一種治療肝癌的中藥制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療肝癌的中藥制劑及其制備方法,涉及中醫(yī)【技術(shù)領(lǐng)域】。其由如下原料制得:三七、白花蛇舌草、熟地、天麻、牡丹皮、半枝蓮、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、昆布、酸棗仁、白術(shù)、山茱萸、柴胡、山慈菇、僵蠶、甘草。本發(fā)明中藥制劑從保守治療的途徑避免了手術(shù)、放化療等手段對患者身體的損害,最大限度地激發(fā)患者自身的免疫力,因此,其具有治療效果好、無痛苦、不手術(shù)、不化療等技術(shù)優(yōu)勢,將本發(fā)明中藥組方做成制劑的方法也具有工藝簡便易行、藥效穩(wěn)定、易于推廣應(yīng)用等技術(shù)優(yōu)勢。
【專利說明】一種治療肝癌的中藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中藥【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及一種治療肝癌的中藥制劑。 技術(shù)背景
[0002] 肝癌即肝臟惡性腫瘤,是外科疾病中的常見病和多發(fā)病,肝臟惡性腫瘤可分為原 發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟的上皮或間葉組織,前者稱為原發(fā) 性肝癌,是我國高發(fā)的,危害極大的惡性腫瘤;后者稱為肉瘤,與原發(fā)性肝癌相比較較為少 見。繼發(fā)性或稱轉(zhuǎn)移性肝癌系指全身多個器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟。一般多見于胃、 膽道、胰腺、結(jié)直腸、卵巢、子宮、肺、乳腺等器官惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。
[0003] 西醫(yī)對原發(fā)性肝癌的病因及確切分子機制尚不完全清楚,目前認(rèn)為其發(fā)病是多因 素、多步驟的復(fù)雜過程,受環(huán)境和因此雙重因素影響。流行病學(xué)及實驗研究資料表明,乙型 肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、黃曲霉素、飲水污染、酒精、肝硬化、性激素、亞 硝胺類物質(zhì)、微量元素等都與肝癌發(fā)病相關(guān)。在我國HBV感染是工作發(fā)病的主要致癌因素, 黃曲霉素和飲水污染則可能是最重要的促癌因素。而繼發(fā)性肝癌(轉(zhuǎn)移性肝癌)可通過不同 途徑,如隨血液、淋巴液轉(zhuǎn)移或直接侵潤肝臟而形成疾病。
[0004] 根據(jù)臨床表現(xiàn)和古代醫(yī)籍的描述,肝癌歸屬于"肝積"、"癥瘕"、"積聚"、"臌脹"、"痞 氣"、"黃疸"等范疇。中醫(yī)對肝癌的分型主要由以下幾類: 1、肝氣郁結(jié)證:癥見脅肋脹滿,痛無定處,脘腹脹滿,胸悶,善太息,急躁易怒,舌質(zhì)淡 紅,苔薄白,脈弦。治則:疏肝解郁,理氣和胃。
[0005] 2、氣滯血瘀證:癥見上腹腫塊,質(zhì)硬,有結(jié)節(jié)感,疼痛固定拒按,或胸脅掣痛,入夜 尤甚,或見肝掌、蜘蛛痣和腹壁青筋暴露,甚則肌膚甲錯,舌邊瘀暗或暗紅,舌苔薄白或薄 黃,脈弦細(xì)澀無力。兼有郁熱者多伴煩熱口苦,大便干結(jié),小編黃或短赤。治則:活血化瘀, 軟堅散結(jié)。
[0006] 3、肝郁脾虛證:癥見胸腹脹滿,食后尤甚,腫塊觸痛,倦怠消瘦,短氣乏力,納少失 目民,口趕不欲飲,大便溏數(shù),甚則腹水黃疸,下肢浮腫,舌質(zhì)胖大,苔白,脈濡。治則:疏肝健 脾,理氣消癥。
[0007] 4、肝腎陰虧證:癥見腹脹肢腫,腹大,青筋暴露,四肢消瘦,短氣喘促,顴紅口干,納 呆厭食,潮熱或手足心熱,煩躁不眠,便秘,甚則神昏譫語,或二便下血,舌紅少苔,脈細(xì)數(shù)無 力。治則:滋養(yǎng)肝腎,化瘀消癥。
[0008] 5、濕熱毒蘊證:癥見右脅脹滿,疼痛拒按,發(fā)熱,口苦或口臭,身黃目黃,小便黃,黃 如橘色或煙灰,腹水或胸水,惡心嘔吐,大便秘結(jié)或黏膩不爽,舌質(zhì)紅。苔黃膩,脈滑數(shù)。治 貝IJ :清熱利濕,解毒消癥。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是,發(fā)明一種對肝癌有較好治療效果的中藥制劑,并且 該中藥制劑的制備工藝要簡便易行,藥效穩(wěn)定,普遍適應(yīng)性好。
