見鼻黏膜蒼白、水腫、鼻腔水樣分泌物，根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度，以及是否影響生活質(zhì)量(包括睡眠、日常生活、工作和學(xué)習(xí))，將AR分為輕度和中重度。AR發(fā)病率居高不下，特別是在城市或發(fā)達(dá)國家發(fā)病率較高，考慮與居住環(huán)境過于清潔和外部生活環(huán)境日益污染有關(guān)。
近年來，丙酸氟替卡松噴霧劑及鹽酸氮卓斯汀噴鼻劑被廣泛應(yīng)用于治療AR。
美國FDA于2012年批準(zhǔn)了Meda公司Dymista(鹽酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)噴鼻劑用于治療≥12歲的季節(jié)性過敏性鼻炎(SAR)。
氮卓斯汀，臨床上常用其鹽酸鹽(azelastine hydrochloride)，分子式C22H24ClN3O·HCl，分子量：418.36，CAS登記號：79307-93-0，其中文化學(xué)名稱為：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜環(huán)庚烷-4-基)-酞嗪酮單鹽酸鹽，英文化學(xué)名稱為：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：
鹽酸氮卓斯汀是一種新結(jié)構(gòu)的2,3-二氮雜萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一種長效抗過敏化合物，具有H1受體拮抗劑特點(diǎn)，具有抗過敏、止喘和抗組胺特性。該藥物由德國Asta-Werke AG公司和日本衛(wèi)材公司研制開發(fā)，上市以來受到廣泛重視。目前該產(chǎn)品在美、德、英、日、法以及我國均有生產(chǎn)，并已收入多國藥典，該藥上市大大改變了治療過敏性鼻炎和哮喘病用藥的結(jié)構(gòu)。該產(chǎn)品在臨床上廣泛用于治療過敏性鼻炎和皮膚瘙癢及哮喘，此外，近年國外用其治療變應(yīng)性皮膚瘙癢、濕疹及各種皮炎也取得了很好的療效，具有巨大的市場容量、廣闊的市場前景和強(qiáng)勁的市場競爭力。
丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，CAS：80474-14-2)是一種強(qiáng)效局部作用糖皮質(zhì)類固醇激素制劑，白色晶體，不溶于水，易溶于DMSO、DMF，其分子結(jié)構(gòu)式如下：
丙酸氟替卡松由葛蘭素史克(GSK)公司于1990年開發(fā)上市，最早上市的制劑為0.05％外用乳膏(克延膚，CUTIVATE)，0.05％的洗液以及0.005％的外用軟膏制劑。隨后，F(xiàn)DA于1994年10月批準(zhǔn)了丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，于2000年5月批準(zhǔn)了“復(fù)方氟替卡松+沙美特羅”的干粉吸入劑(Advair Diskus)和氣霧吸入劑(Advair HFA)，以 及單方丙酸氟替卡松的干粉吸入劑(Flovent Diskus)。2007年4月29日，美國FDA批準(zhǔn)了GSK公司開發(fā)的每日用藥1次的丙酸氟替卡松(fluticasone furoate，Ver-amyst)鼻噴霧劑，用于季節(jié)性和常年型過敏性鼻炎的治療。
氟替卡松外用乳膏和洗液用于皮炎、濕疹、銀屑病、白癜風(fēng)、斑禿。鼻噴霧劑用于季節(jié)型過敏性鼻炎和常年型過敏性鼻炎以及非過敏性鼻炎的治療，干粉吸入劑和氣霧吸入劑用于成人以及兒童哮喘的治療。
丙酸氟替卡松雖然是雄甾烷類化合物，但是它對糖皮質(zhì)激素受體具有高度的選擇性而且其雄激素活性可以忽略。同時(shí)，丙酸氟替卡松具有高親脂性，其半衰期長達(dá)8～12小時(shí)，屬于長效糖皮質(zhì)激素抗炎藥物。丙酸氟替卡松經(jīng)系統(tǒng)吸收的傾向很小，且代謝物對甾體受體不具有活性。
鼻腔給藥作為一種新的給藥途徑，是近三十年來藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。鼻腔給藥具有以下特點(diǎn)：鼻腔粘膜薄，粘膜下血管豐富，藥物吸收迅速；藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，避免胃腸道破壞和肝臟首過代謝作用，可大大提高生物利用度；用藥方法簡單，患者可自行完成給藥。
