本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物本發(fā)明還涉及具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)的二甲磺酸二水合物鹽式(I)和式(II)的化合物可用于治療與5-HT6受體拮抗劑相關(guān)的多種疾病。
背景技術(shù)：
：5-HT6受體是開發(fā)用于治療阿爾茨海默病(AD)和精神分裂癥的認知增強劑的潛在治療靶標(biāo)之一。5-HT6受體僅位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在對于學(xué)習(xí)和記憶非常重要的區(qū)域中。近年來，多個研究(BrainResearch，1997，746，207-219；JournalofNeuroscience，1998，18(15)，5901-5907；InternationalReviewofNeurobiology，第96卷，2011，27-47和AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology，2000，40，319-334a)報道了5-HT6受體拮抗劑在動物模型中顯示出對認知的有益效果。SuvenLifeSciencesLtd正在開發(fā)1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物，其是旨在用于對癥治療AD以及其他記憶和認知障礙(例如注意缺陷多動障礙(attentiondeficienthyperactivity)、帕金森病和精神分裂癥)的選擇性5-HT6受體拮抗劑。Ramakrishna等在WO2004/048330中公開了1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚及其可藥用鹽。1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物已經(jīng)完成了I期臨床試驗?；贗期臨床試驗結(jié)果，式(I)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在人志愿者中被確認為1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物。1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的代謝的開發(fā)和理解是科學(xué)進步所期望的并且是該化合物商業(yè)化中的必要步驟。因此，需要了解1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的代謝和代謝物。為了改善活性代謝物的藥物特性和效力，對1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚進行了鹽選擇程序?；谒@得的結(jié)果，選擇式(II)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的二甲磺酸二水合物鹽與式(I)的化合物一起進行進一步開發(fā)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽一水合物的活性代謝物本發(fā)明還涉及具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)的二甲磺酸二水合物鹽本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)和式(II)的化合物在制備用于治療與5-HT6受體拮抗劑相關(guān)的多種疾病的藥物中的用途。具體地，式(I)和式(II)的化合物可用于治療多種疾病，例如AD、注意缺陷多動障礙、帕金森病和精神分裂癥。在另一個方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含可藥用賦形劑以及治療有效量的式(I)和式(II)的化合物。在又一個方面中，本發(fā)明涉及使用式(I)和式(II)的化合物進行治療的方法。在再一個方面中，本發(fā)明涉及用于制備式(I)和式(II)的化合物的方法。附圖簡述圖1示出了1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的質(zhì)譜圖和MS碎片化學(xué)結(jié)構(gòu)(MS-fragmentedchemicalstructure)。圖2示出了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(實施例1)的質(zhì)譜圖和MS碎片化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖3示出了實施例1的選擇準(zhǔn)確度百分比。圖4示出了實施例2的選擇準(zhǔn)確度百分比。發(fā)明詳述術(shù)語“拮抗劑”意指完全拮抗劑或部分拮抗劑。術(shù)語“代謝物”是指通過代謝產(chǎn)生的物質(zhì)。