[0010] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案,充分考慮到中藥組方的藥效、劑量、適應(yīng)癥 等多方面的問題,通過臨床反復(fù)實踐調(diào)整,最終發(fā)明一個中藥組方,其既對肝癌的治療有顯 著的效果,又能適應(yīng)現(xiàn)代制劑生產(chǎn),具有穩(wěn)定的藥效,適用于更多的患者。
[0011] 本發(fā)明該技術(shù)方案中的中藥組方為(以重量份計):三七9-21份、白花蛇舌草17-29 份、熟地16-28份、天麻10-20份、牡丹皮8-18份、半枝蓮7-17份、蜈蚣7-19份、丹參7-19 份、全蝎7-13份、水蛭7-13份、昆布6-12份、酸棗仁19-31份、白術(shù)9-21份、山茱萸11-23 份、柴胡7-17份、山慈菇13-27份、僵蠶6-12份、甘草9-15份。
[0012] 在組方的配比范圍內(nèi)優(yōu)選出來的三個配比為: 配比1 :三七15份、白花蛇舌草23份、熟地22份、天麻15份、牡丹皮13份、半枝蓮12 份、蜈蟻13份、丹參13份、全蝎10份、水蛭10份、昆布9份、酸麥仁25份、白術(shù)15份、山茱 萸17份、柴胡12份、山慈菇20份、僵蠶9份、甘草12份。
[0013] 配比2 :三七17份、白花蛇舌草25份、熟地20份、天麻14份、牡丹皮12份、半枝蓮 11份、蜈蚣12份、丹參14份、全蝎11份、水蛭11份、昆布8份、酸棗仁23份、白術(shù)14份、山 茱萸16份、柴胡13份、山慈菇22份、僵蠶8份、甘草11份。
[0014] 配比3 :三七16份、白花蛇舌草24份、熟地24份、天麻16份、牡丹皮14份、半枝 蓮11份、蜈蚣11份、丹參11份、全蝎9份、水蛭9份、昆布7份、酸棗仁26份、白術(shù)16份、 山茱萸18份、柴胡13份、山慈菇23份、僵蠶8份、甘草13份。
[0015] 將該中藥組方做成成品制劑的工藝為以下步驟: 1、 按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材; 2、 將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈菇、甘 草,分別粉碎,混合,加7-12倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次2-4小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加5-8倍重量的 60-75 %的乙醇,回流提取3次,每次2-4小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提 濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成臨床所需的劑 型,如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑等劑型。
[0016] 本發(fā)明中藥組方所用中藥材的性味、歸經(jīng)及功效: 三七:本品為五加科植物三七的干燥根。味甘、微苦,性溫;歸肝、胃經(jīng);散瘀止血,消腫 定痛。
[0017] 白花蛇舌草:本品為茜草科耳草屬植物白花蛇舌草的全草。味甘、淡,性涼;入胃、 大腸、小腸經(jīng);清熱解毒,利尿消腫,活血止痛。
[0018] 熟地:本品為生地黃的炮制加工品。味甘,性微溫;歸肝、腎經(jīng);滋陰補血,益精填 髓。
[0019] 天麻:本品為蘭科植物天麻的干燥塊莖。味甘,性平;歸肝經(jīng);平肝息風(fēng)止痙。
[0020] 牡丹皮:本品為毛茛科植物牡丹的干燥根皮。味苦、辛,性微寒;歸心、肝、腎經(jīng);清 熱涼血,活血化瘀。
[0021] 半枝蓮:本品為唇形科植物半枝蓮的干燥全草。味辛、苦,性寒;歸肺、肝、腎經(jīng);清 熱解毒,化瘀利尿。
[0022] 蜈蚣:本品為蜈蚣科動物少棘巨蜈蚣的干燥體。味辛,性溫;歸肝經(jīng);息風(fēng)鎮(zhèn)痙,功 毒散結(jié),通絡(luò)止痛。
[0023] 丹參:本品為唇形科植物丹參的干燥根及根莖。味苦,性微寒;歸心、肝經(jīng);祛瘀止 痛,活血通經(jīng),清心除煩。
[0024] 全蝎:本品為鉗蝎科動物東亞鉗蝎的干燥體。味辛,性平;歸肝經(jīng);息風(fēng)鎮(zhèn)痙,攻毒 散結(jié),通絡(luò)止痛。
