一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體公布了一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法，它是以氨甲環(huán)酸為活性成分，與其他藥學(xué)上可接受的輔料制成的凝膠劑、栓劑、軟膏劑中的一種。本發(fā)明的氨甲環(huán)酸半固體制劑具有良好的皮膚生理相容性，有效的提高了氨甲環(huán)酸止血的作用。
【專利說明】一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 氨甲環(huán)酸也稱止血環(huán)酸、凝血酸，化學(xué)名稱為反式-4-(氨甲基）環(huán)己烷甲酸，分子 式：C 8H15NO2,分子量：157. 21。反式_4_(氨甲基）環(huán)己燒甲酸（簡稱trans-AMCA或AMCA)， 具有顯著的抗纖維蛋白溶解活性，能穩(wěn)定纖維蛋白，對凝血因子、血小板、血管因子及組織 因子失調(diào)所致的出血，是有效的止血劑，國內(nèi)已廣泛用于臨床，并為新版中國藥典所收載。
[0003] 外用制劑可直接作用于靶部位，避免肝首過效應(yīng)，增加藥物在作用部位的局部濃 度，在更好的發(fā)揮療效的同時降低藥物的不良反應(yīng)；外用制劑還可以減少給藥次數(shù)，避免不 必要的大量給藥；另外，外用制劑還具有患者順應(yīng)性高的優(yōu)點。但氨甲環(huán)酸極性強(qiáng)，水溶液 透皮能力差，直接將氨甲環(huán)酸制成簡單的外用制劑嚴(yán)重影響其療效的發(fā)揮。
[0004] 因此，提供一種療效好的氨甲環(huán)酸的外用半固體制劑及制備方法具有重要的現(xiàn)實 意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法。該制劑可通過 脂質(zhì)材料與細(xì)胞膜的融合實現(xiàn)氨甲環(huán)酸的深層轉(zhuǎn)運；其中可通過親膚效應(yīng)增加藥物經(jīng)皮通 透性，保證其療效；同時局部用藥大大減少其不良反應(yīng)。
[0006] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明提供了一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，由氨甲環(huán)酸和藥學(xué)上可接受的藥用 輔料制成；
[0008] 所述藥學(xué)上可接受的輔料包括表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑的一種或兩者 以上的混合物；
[0009] 所述氨甲環(huán)酸外用半固體制劑中氨甲環(huán)酸的質(zhì)量百分含量為2. 5%?10%。
[0010] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑為凝膠劑、栓劑或軟 膏劑；
[0011] 每5g所述凝膠劑含氨甲環(huán)酸250-500mg ;
[0012] 每IOg所述栓劑含氨甲環(huán)酸500_1000mg ;
[0013] 每IOg所述軟膏劑含氨甲環(huán)酸250-500mg。
[0014] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑為凝膠劑，所述藥學(xué) 上可接受的輔料為卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羥苯乙酯和水；
[0015] 在本發(fā)明另一些具體實施方案中，所述氨甲環(huán)酸與卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羥 苯乙酯、水的質(zhì)量比 1:0. 12-0. 2:0. 042-0. 08:1. 0-2. 4:0. 011-0. 02 :7· 827-16. 3。
[0016] 使用上述輔料作為凝膠劑的基質(zhì)，不僅不易被氧化，易于保存和使用，而且易于吸 收。
[0017] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑為栓劑，所述藥學(xué)上 可接受的輔料為明膠、水、聚乙二醇（400)和甘油；