短語“治療有效量”定義為產(chǎn)生以下作用的本發(fā)明化合物的量：(I)治療本文所述的特定疾病、病癥或障礙；(ii)消除本文所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀；(iii)延遲本文所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀發(fā)作。商業(yè)試劑在不進行進一步純化的情況下使用。室溫是指25℃至40℃。除非另外聲明，否則所有的質(zhì)譜圖都使用ESI條件獲得。1H-NMR譜圖在Bruker儀器上在400MHz下記錄。氘代氯仿、甲醇或二甲基亞砜用作溶劑。TMS用作內(nèi)參標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)位移值以百萬分率(δ)值表示。關(guān)于NMR信號的多重性，使用以下縮寫：s＝單峰；bs＝寬單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三峰，tt＝三三峰，m＝多重峰。色譜法是指使用100至200目硅膠進行并在氮氣壓(快速色譜)條件下實施的柱色譜法。使用如下所述的LC-MS/MS方法進行血漿樣品的生物分析固相萃?。菏褂糜蒞aters供應(yīng)的SPEcartridgeOasisHLB1cc，30mg(零件號#WAT058951)進行固相萃取。色譜分離：分析柱：ZorbaxEclipseXDBC8，4.6×150.0mm，5.0μm。流動相：A：用甲酸將pH調(diào)節(jié)至4.0±0.3的10mM乙酸銨B：乙腈(100％，體積/體積)。在下表所列條件下操作LC-MS：藥物組合物為了將式(I)和式(II)的化合物用于治療，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐將其配制成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可使用一種或更多種可藥用賦形劑以常規(guī)方式進行配制?？伤幱觅x形劑是載劑或稀釋劑。因此，本發(fā)明的活性化合物可被配制成用于經(jīng)口給藥。這樣的藥物組合物及其制備方法在本領(lǐng)域中是公知的(TheScienceandPracticeofPharmacy，D.B.Troy，第21版，Williams&Wilkins，2006)?；钚曰衔锏膭┝靠梢愿鶕?jù)諸如以下的因素而改變：患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及這樣的其他因素。因此，關(guān)于式(I)和式(II)的化合物的藥理學(xué)有效量的任何提及都涉及上述因素。制備方法式(I)的化合物可以通過使用如下所示的方案-I來制備：步驟(i)：在乙酸的存在下使式1的N-Boc哌嗪和式2的水性甲醛(aqueousformaldehyde)反應(yīng)以獲得曼尼希加合物(Mannichadduct)。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度范圍中。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(ii)：在甲醇的存在下使曼尼希加合物(以上步驟中獲得)與式3的5-甲氧基吲哚反應(yīng)以獲得式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(iii)：通過使用正己烷進一步純化以上獲得的式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(iv)：在四氫呋喃和氫氧化鉀的存在下使以上獲得的式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚與式5的2-溴苯基磺酰氯反應(yīng)以獲得式6的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(v)：通過以下過程進一步純化以上獲得的式6的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚：通過將溶液加熱至68℃至70.5℃的溫度并攪拌1.5小時至2小時的時間將式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚溶解在異丙醇和甲醇中以獲得澄清溶液，然后將溶液冷卻至16℃至18℃并攪拌45分鐘至1.5小時的時間以獲得經(jīng)純化的式6的產(chǎn)物；步驟(vi)：在純乙醇(absoluteethanol)和水性鹽酸(aqueoushydrochloricacid)的存在下轉(zhuǎn)化以上獲得的式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚以獲得式8的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二鹽酸鹽。