本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有左旋奧拉西坦無菌粉末其主要存在無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)品均一性不好，上下層性狀不一致，穩(wěn)定性差，貨架期短，無菌檢驗(yàn)不合 格等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好、貨架期長(zhǎng)的左旋奧拉西坦無菌粉末。本發(fā)明的另一目的在于提供上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的賦形劑制得；其中所述賦形劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在以上組成中選擇L-絲氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000組成復(fù)合賦形劑，再加入一定量的苯酚，配合特定的制備方法，可使上述左旋奧拉西坦無菌粉末具有固定形狀、易形成骨架，不易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，均一性好，產(chǎn)品上下層性狀一致，無菌符合要求，并且可使貨架期延長(zhǎng)；上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由左旋奧拉西坦，L-絲氨酸，甘露醇，聚乙二醇，苯酚為原輔料，以濃配、稀配、冷凍干燥、軋蓋步驟制備而得；其中所述濃配步驟為將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液；稀配步驟為向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至處方量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗(yàn)合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中；冷凍干燥步驟為快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘；然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10Pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束。最優(yōu)選的上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦54％～57％，L-絲氨酸17％～21％，甘露醇22％～25％，聚乙二醇20002％～4％，苯酚0.1％～0.5％；將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至 處方量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗(yàn)合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中。一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法有講究，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將處方量的左旋奧拉西坦、賦形劑置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至處方量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘。然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10Pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束。4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象，產(chǎn)品均一性好，上下層性狀一致，無菌檢驗(yàn)符合要求，并且本品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.21％，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應(yīng)，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長(zhǎng)達(dá)24月。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100gL-絲氨酸38g甘露醇41g聚乙二醇20005g苯酚0.5g制成1000瓶制劑工藝：1.濃配：將處方量的左旋奧拉西坦、賦形劑置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至處方量，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘。然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10Pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束。4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。實(shí)施例2一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100gL-絲氨酸31g甘露醇39g聚乙二醇20005g苯酚0.5制成1000瓶制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。實(shí)施例3一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100gL-絲氨酸35g甘露醇42g聚乙二醇20004g苯酚0.6g制成1000瓶制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。實(shí)施例4-6：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例左旋奧拉西坦L-絲氨酸甘露醇聚乙二醇2000苯酚4100g36g43g4g0.7g5100g35g41g5g0.5g6100g33g43g4g0.6g為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：注射用的奧拉西坦無菌粉末樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：RH75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置長(zhǎng)期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：RH60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長(zhǎng)期試驗(yàn)表明：本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、可見異物、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品貨架期最少24個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末抗菌能力實(shí)驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾熳笮龏W拉西坦無菌粉末的抗菌能力。2.試驗(yàn)方法：取實(shí)施例1所制得的樣品與對(duì)照樣品(按實(shí)施例1制備方法制得)各20瓶，開啟瓶蓋后置于自然條件下(溫度25℃±5℃，相對(duì)濕度70％±10％)放置15天，分別于0天、5天、10天、15天取樣，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取5瓶，照2010年版中國(guó)藥典進(jìn)行無菌檢測(cè)，樣品配制處方見下表：處方名稱左旋奧拉西坦L-絲氨酸甘露醇聚乙二醇2000苯酚對(duì)照樣品100g37g40g5g-3.試驗(yàn)結(jié)果：4.結(jié)論：實(shí)施例1樣品的抗菌能力強(qiáng)于對(duì)照樣品。當(dāng)前第1頁1 2 3