[0018] 在本發(fā)明的另一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸與明膠、水、聚乙二醇（400)和甘油 的質(zhì)量比為 I :1. 3-2. 9 :4· 0-7. 6 :0· 7-1. 4 :3· 0-7. 1。
[0019] 在栓劑中使用上述輔料不僅能夠保證栓劑的穩(wěn)定性，易于保存；而且在使用時能 夠在人體體溫的作用下快速溶化，提高用藥效率。
[0020] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑為軟膏劑，所述藥學(xué) 上可接受的輔料為單硬脂酸甘油酯、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸鈉、羥苯乙酯、苯扎溴銨 溶液、二甲基亞砜和水；
[0021] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，所述氨甲環(huán)酸與單硬脂酸甘油酯、白凡士林、 甘油、十二烷基硫酸鈉、羥苯乙酯、苯扎溴銨溶液、二甲基亞砜和水的質(zhì)量比為I :1-2. 4 : 1-1. 6 :1-2 :0· 2-0. 5 :0· 05-0. 1 :0· 1-0. 22 :0· 2-0. 4 :5· 6-11. 78。
[0022] 其中，單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、苯扎溴銨溶液均為表面活性劑，起乳化 作用、白凡士林為潤滑劑和甘油為稀釋劑、羥苯乙酯為防腐劑、二甲基亞砜為稀釋劑，起溶 解基質(zhì)的作用，在軟膏劑中使用上述輔料，不僅能夠保持高純度氨甲環(huán)酸軟膏劑在長時間 內(nèi)不容易被氧化，而且易于吸收。
[0023] 本發(fā)明還提供了上述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，將所述氨甲環(huán)酸與 所述藥學(xué)上可接受的輔料混合制成所述氨甲環(huán)酸外用半固體制劑。
[0024] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，取所述 卡波姆940與其50-60倍量的水混合溶脹，再加入所述三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH值為5-6,獲得基 質(zhì)；取所述氨甲環(huán)酸、甘油、羥苯乙酯混合后，與所述基質(zhì)混合，再加入余量的水，充分混勻， 灌封即得。
[0025] 具體的，在本發(fā)明的一些具體實施方案中，制備所述凝膠的方法為：1份氨甲環(huán)酸 復(fù)配使用的藥用基質(zhì)成分用量分別為：卡波姆9400. 12-0. 2份，三乙醇胺0. 042-0. 08份、甘 油1. 0-2. 4份、羥苯乙酯0. 011-0. 02份、水7. 827-16. 3份；每5g所述凝膠劑中含氨甲環(huán)酸 250-500mg ；
[0026] 按照所述份數(shù)，取粘度為940的卡波姆均勻撒于純化水表面攪拌至充分溶脹，再 加入三乙醇胺攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值為5-6,得基質(zhì)；取配比量的氨甲環(huán)酸、甘油、羥苯乙酯混 勻，逐漸加入攪拌狀態(tài)下的基質(zhì)中，再加入純化水混勻后，灌封即得。
[0027] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，取所述 明膠與所述水混合，放置24h潤濕，再加入所述甘油與所述聚乙二醇（400)，加熱溶解混合 均勻作為基質(zhì)；取所述基質(zhì)加入所述氨甲環(huán)酸混合均勻后，于70°C脫泡2h，冷卻凝固即得。
[0028] 具體的，在本發(fā)明的一些具體實施方案中，制備所述栓劑的方法為份氨甲環(huán) 酸復(fù)配使用的藥用基質(zhì)成分用量分別為：明膠1. 3-2. 9份、純化水4. 0-7. 6份、聚乙二醇 (400)0. 7-1. 4份、甘油3. 0-7. 1份；每IOg所述栓劑含氨甲環(huán)酸500-1000mg ;
[0029] 按照所述份數(shù)，取明膠，加入純化水，放置24小時使其充分潤濕，再加入配比量的 甘油與聚乙二醇（400)，加熱溶解混合均勻作為基質(zhì)；按量取所述藥用基質(zhì)加入配比量的 氨甲環(huán)酸混合均勻后，在70°C脫泡2小時后，灌注于模具中冷卻凝固即得。