反應(yīng)溫度可為30℃至48℃，并且優(yōu)選地在32℃至42℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為6小時至10小時，優(yōu)選地6小時至8小時的時間；步驟(vii)：將以上獲得的式8的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二鹽酸鹽溶解在水中，通過添加40％(重量/重量)堿液(lyesolution)堿化至pH10.5至11并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，以獲得式(I)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚。式(II)的化合物可以通過使用如下所示的方案-II來制備：步驟(I)：在乙酸的存在下使式1的N-Boc哌嗪和式2的水性甲醛反應(yīng)以獲得曼尼希加合物。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度范圍中。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(II)：在甲醇的存在下使曼尼希加合物(以上步驟中獲得)與式3的5-甲氧基吲哚反應(yīng)以獲得式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(iii)：通過使用正己烷進一步純化以上獲得的式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(iv)：在四氫呋喃和氫氧化鉀的存在下使以上獲得的式4的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚與式5的2-溴苯基磺酰氯反應(yīng)以獲得式6的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為45分鐘至1.5小時，優(yōu)選地1小時的時間；步驟(v)：通過以下過程進一步純化以上獲得的式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚：通過將溶液加熱至68℃至70.5℃的溫度并攪拌1.5小時至2小時的時間將式6的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚溶解在異丙醇和甲醇中以獲得澄清溶液，然后將溶液冷卻至16℃至18℃并攪拌45分鐘至1.5小時的時間以獲得經(jīng)純化的式6的產(chǎn)物；步驟(vi)：在丙酮和式7的甲磺酸的存在下轉(zhuǎn)化以上獲得的式6的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚以獲得式9的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽。反應(yīng)溫度可為20℃至35℃，并且優(yōu)選地在25℃至30℃的溫度下。反應(yīng)的持續(xù)時間可為3.5小時至4小時，優(yōu)選地4小時的時間；步驟(vii)：通過將溶液加熱至55℃至60℃將以上獲得的式9的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽溶解在水和丙酮中，然后將溶液冷卻至30℃至35℃并經(jīng)1.5小時至2.5小時進一步冷卻至10℃至12℃，以獲得式(II)的1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽二水合物。實施例1：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的制備步驟(i)和(ii)：3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚的制備步驟(i)：將脫礦質(zhì)水(DM水，Demineralizedwater)(660mL)和N-Boc哌嗪(150.0克，0.8034摩爾)裝入配備有機械攪拌器和溫度計插套(thermometerpocket)的2升三頸圓底燒瓶中。將物料在25℃下攪拌10分鐘以獲得澄清溶液。然后向上述物料中添加乙酸(32.5mL，0.5416摩爾)同時在10分鐘內(nèi)在保持物料溫度為～25℃。在添加完成后，將澄清溶液在25℃下攪拌30分鐘。在保持物料溫度在25℃以下的情況下，經(jīng)過30分鐘的時間通過加料漏斗向在25℃下的上述經(jīng)攪拌物料中緩慢添加甲醛水溶液(81mL，30％重量/體積，0.81摩爾)。在添加期間，形成白色漿料物料。將所得白色漿料物料在25℃至30℃下再攪拌1小時。向上述物料中添加甲醇(MeOH)(300mL)以獲得澄清溶液。將溶液在25℃下再攪拌30分鐘以獲得曼尼希加合物。步驟(ii)：將5-甲氧基吲哚(106.4克，0.7238摩爾)和甲醇(550mL)裝入四頸圓底燒瓶中。將物料在25℃下攪拌10分鐘以獲得澄清溶液，然后將物料冷卻至18℃至20℃。經(jīng)過1小時的時間，在保持物料溫度低于20℃的情況下，通過加料漏斗向燒瓶中添加曼尼希加合物(以上步驟中制備)。