鼻噴劑是鼻腔給藥系統(tǒng)的一種，是不含拋射劑、僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動(dòng)力使藥液霧化并噴出的一種劑型。鼻腔噴霧劑給藥時(shí)藥液直接均勻地分布到鼻腔黏膜上，藥物的彌散度和分散面積較廣泛，不像滴鼻劑那樣需依液滴的流動(dòng)逐漸分布到黏膜上去，故可減少藥液的用量并不需頭部后仰。因此不僅給藥方便，而且不會(huì)出現(xiàn)藥液流至咽喉部產(chǎn)生苦味(此對幼兒用藥尤為重要)或藥液吸人氣管帶來并發(fā)癥。
US20150224116(A1)公開了一種鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，其包含乙二胺四乙酸二鈉，苯扎氯銨，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚山梨酯80，甘油、苯乙醇和水，但沒有給出具體的制備方法。
CN101757625(A)公開了一種環(huán)糊精包合皮質(zhì)激素和H1受體拮抗劑的鼻用藥物組合物，涉及丙酸氟替卡松、氮卓斯汀作為活性組分選擇之一。
CN104546716(A)公開了一種鼻用溫度敏感型水凝膠噴霧劑，其包含減鼻充血?jiǎng)┘斑x自丙酸氟替卡松、鹽酸氮卓斯汀、鹽酸西替利嗪等的抗過敏性鼻炎藥，輔料為溫度敏感型親水性凝膠(選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188)、水溶性生物粘附性材料(選自聚賴氨酸、低粘度透明質(zhì)酸鈉)、水。
由于丙酸氟替卡松的溶解性所限，生物利用度低，上述現(xiàn)有技術(shù)所涉鼻噴霧制劑含 有機(jī)輔料較多、副作用大，其制備工藝復(fù)雜不利于工業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)有的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松混懸型鼻噴霧劑，丙酸氟替卡松的粒度控制存在粒度偏大、分布寬且不穩(wěn)定等缺陷，不易保證療效和產(chǎn)品質(zhì)量。
因此，制備含混懸型丙酸氟替卡松的鼻噴霧劑首先要解決的問題是主藥的微粉化，關(guān)于丙酸氟替卡松微粉化方法文獻(xiàn)報(bào)道不多，而現(xiàn)有的微粉化技術(shù)主要是機(jī)械粉碎如氣流粉碎或重結(jié)晶。機(jī)械粉碎雖然簡單，但存在一些問題，比如對設(shè)備造價(jià)高，粉碎過程有較大損失，收率偏低，且生產(chǎn)過程不可避免存在粉塵和噪音污染?？紤]到丙酸氟替卡松是一種高活性的激素藥物，更適合采用經(jīng)濟(jì)、簡便和環(huán)保的方法進(jìn)行微晶化處理，以方便制劑開發(fā)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑藥物組合物上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種丙酸氟替卡松微粒粒度小、分布窄、粒度穩(wěn)定、其鼻噴霧劑的霧滴粒徑分布均勻細(xì)膩、具有良好的噴霧特性的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)的：
用于制備丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的組合物，按照重量份計(jì)由以下組分組成：
作為優(yōu)選的方案，所述的組合物，按照重量份計(jì)由以下組分組成：
另外，運(yùn)用所述的組合物制備丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的方法，具體包括以下步驟：
(1)將配方量的所述聚乙二醇400與配方量的所述苯乙醇混合均勻，再加入配方量的所述丙酸氟替卡松充分?jǐn)嚢柚脸吻?，得丙酸氟替卡松溶液；同時(shí)將配方量的所述鹽酸氮卓斯汀、所述吐溫80和所述苯扎氯銨在適量的水介質(zhì)中充分溶解，得不良溶劑；