[0030] 在本發(fā)明的一些具體實施方案中，氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，將所述 甘油、所述十二烷基硫酸鈉、所述羥苯乙酯、所述二甲基亞砜、所述水、所述苯扎溴銨溶液和 氨甲環(huán)酸于100°c混勻得水相；將所述單硬脂酸甘油酯和所述白凡士林在90-95?混勻得 油相；將所述水相與所述油相乳化、均質(zhì)、降溫后，灌封即得。
[0031] 具體的，在本發(fā)明的一些具體實施方案中，制備所述軟膏劑的方法為份氨甲環(huán) 酸復(fù)配使用的藥用基質(zhì)成分用量分別為：單硬脂酸甘油酯1-2. 4份、白凡士林1-1. 6份、 甘油1-2份、十二烷基硫酸鈉0. 2-0. 5份、羥苯乙酯0. 05-0. 1份、苯扎溴銨溶液0. 1-0. 22 份、二甲基亞砜0. 2-0. 4份、純化水5. 6-11. 78份；每IOg所述軟膏劑中含氨甲環(huán)酸 250-500mg ；
[0032] 按照所述份數(shù)，將甘油、十二烷基硫酸鈉、羥苯乙酯、二甲基亞砜、純化水、苯扎溴 銨溶液和氨甲環(huán)酸100°C下混勻得水相；按比例將單硬脂酸甘油酯和白凡士林在90-95°C 下混勻得油相；將水相與油相乳化、均質(zhì)、降溫后，灌封即得。
[0033] 本發(fā)明提供了一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，由氨甲環(huán)酸和藥學(xué)上可接受的輔料 制成；所述藥學(xué)上可接受的輔料包括表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑的一種或兩者以 上的混合物；所述氨甲環(huán)酸外用半固體制劑中氨甲環(huán)酸的質(zhì)量百分含量為2. 5%?10%。 本發(fā)明根據(jù)皮膚角質(zhì)層的組成（類脂、蛋白質(zhì)、水），以具有良好生物相容性的脂質(zhì)材料為 基質(zhì)設(shè)計制備了氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，作為外用制劑。該制劑可通過脂質(zhì)材料與細(xì)胞 膜的融合實現(xiàn)氨甲環(huán)酸的深層轉(zhuǎn)運；其中可通過親膚效應(yīng)增加藥物經(jīng)皮通透性，保證其療 效；同時局部用藥大大減少其不良反應(yīng)。故根據(jù)本發(fā)明的氨甲環(huán)酸外用制劑具有良好的應(yīng) 用前景。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0035] 1.本發(fā)明制備的含有氨甲環(huán)酸的半固體制劑，為外用制劑，患者可自行用藥，用藥 方便，使氨甲磺酸得到更廣泛應(yīng)用。
[0036] 2.本發(fā)明制備的含有氨甲環(huán)酸的半固體制劑為腔道給藥，與其他口服固體制劑相 比，避免了氨甲環(huán)酸被胃酸破壞，進(jìn)入人體腔道后迅速吸收，發(fā)揮局部作用，保證了產(chǎn)品療 效。

【具體實施方式】
[0037] 本發(fā)明公開了一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借 鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域 技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過 較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述 的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0038] 本發(fā)明提供的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑及制備方法中所用氨甲環(huán)酸及藥學(xué)上可 接受的輔料均可由市場購得。
[0039] 下面結(jié)合實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
[0040] 實施例1 :氨甲環(huán)酸外用凝膠劑的制備
[0041] 制備凝膠：取10. Og卡波姆940均勻撒于600. Og純化水表面，放置4. 0?4. 5小 時充分?jǐn)嚢柚寥苊浽偌尤?. Og三乙醇攪拌均勻，調(diào)pH5?6,得基質(zhì)；取氨甲環(huán)酸50g、甘油 120. 0g、輕苯乙醋I. Og混勾，逐漸加入攪拌狀態(tài)下的基質(zhì)中，再加入215. Og純化水補(bǔ)充至 足量，混勻后，灌封得氨甲環(huán)酸凝膠200支，每支5克。