將物料在25℃至30℃下再攪拌1小時的時間，同時通過薄層色譜法(TLC，thinlayerchromatography)監(jiān)測反應(yīng)的進展。反應(yīng)完成(1小時)之后，在保持物料溫度為20℃至24℃的情況下，向反應(yīng)物料中添加DM水(2.2升)和乙酸乙酯(1升)并用堿液(80mL)將pH調(diào)節(jié)至10.5(在pH紙上)。分離有機(產(chǎn)物)層并用乙酸乙酯(2×500mL)進一步萃取水性層。合并的有機層用飽和鹽水(300mL)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。從有機層中過濾掉硫酸鈉并在減壓下濃縮。向殘余物料中添加正己烷(300mL)并在真空下進一步濃縮以移除痕量的乙酸乙酯，獲得272.2克技術(shù)產(chǎn)物。純度：96.16％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.44(4H，bm)，3.41-3.43(4H，bm)，3.69(2H，s)，3.87(3H，s)，6.85-6.88(1H，dd，J＝8.75，2.23Hz)，7.10(1H，d，J＝0.96Hz)，7.19(1H，d，J＝2.24Hz)，7.24-7.26(1H，d)，8.04(1H，bs)；質(zhì)量[M+H]+＝346.2。步驟(iii)：3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚的制備將正己烷(1.25升)放入配備有溫度計插套和機械攪拌器的2升四頸圓底燒瓶中并裝入以上獲得的技術(shù)化合物(270.9克)。將物料在25℃下攪拌1小時。在真空下通過布氏漏斗過濾產(chǎn)物。化合物用正己烷(2×125mL)洗滌，充分抽吸并在25℃下風(fēng)干20小時，以獲得240.0克上述標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：96％；純度：97.09％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.45(4H，s)，3.43(4H，s)，3.69(2H，s)，3.86(3H，s)，6.85-6.88(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.08-7.09(1H，d，J＝1.57Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.23-7.25(1H，d，J＝8.77Hz)，8.25(1H，bs)；質(zhì)量[M+H]+＝346.2。步驟(iv)：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚的制備在25℃下將四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)(4.6升)裝入反應(yīng)器中，然后在攪拌下在25℃下添加粉末狀氫氧化鈉(860.6克，85％，13.06摩爾)。將THF(3升)裝入配備有機械攪拌器和溫度計插套的5升三頸圓底燒瓶中。在25℃下將3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚(以上步驟中獲得)(1287.7克，3.7324摩爾)裝入燒瓶中并充分攪拌物料以實現(xiàn)完全溶解。然后，在保持物料溫度在25℃以下的情況下，在攪拌下將如上制備的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚澄清溶液緩慢轉(zhuǎn)移至包含氫氧化鈉的反應(yīng)器中。添加完成之后，將反應(yīng)物料在25℃下攪拌2小時。在30分鐘內(nèi)，在保持物料溫度為20℃至32℃的情況下，通過加料漏斗以恒定速率向反應(yīng)物料中添加溶解在THF(2.0升)的2-溴苯基磺酰氯(1293.04克，5.062摩爾)溶液中。反應(yīng)本質(zhì)上是放熱的。將物料在25℃至30℃下再攪拌1小時。隨著反應(yīng)進行，物料由于形成氯化鉀而變粘稠。通過TLC(洗脫劑系統(tǒng)：乙酸乙酯)監(jiān)測反應(yīng)的進展，并且產(chǎn)物是相對非極性的。根據(jù)TLC，起始材料不存在。在28℃下向反應(yīng)物料中添加第二批2-溴苯基磺酰氯(52.5克，溶解在100mLTHF中)并將物料在28℃下再攪拌另1小時以確保反應(yīng)完成。將反應(yīng)物料卸載到干凈的大玻璃瓶(carboy)中。將冰水(40升)裝入干凈的反應(yīng)器中并在攪拌下將卸載到大玻璃瓶中的反應(yīng)物料驟冷到反應(yīng)器中，實測所得溶液的pH為11.5(pH紙)。產(chǎn)物用(15升+7.5升+7.5升)乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和鹽水溶液(2×5L)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。有機層的總體積為30升。