(2)將所述丙酸氟替卡松溶液置于所述不良溶劑中，充分?jǐn)嚢?，得到含鹽酸氮卓斯汀的丙酸氟替卡松微晶混懸液；
(3)將配方量的所述無水葡萄糖和所述依地酸二鈉充分溶于適量水介質(zhì)中，加入配方量的所述微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉并攪拌至其充分溶脹，得輔料混合物；并將所述丙酸氟替卡松微晶混懸液與所述輔料混合物混合均勻，灌裝后得鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。
作為優(yōu)選的方案，所述的方法，步驟(2)中在攪拌狀態(tài)下將所述丙酸氟替卡松溶液置于所述不良溶劑中。
上述工藝中，涉及到微晶化工藝。微晶化工藝最重要的是選擇合適的溶劑和不良溶劑，利用丙酸氟替卡松在兩種溶劑中的溶解度差異，使其析出，得到符合要求的微粒。為了能使工藝環(huán)保，最好的辦法就是溶劑和不良溶劑都是藥用輔料。發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，含少量苯乙醇的聚乙二醇400輔料(聚乙二醇400與苯乙醇的比例為10:1～20:1)是丙酸氟替卡松的良好溶劑。丙酸氟替卡松幾乎不溶于水，因此水可以作為不良溶劑。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用含有表面活性劑的水作不良溶劑，可以改變晶體形貌，容易得到微小且較圓整的晶體，并且表面活性劑本身可作潤濕劑和增溶劑，有利于防止微晶團(tuán)聚，保持粒度的穩(wěn)定。吐溫80是常用的藥用輔料，可作潤濕劑和增溶劑，其在鼻噴霧劑中的 最大安全用量為0.1％。苯扎氯銨是鼻噴霧制劑中常用的防腐劑，通常與苯乙醇聯(lián)合使用，增強(qiáng)抑菌效力。但同時(shí)苯扎氯銨也是陽離子表面活性劑，具有很強(qiáng)的表面活性。發(fā)明人通過試驗(yàn)對比，發(fā)現(xiàn)將吐溫80和苯扎氯銨按1:2溶解于水中，使用該復(fù)合表面活性劑的水溶液作為丙酸氟替卡松的不良溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，可以得到粒徑在5μm以下的丙酸氟替卡松微粒，并且該微粒粒度分布窄，晶體粒度穩(wěn)定。將重結(jié)晶產(chǎn)物即含有丙酸氟替卡松微粒的混懸液，直接投料，與制劑處方的鹽酸氮卓斯汀和其他輔料混合，灌裝，軋蓋，得到的丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，經(jīng)過加速6個(gè)月穩(wěn)定性考察，其藥物粒度、霧滴粒徑分布穩(wěn)定，未見粒徑變大，噴霧形態(tài)良好，噴霧模式符合美國藥典要求。
本發(fā)明公開的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑制備方法利用制劑處方中的輔料作溶劑和不良溶劑先對丙酸氟替卡松進(jìn)行重結(jié)晶，實(shí)現(xiàn)了采用更環(huán)保、簡單、經(jīng)濟(jì)、可靠的方式得到粒徑D90小于5μm丙酸氟替卡松微晶。該工序生成的藥物混懸液可直接用于鼻噴霧制劑生產(chǎn)，不存在重結(jié)晶溶劑和不良溶劑的回收和殘留問題，減少了工藝步驟，大大縮短工時(shí)，降低了生產(chǎn)成本，常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)。采用該方法制備的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑經(jīng)加速穩(wěn)定性考察，證實(shí)藥物粒度和霧滴粒度無明顯變化，且具有良好的噴霧形態(tài)。
具體實(shí)施方式
以下的具體實(shí)施方式是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，所舉實(shí)施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實(shí)施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對實(shí)施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑藥物組合物的制備
處方：