[0042] 實施例2 :氨甲環(huán)酸外用凝膠劑的制備
[0043] 制備凝膠：取12. Og卡波姆940均勻撒于600. Og純化水表面，放置4. 0?4. 5小 時充分?jǐn)嚢柚寥苊浽偌尤?. 2g三乙醇攪拌均勻，調(diào)pH5?6,得基質(zhì)；取氨甲環(huán)酸100g、甘 油100. 0g、輕苯乙醋I. Ig混勾，逐漸加入攪拌狀態(tài)下的基質(zhì)中，再加入182. 7. Og純化水補(bǔ) 充至足量，混勻后，灌封得氨甲環(huán)酸凝膠200支，每支5克。
[0044] 實施例3:氨甲環(huán)酸栓的制備
[0045] 栓劑制備：取明膠72. 5g，加入純化水190g，放置24小時使其充分潤濕，加入甘油 177. 5g與聚乙二醇（400)35g，加熱溶解混合均勾作為基質(zhì)，取475g基質(zhì)加入氨甲環(huán)酸25g 混合均勻后，在70°C脫泡2小時，灌注于陰道栓模具中，冷卻，凝固，即得氨甲環(huán)酸栓50枚， 每枚l〇g。
[0046] 實施例4:氨甲環(huán)酸栓的制備
[0047] 栓劑制備：取明膠65. 0g，加入純化水200g，放置24小時使其充分潤濕，加入甘油 150. Og與聚乙二醇（400) 35g，加熱溶解混合均勾作為基質(zhì)，取450g基質(zhì)加入氨甲環(huán)酸50g 混合均勻后，在70°C脫泡2小時，灌注于陰道栓模具中，冷卻，凝固，即得氨甲環(huán)酸栓50枚， 每枚l〇g。
[0048] 實施例5 :氨甲環(huán)酸軟膏劑的制備
[0049] 軟膏劑制備：將甘油100. 0g、十二烷基硫酸鈉25. 0g、羥苯乙酯5. 0g、二甲基亞砜 20. 0g、苯扎溴銨溶液11. 0g、純化水589. Og和氨甲環(huán)酸50g于100°C下混勻得水相；將單硬 脂酸甘油酯120. Og和白凡士林80. Og于95°C下混勻30分鐘得油相；將水相與油相在乳化 罐內(nèi)真空度為0. 〇5MPa下攪拌30分鐘，然后均質(zhì)（3000r/min) 35分鐘，降溫至50°C，灌封即 得氨甲環(huán)酸軟膏劑100支，每支l〇g。
[0050] 實施例6 :氨甲環(huán)酸軟膏的制備
[0051] 軟膏劑制備：將甘油100. 0g、十二烷基硫酸鈉20. 0g、羥苯乙酯5. 0g、二甲基亞砜 20. 0g、苯扎溴銨溶液10. 0g、純化水545. Og和氨甲環(huán)酸IOOg于100°C下混勻得水相；將單 硬脂酸甘油酯100. Og和白凡士林100. Og于95°C下混勻30分鐘得油相；將水相與油相在 乳化罐內(nèi)真空度為0. 〇5MPa下攪拌30分鐘，然后均質(zhì)（3000r/min) 35分鐘，降溫至50°C，灌 封即得氨甲環(huán)酸軟膏劑100支，每支l〇g。
[0052] 實施例7
[0053] 根據(jù)化學(xué)藥物性質(zhì)、功能研宄技術(shù)指導(dǎo)原則，采用如下方法對氨甲環(huán)酸外用半固 體制劑與氨甲環(huán)酸的其他制型的止血效果進(jìn)行比較考察。
[0054] 實驗方法：氨甲環(huán)酸具有抗纖維蛋白溶解的作用，可以有效減少手術(shù)出血及術(shù)后 出血，同時不會增加深靜脈栓塞和肺栓塞的風(fēng)險。不同的給藥方式對于止血效果是有差異 的。我們對2010年至2012年之間接受內(nèi)外傷出血的200例患者進(jìn)行了一次隨機(jī)雙盲的研 宄，納入年齡超過18歲由于受到外傷而大出血的患者隨機(jī)將患者分為4組，每組50例患 者，患者之間的性別、年齡等基本資料沒有顯著差別。
[0055] 第1組患者在關(guān)閉傷口前立刻給予涂抹實施例1制備的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑 5g。第2組患者則在縫合關(guān)閉傷口前給予口服氨甲環(huán)酸制劑5克。第3組患者則在關(guān)閉傷 口前，通過引流管注射IOOrnl配有5g氨甲環(huán)酸的生理鹽水。第4組患者作為空白對照組， 不使用氨甲環(huán)酸。結(jié)果見表1。
[0056] 表1各組患者服用后的失血情況

【權(quán)利要求】