在實驗室中濃縮小部分的有機層并且分析所得固體以檢查技術(shù)產(chǎn)物的品質(zhì)。純度：91.46％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.42-2.43(4H，bs)，3.42(4H，bs)，3.62(2H，s)，3.81(3H，s)，6.83-6.86(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.06-8.08(1H，d，J＝7.76Hz)；質(zhì)量[M+H]+＝564.3，566.4。取有機層進行進一步后處理(workup)并且在不分離的情況下純化技術(shù)產(chǎn)物。步驟(v)：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚的制備過濾以上有機層(30升)并裝入反應(yīng)器中。在真空下在40℃至45℃下將溶劑蒸餾出以獲得固體。將異丙醇(14升)和甲醇(7升)裝入包含固體產(chǎn)物的反應(yīng)器中。在攪拌下將反應(yīng)物料加熱至回流溫度(70.5℃)并在回流下將物料再攪拌2小時以確保形成澄清溶液。然后用夾套中的室溫水循環(huán)將反應(yīng)物料緩慢冷卻至室溫(30分鐘)。將其進一步冷卻至18℃并攪拌1小時。對產(chǎn)物進行離心并用異丙醇/甲醇混合物(1.6升+0.8升)洗滌離心機上的塊狀物。將其充分抽吸并在盤式干燥器中在40℃至45℃下風(fēng)干4小時?；衔锏闹亓浚?554.8克，奶油色的結(jié)晶粉末，產(chǎn)率：77.7％純度：99.42％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.42(4H，bs)，3.42(4H，bs)，3.63(2H，s)，3.82(3H，s)，6.83-6.86(1H，dd，J＝8.34，2.09Hz)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36-7.40(1H，t，J＝7.14Hz)，7.43-7.47(1H，t，J＝7.56Hz)，7.52-7.55(1H，d，J＝8.95Hz)，7.64-7.66(2H，m)，8.06-8.08(1H，d，J＝7.87Hz)；質(zhì)量[M+H]+＝564.3，566.3。步驟(vi)：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二鹽酸鹽的制備在25℃下將1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(4-叔丁基氧基羰基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚(20.2克，0.03578M，以上步驟中獲得)混懸于250mL純乙醇中，然后經(jīng)30分鐘的時間在攪拌下逐滴添加20mL30％(重量/重量)水性鹽酸，由此獲得澄清溶液。該反應(yīng)是放熱的并且溫度升至38℃。將物料在回流下再加熱4小時。在該時間期間固體析出。將物料在回流下再攪拌2小時。通過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)的進展。反應(yīng)完成之后，將物料冷卻至25℃并在抽吸下過濾固體。過濾器上的固體用30mL純乙醇洗滌并在旋轉(zhuǎn)真空下在40℃至45℃下將物料干燥1小時，以獲得1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二鹽酸鹽(19.28克)。純度：99.8％；質(zhì)量：[M+H]+：464.2，466.2。步驟(vii)：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的制備將以上獲得的化合物(19.09克)混懸于脫礦質(zhì)水(300mL)中并冷卻至15℃至20℃。在氮氣氛下保持物料溫度在20℃以下的情況下，通過添加40％(重量/重量)堿液將物料堿化至pH10.5至11.0。產(chǎn)物用(2×150mL)乙酸乙酯萃取。合并的有機層用(100mL)飽和鹽水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)真空下在40℃至45℃下移除溶劑以獲得標(biāo)題化合物(15.91克)。產(chǎn)率：96.4％；純度：99.89％；DSC(5℃/分鐘)：99.6℃；TGA(5℃/分鐘)：0.76％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.85(1H，s)，2.44(4H，bs)，2.86-2.88(4H，t)，3.59(2H，s)，3.76(3H，s)，6.82-6.84(1H，dd，J＝9.0，2.45Hz)，7.20-7.21(1H，d，J＝2.28Hz)，7.33-7.37(1H，dt，J＝7.48Hz)，7.41-7.44(1H，t)，7.52-7.54(1H，d，J＝7.65Hz)，7.62-7.64(2H，m)，8.01-8.03(1H，dd，J＝7.98，1.15Hz)；質(zhì)量：[M+H]+：464.2，466.2。