制備步驟如下：
(1)將聚乙二醇400與苯乙醇混合均勻，再加入丙酸氟替卡松，室溫?cái)嚢?0min，得到澄清溶液，待用。
(2)將鹽酸氮卓斯汀、吐溫80和苯扎氯銨用47.5g水溶解完全，得含鹽酸氮卓斯汀的輔料溶液，待用。
(3)在攪拌下，將步驟(1)的所述澄清溶液倒入步驟(2)的輔料溶液中，持續(xù)攪拌20min，得到含鹽酸氮卓斯汀的丙酸氟替卡松微晶混懸液。
(4)將無水葡萄糖和依地酸二鈉用43.14g溶解完全后，加入微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉攪拌1h，使其充分溶脹，得溶脹的混懸液。
(5)將步驟(3)所述的丙酸氟替卡松微晶混懸液加入步驟(4)所述溶脹的混懸液中，攪拌混合均勻。
(6)灌裝，每瓶10g，安裝每噴50μL鼻用噴霧泵，扎蓋，即得成品。
實(shí)施例2鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑藥物組合物的制備
處方：
制備步驟如下：
(1)將聚乙二醇400與苯乙醇混合均勻，再加入丙酸氟替卡松，40Hz超聲15min，得到澄清溶液，待用。
(2)將鹽酸氮卓斯汀、吐溫80和苯扎氯銨用39g水溶解完全，得含鹽酸氮卓斯汀的輔料溶液，待用。
(3)在攪拌下，將步驟(1)的所述澄清溶液倒入步驟(2)的輔料溶液中，持續(xù)攪拌30min，得到含鹽酸氮卓斯汀的丙酸氟替卡松微晶混懸液。
(4)將無水葡萄糖和依地酸二鈉用52.59g溶解完全后，加入微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉攪拌1h，使其充分溶脹，得溶脹的混懸液。
(5)將步驟(3)所述的丙酸氟替卡松微晶混懸液加入步驟(4)所述溶脹的混懸液中，攪拌混合均勻。
(6)灌裝，每瓶10g，安裝每噴50μL鼻用噴霧泵，扎蓋，即得成品。
實(shí)施例3鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑藥物組合物的制備
處方：
制備步驟如下：
(1)將聚乙二醇400與苯乙醇混合均勻，再加入丙酸氟替卡松，室溫?cái)嚢?0min，得到澄清溶液，待用。
(2)將鹽酸氮卓斯汀、吐溫80和苯扎氯銨用49.2g水溶解完全，得含鹽酸氮卓斯汀的輔料溶液，待用。
(3)在攪拌下，將步驟(1)的所述澄清溶液倒入步驟(2)的輔料溶液中，持續(xù)攪拌20min，得到含鹽酸氮卓斯汀的丙酸氟替卡松微晶混懸液。
(4)將無水葡萄糖和依地酸二鈉用37.8g溶解完全后，加入微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉攪拌1h，使其充分溶脹，得溶脹的混懸液。
(5)將步驟(3)所述的丙酸氟替卡松微晶混懸液加入步驟(4)所述溶脹的混懸液中，攪拌混合均勻。
(6)灌裝，每瓶10g，安裝每噴50μL鼻用噴霧泵，扎蓋，即得成品。
實(shí)施例4本發(fā)明鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴劑與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量對比
試驗(yàn)對象：實(shí)施例1制備的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑和按US20150224116(A1)實(shí)施例3處方用鼻噴霧劑常規(guī)方法制備的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。
試驗(yàn)方法：將兩種樣品分別于高溫60℃考察10天，40℃加速考察6個(gè)月。分別檢測0天、高溫影響因素考察和加速考察樣品的藥物粒度分布、霧滴粒度分布和噴射模式(噴射橫截面圖像中長軸X和短軸Y的長度之比，美國藥典要求X/Y≤1.7)。結(jié)果見下表。
從上表結(jié)果看，實(shí)施例1得到的鹽酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，藥物粒度和霧滴粒度比US20150224116(A1)實(shí)施例3的小，且很穩(wěn)定，未出現(xiàn)微晶長大現(xiàn)象。另外，噴射模式也較好，經(jīng)穩(wěn)定性考察，噴射模式也很穩(wěn)定，可以保持良好的噴霧形態(tài)。