1. 一種氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，其特征在于，由氨甲環(huán)酸和藥學(xué)上可接受的輔料制 成； 所述藥學(xué)上可接受的輔料包括表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑的一種或兩者以上 的混合物； 所述氨甲環(huán)酸外用半固體制劑中氨甲環(huán)酸的質(zhì)量百分含量為2. 5%?10%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，其特征在于，其為凝膠劑、栓劑或 軟膏劑； 每5g所述凝膠劑含氨甲環(huán)酸250-500mg ; 每l〇g所述栓劑含氨甲環(huán)酸500-1000mg ; 每l〇g所述軟膏劑含氨甲環(huán)酸250-500mg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，其特征在于，所述的氨甲環(huán)酸外 用半固體制劑為凝膠劑，所述藥學(xué)上可接受的輔料為卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羥苯乙酯 和水； 所述氨甲環(huán)酸與卡波姆940、三乙醇胺、甘油、羥苯乙酯、水的質(zhì)量比為1:0. 12-0. 2:0. 042-0. 08:1. 0-2. 4:0. 011-0. 02 :7. 827-16. 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，其特征在于，所述的氨甲環(huán)酸外 用半固體制劑為栓劑，所述藥學(xué)上可接受的輔料為明膠、水、聚乙二醇（400)和甘油； 所述氨甲環(huán)酸與明膠、水、聚乙二醇（400)和甘油的質(zhì)量比為1 :1.3-2.9 :4.0-7.6 : 0? 7-1. 4 :3. 0-7. 1〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑，其特征在于，所述的氨甲環(huán)酸 外用半固體制劑為軟膏劑，所述藥學(xué)上可接受的輔料為單硬脂酸甘油酯、白凡士林、甘油、 十二烷基硫酸鈉、羥苯乙酯、苯扎溴銨溶液、二甲基亞砜和水； 所述氨甲環(huán)酸與單硬脂酸甘油酯、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸鈉、羥苯乙酯、苯扎溴 銨溶液、二甲基亞砜和水的質(zhì)量比為 1 :1-2. 4 :1-1. 6 :1-2 :0? 2-0. 5 :0? 05-0. 1 :0? 1-0. 22 : 0? 2-0. 4 :5. 6-11. 78。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，其特征在 于，將所述氨甲環(huán)酸與所述藥學(xué)上可接受的輔料混合制成所述氨甲環(huán)酸外用半固體制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，其特征在于，取所述 卡波姆940與其50-60倍量的水混合溶脹，再加入所述三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH值為5-6,獲得基 質(zhì)；取所述氨甲環(huán)酸、所述甘油、所述羥苯乙酯混合后，與所述基質(zhì)混合，再加入余量的水混 勾，灌封即得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，其特征在于，取所述 明膠與所述水混合，放置24h潤濕，再加入所述甘油與所述聚乙二醇（400)，加熱溶解混合 均勻作為基質(zhì)；取所述基質(zhì)加入所述氨甲環(huán)酸混合均勻后，于70°C脫泡2h，冷卻凝固即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨甲環(huán)酸外用半固體制劑的制備方法，其特征在于，將所述 甘油、所述十二烷基硫酸鈉、所述羥苯乙酯、所述二甲基亞砜、所述水、所述苯扎溴銨溶液和 氨甲環(huán)酸于l〇〇°C混勻得水相；將所述單硬脂酸甘油酯和所述白凡士林在90-95°C混勻得 油相；將所述水相與所述油相乳化、均質(zhì)、降溫后，灌封即得。
【文檔編號】A61K9/00GK104490762SQ201410828837
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月26日
【發(fā)明者】吳乾方, 李仁祥, 孫立新, 黃阿三, 陳玉葉 申請人:陳長潭