實施例2：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽二水合物的制備步驟(i)和(ii)：3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚的制備步驟(i)：將脫礦質(zhì)水(DM水)(660mL)和N-Boc哌嗪(150.0克，0.8034摩爾)裝入配備有機械攪拌器和溫度計插套的2升三頸圓底燒瓶中。將物料在25℃下攪拌10分鐘以獲得澄清溶液。然后向上述物料中添加乙酸(32.5mL，0.5416摩爾)同時10分鐘內(nèi)在保持物料溫度為約25℃。在添加完成后，將澄清溶液在25℃下攪拌30分鐘。在保持物料溫度在25℃以下的情況下，經(jīng)過30分鐘的時間通過加料漏斗向在25℃下的上述經(jīng)攪拌物料中緩慢添加甲醛水溶液(81mL，30％重量/體積，0.81摩爾)。在添加期間，形成白色漿料物料。將所得白色漿料物料在25℃至30℃下再攪拌1小時。向上述物料中添加甲醇(MeOH)(300mL)以獲得澄清溶液。將溶液在25℃下再攪拌30分鐘以獲得曼尼希加合物。步驟(ii)：將5-甲氧基吲哚(106.4克，0.7238摩爾)和甲醇(550mL)裝入四頸圓底燒瓶中。將物料在25℃下攪拌10分鐘以獲得澄清溶液，然后將物料冷卻至18℃至20℃。經(jīng)過1小時的時間，在保持物料溫度在20℃以下的情況下，通過加料漏斗向燒瓶中添加曼尼希加合物(以上步驟中制備)。將物料在25℃至30℃下再攪拌1小時的時間，同時通過薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)的進展。反應(yīng)完成(1小時)之后，在保持物料溫度為20℃至24℃的情況下，向反應(yīng)物料中添加DM水(2.2升)和乙酸乙酯(1升)并用堿液(80mL)將pH調(diào)節(jié)至10.5(在pH紙上)。分離有機(產(chǎn)物)層并用乙酸乙酯(2×500mL)進一步萃取水性層。合并的有機層用飽和鹽水(300mL)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。從有機層中過濾掉硫酸鈉并在減壓下濃縮。向殘余物料中添加正己烷(300mL)并在真空下進一步濃縮以移除痕量的乙酸乙酯，獲得272.2克技術(shù)產(chǎn)物。純度：96.16％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.44(4H，bm)，3.41-3.43(4H，bm)，3.69(2H，s)，3.87(3H，s)，6.85-6.88(1H，dd，J＝8.75，2.23Hz)，7.10(1H，d，J＝0.96Hz)，7.19(1H，d，J＝2.24Hz)，7.24-7.26(1H，d)，8.04(1H，bs)；質(zhì)量[M+H]+＝346.2。步驟(iii)：3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚的制備將正己烷(1.25升)放入配備有溫度計插套和機械攪拌器的2升四頸圓底燒瓶中并裝入以上獲得的技術(shù)化合物(270.9克)。將物料在25℃下攪拌1小時。在真空下通過布氏漏斗過濾產(chǎn)物?；衔镉谜和?2×125mL)洗滌，充分抽吸并在25℃下風(fēng)干20小時，以獲得240.0克上述標(biāo)題化合物。產(chǎn)率：96％；純度：97.09％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.45(4H，s)，3.43(4H，s)，3.69(2H，s)，3.86(3H，s)，6.85-6.88(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.08-7.09(1H，d，J＝1.57Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.23-7.25(1H，d，J＝8.77Hz)，8.25(1H，bs)；質(zhì)量[M+H]+＝346.2。步驟(iv)：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚的制備在25℃下將四氫呋喃(THF)(4.6升)裝入反應(yīng)器中，然后在攪拌下在25℃下添加粉末狀氫氧化鈉(860.6克，85％，13.06摩爾)。將THF(3升)裝入配備有機械攪拌器和溫度計插套的5升三頸圓底燒瓶中。在25℃下將3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚(以上步驟中獲得)(1287.7克，3.7324摩爾)裝入燒瓶中并充分攪拌物料以實現(xiàn)完全溶解。然后，在保持物料溫度在25℃以下的情況下，在攪拌下將如上制備的3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚澄清溶液緩慢轉(zhuǎn)移至包含氫氧化鈉的反應(yīng)器中。