[0025] 水蛭:本品為水蛭科動物螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥的干燥體。味咸、苦,性平;歸肝 經(jīng);破血,逐瘀,通經(jīng)。
[0026] 昆布:本品為海帶科植物海帶或翅藻科植物昆布(鵝掌菜)的干燥葉狀體。味咸, 性寒;歸肝、胃、腎經(jīng);軟堅散結(jié),消痰,利水。
[0027] 酸棗仁:本品為鼠李科植物酸棗的干燥成熟種子。味甘、酸,性平;歸肝、膽、心經(jīng); 補肝,寧心,斂汗,生津。
[0028]白術(shù):本品為菊科植物白術(shù)的干燥根莖。味苦、甘,性溫;歸脾、胃經(jīng);健脾益氣,燥 濕利水,止汗,安胎。
[0029] 山茱萸:本品為山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉。味酸、潘,性微溫;歸肝、腎 經(jīng);補益肝腎,澀精固脫。
[0030] 柴胡:本品為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。味苦,性微寒;歸肝、膽經(jīng);和 解表里,疏肝,升陽。
[0031] 山慈菇:本品為蘭科植物杜鵑蘭、獨蒜蘭或云南獨蒜蘭的干燥假鱗莖。味甘、微辛, 性涼;歸肝、脾經(jīng);清熱解毒,化痰散結(jié)。
[0032] 僵蠶:本品為蠶蛾科昆蟲家蠶4?5齡的幼蟲感染(或人工接種)白僵菌而致死的 幼蟲干燥體。味咸、辛,性平;歸肝、肺、胃經(jīng);祛風(fēng)定驚,化痰散結(jié)。
[0033] 甘草:本品為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根。味甘,性平;歸心、 肺、脾、胃經(jīng);補脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,緩急止痛,調(diào)和諸藥。
[0034] 本發(fā)明中藥組方的組方分析: 本發(fā)明中藥組方是以白花蛇舌草、熟地、酸棗仁、山慈菇、山茱萸為君藥,活血止痛、補 肝益腎、補肝寧心、化痰散結(jié);以三七、天麻、蜈蚣、白術(shù)為臣藥,散瘀止血、平肝息風(fēng)、功毒散 結(jié)、燥濕利水;以全蝎、水蛭、昆布、僵蠶為佐藥,通絡(luò)止痛、破血逐瘀、消痰利水、祛風(fēng)散結(jié); 以牡丹皮、半枝蓮、丹參、柴胡為使藥,活血化瘀、化瘀利尿、活血通經(jīng)、和解表里;以甘草調(diào) 和諸藥性,使諸藥配合,互相推動,相互協(xié)調(diào),從而達(dá)到補肝益腎、化痰散結(jié)、散瘀止血、平肝 息風(fēng)、化瘀利尿等功效,對于肝癌表現(xiàn)出比較優(yōu)異的治療效果。
[0035] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明中藥制劑從保守治療的途徑避免了手術(shù)、放化療等手段 對患者身體的損害,最大限度地激發(fā)患者自身的免疫力;其不但可以單獨使用治療肝癌,也 可以作為肝癌術(shù)后或者放化療后康復(fù)藥物使用,能有效地減小手術(shù)和放化療給患者身體造 成的損害。因此,本發(fā)明中藥制劑具有治療效果好、無痛苦、不手術(shù)、不化療等技術(shù)優(yōu)勢,將 本發(fā)明中藥組方做成制劑的方法也具有工藝簡便易行、藥效穩(wěn)定、易于推廣應(yīng)用等技術(shù)優(yōu) 勢。
【具體實施方式】
[0036] 實施例1 按本發(fā)明中藥組方的最小范圍生產(chǎn): 1、按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材:三七900g、白花蛇舌草1700g、熟地1600g、天麻 1000g、牡丹皮800g、半枝蓮700g、蜈蚣700g、丹參700g、全蝎700g、水蛭700g、昆布600g、酸 棗仁1900g、白術(shù)900g、山茱萸1100g、柴胡700g、山慈菇1300g、僵蠶600g、甘草900g。
[0037] 2、將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈 菇、甘草,分別粉碎,混合,加11倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次3小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加6倍重量的75%的乙 醇,回流提取3次,每次3小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成顆粒劑,折合 生藥含量約為〇. 27g生藥/g顆粒。