添加完成之后，將反應(yīng)物料在25℃下攪拌2小時。在30分鐘內(nèi)，在保持物料溫度為20℃至32℃的情況下，通過加料漏斗以恒定速率向反應(yīng)物料中添加溶解在THF(2.0升)中的2-溴苯基磺酰氯(1293.04克，5.062摩爾)溶液。反應(yīng)本質(zhì)上是放熱的。將物料在25℃至30℃下再攪拌1小時。隨著反應(yīng)進行，物料由于形成氯化鉀而變粘稠。通過TLC(洗脫劑系統(tǒng)：乙酸乙酯)監(jiān)測反應(yīng)的進展，并且產(chǎn)物是相對非極性的。根據(jù)TLC，起始材料不存在。在28℃下向反應(yīng)物料中添加第二批2-溴苯基磺酰氯(52.5克，溶解在100mLTHF中)并將物料在28℃下再攪拌另1小時以確保反應(yīng)完成。將反應(yīng)物料卸載到干凈的大玻璃瓶中。將冰水(40升)裝入干凈的反應(yīng)器中并在攪拌下將卸載到大玻璃瓶中的反應(yīng)物料驟冷到反應(yīng)器中，所得溶液的pH為11.5(pH紙)。產(chǎn)物用(15升+7.5升+7.5升)乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和鹽水溶液(2×5L)洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。有機層的總體積為30升。在實驗室中濃縮小部分的有機層并且分析所得固體以檢查技術(shù)產(chǎn)物的品質(zhì)。純度：91.46％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.42-2.43(4H，bs)，3.42(4H，bs)，3.62(2H，s)，3.81(3H，s)，6.83-6.86(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.06-8.08(1H，d，J＝7.76Hz)；質(zhì)量[M+H]+＝564.3，566.4。取有機層進行進一步后處理并且在不分離的情況下純化技術(shù)產(chǎn)物。步驟(v)：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚的制備過濾以上有機層(30升)并裝入反應(yīng)器中。在真空下在40℃至45℃下將溶劑蒸餾出以獲得固體。將異丙醇(14升)和甲醇(7升)裝入包含固體產(chǎn)物的反應(yīng)器中。在攪拌下將反應(yīng)物料加熱至回流溫度(70.5℃)并在回流下將物料再攪拌2小時以確保形成澄清溶液。然后用夾套中的室溫水循環(huán)將反應(yīng)物料緩慢冷卻至室溫(30分鐘)。將其進一步冷卻至18℃并攪拌1小時。對產(chǎn)物進行離心并用異丙醇/甲醇混合物(1.6升+0.8升)洗滌離心機上的塊狀物。將其充分抽吸并在盤式干燥器中在40℃至45℃下風(fēng)干4小時。化合物的重量：1554.8克，奶油色的結(jié)晶粉末，產(chǎn)率：77.7％純度：99.42％；1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45(9H，s)，2.42(4H，bs)，3.42(4H，bs)，3.63(2H，s)，3.82(3H，s)，6.83-6.86(1H，dd，J＝8.34，2.09Hz)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36-7.40(1H，t，J＝7.14Hz)，7.43-7.47(1H，t，J＝7.56Uz)，7.52-7.55(1H，d，J＝8.95Hz)，7.64-7.66(2H，m)，8.06-8.08(1H，d，J＝7.87Hz)；質(zhì)量[M+H]+＝564.3，566.3。步驟(vi)：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽的制備將1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(1-叔丁基氧基羰基哌嗪-4-基)甲基]-1H-吲哚(以上步驟中獲得，1540克，2.73摩爾)溶解在丙酮(30.8升)中并裝入搪玻璃反應(yīng)器中。將反應(yīng)物料的溫度升高至回流溫度(56℃)。在回流溫度下經(jīng)30分鐘的時間通過加料漏斗向上述物料中緩慢添加經(jīng)丙酮(6升)稀釋的甲磺酸(920克，9.57摩爾)。在添加期間，觀察到劇烈的回流。在添加甲磺酸溶液之前和之后，反應(yīng)物料均為澄清溶液。在回流下攪拌約90分鐘之后，粘稠的固體物料析出。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的進展。反應(yīng)在4小時內(nèi)完成。然后將物料冷卻至25℃并在25℃下再攪拌2小時。在真空下使產(chǎn)物過濾通過nutsche過濾器。nutsche過濾器上的產(chǎn)物用丙酮(8升)洗滌。將材料卸載到盤中并在盤式干燥器中在30℃至35℃下風(fēng)干4小時。產(chǎn)物的重量：1.61Kg(略帶粉紅色的灰白色色調(diào))。產(chǎn)率：90％；鹽含量(二甲磺酸鹽)：32.1％重量/重量；純度：99.97％；1H-NMR(D2O，δppm)：2.64(6H，s)，3.48(4H，bs)，3.53(4H，bs)，3.70(3H，s)，4.50(2H，s)，6.75-6.78(1H，dd，J＝8.97，1.92Hz)，7.11(1H，d，J＝1.78Hz)，7.32-7.34(1H，t，J＝9.28Hz)，7.34-7.38(1H，t，J＝7.63Hz)，7.44-7.48(1H，d，J＝7.76Hz)，7.54-7.56(2H，d，J＝7.85Hz)，8.06(1H，s)，8.15-8.17(2H，d，J＝7.87Hz)；質(zhì)量：[M+H]+：464.2，466.2。步驟(vii)：1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽二水合物的制備在25℃至30℃下將丙酮(24.15L)放入搪玻璃反應(yīng)器(GlassLinedReactor)中，然后放入1-[(2-溴苯基)磺?；鵠-5-甲氧基-3-[(1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸鹽(以上步驟中獲得)(1.61Kg)并攪拌所得物料以獲得漿料。向反應(yīng)器中添加DM水(4.0L)，然后將物料溫度升高至回流溫度(56.0℃至57.5℃)。在回流下獲得澄清溶液。將其保持15分鐘。將物料冷卻至45℃至50℃，在回流溫度下向物料中添加活性炭(161克)并將物料攪拌45分鐘。將其熱過濾到保持在50℃的另一反應(yīng)器中。在氮氣層(nitrogenblanket)下使澄清的濾液自己冷卻。當(dāng)物料溫度為約44℃時析出固體。使物料冷卻至室溫(30℃至35℃)，然后使其在10℃至12℃下進一步冷卻2小時。對產(chǎn)物進行離心，用丙酮(5L)洗滌并充分抽吸。將濕產(chǎn)物(重量：1.5Kg)散布在盤中并在盤式干燥器中在40℃至45℃下干燥7.5小時，直到有機揮發(fā)性雜質(zhì)低于容許限度。所獲得的干燥產(chǎn)物的重量：1.3Kg。產(chǎn)率：-76.5％；純度：99.98％；熔點(℃)：203.8至205.3；鹽含量(二甲磺酸鹽)：28.26％；含水量：5.2％；TGA：4.9％；1H-NMR(D2O，δppm)：2.65(6H，s)，3.48(8H，bm)，3.71(3H，s)，4.48(2H，s)，6.77-6.80(1H，dd，J＝9.18，2.24Hz)，7.12-7.13(1H，d，J＝2.12Hz)，7.35-7.37(1H，d，J＝9.06Hz)，7.37-7.41(1H，t，J＝7.98Hz)，7.46-7.50(1H，t，J＝7.66Hz)，7.57-7.58(1H，d，J＝7.86Hz)，8.06(1H，s)，8.17-8.20(1H，dd，J＝7.95，0.87Hz)，質(zhì)量：[M+H]+：464.2，466.1。生物測定實施例3：人5-HT6受體的功能測定可以根據(jù)以下實驗流程測試式(I)和式(II)化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。材料和方法：受體來源：在CHOK1細胞中表達的人重組體參照激動劑：血清素(5-HT)最終配體濃度-[10μM]孵育條件：使用經(jīng)驗證的細胞系進行基于細胞的報道基因功能測定。將細胞平板接種并在完全培養(yǎng)基中孵育過夜。第二天將細胞在無血清培養(yǎng)基(不含血清的Ham’sF12)中孵育18小時至24小時。通過將細胞與10μM血清素和化合物(1nm至10μM)孵育4小時在OptiMEM培養(yǎng)基中進行測定。收集細胞，用裂解緩沖液裂解并使用PerkinElmerVictorLightLuminometer測量熒光素酶活性。使用測量為光單位(發(fā)光)的報道基因活性確定結(jié)合親和力(Kb)值，通過分析程序Prism4(GraphPad軟件)使用非線性回歸分析進行分析。實施例編號Kb(nM)1.10.9nM2.9.8nM文獻參考：MolecularBrainResearch，2001，90，110-117；BritishJournalofPharmacology，2006，148，1133-1143。實施例4：放射臂迷宮通過使用該模型來評估本發(fā)明的式(I)和式(II)的認知增強特性。放射臂迷宮由45厘米直徑的中心樞紐組成。每個臂的尺寸為42.5×15×24厘米。將迷宮提升至地面上方1米的高度。限制動物的飲食直到它們達到其自由攝食體重的約85％。在該飲食限制期中，使動物習(xí)慣新的飼料(顆粒)。一旦大鼠達到其自由攝食體重的約85％，在第1天和第2天使大鼠習(xí)慣迷宮。從研究中排除沒有吃顆粒的動物。在第2天使動物隨機化。在隨后的日子中按照分配給予處理。在10分鐘的時間內(nèi)將每只動物單獨引入迷宮。臂中僅放一次誘餌，而動物必須學(xué)會反復(fù)進入臂則不會獲得獎勵的規(guī)則。一旦動物進入了16個臂或到了10分鐘或所有的顆粒被吃掉，則試驗結(jié)束。使用軟件記錄臂進入。當(dāng)前第1頁1 2 3