[0038] 實施例2 按本發(fā)明中藥組方的最大范圍生產(chǎn): 1、按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材:三七2100g、白花蛇舌草2900g、熟地2800g、天 麻2000g、牡丹皮1800g、半枝蓮1700g、蜈蚣1900g、丹參1900g、全蝎1300g、水蛭1300g、昆 布1200g、酸棗仁3100g、白術(shù)2100g、山茱萸2300g、柴胡1700g、山慈菇2700g、僵蠶1200g、 甘草1500g。
[0039] 2、將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈 菇、甘草,分別粉碎,混合,加11倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次3小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加6倍重量的75%的乙 醇,回流提取3次,每次3小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成顆粒劑,折合 生藥含量約為〇. 27g生藥/g顆粒。
[0040] 實施例3 按本發(fā)明中藥組方范圍內(nèi)任意比例生產(chǎn): 1、按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材:三七2100g、白花蛇舌草2900g、熟地1600g、天 麻2000g、牡丹皮800g、半枝蓮700g、蜈蚣1900g、丹參1900g、全蝎1300g、水蛭700g、昆布 600g、酸棗仁3100g、白術(shù)2100g、山茱萸1100g、柴胡1700g、山慈菇1300g、僵蠶1200g、甘草 900g〇
[0041] 2、將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈 菇、甘草,分別粉碎,混合,加11倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次3小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為I. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加6倍重量的75%的乙 醇,回流提取3次,每次3小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成顆粒劑,折合 生藥含量約為〇. 27g生藥/g顆粒。
[0042] 實施例4 按本發(fā)明中藥組方優(yōu)選配比1的比例生產(chǎn): 1、按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材:三七1500g、白花蛇舌草2300g、熟地2200g、天 麻1500g、牡丹皮1300g、半枝蓮1200g、蜈蚣1300g、丹參1300g、全蝎1000g、水蛭1000g、昆 布900g、酸棗仁2500g、白術(shù)1500g、山茱萸1700g、柴胡1200g、山慈菇2000g、僵蠶900g、甘 草 1200g。
[0043] 2、將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈 菇、甘草,分別粉碎,混合,加11倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次3小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加6倍重量的75%的乙 醇,回流提取3次,每次3小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成顆粒劑,折合 生藥含量約為〇. 27g生藥/g顆粒。
[0044] 實施例5 按本發(fā)明中藥組方的優(yōu)選配比2的比例生產(chǎn): 1、按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材:三七1700g、白花蛇舌草2500g、熟地2000g、天 麻1400g、牡丹皮1200g、半枝蓮1100g、蜈蚣1200g、丹參1400g、全蝎1100g、水蛭1100g、昆 布800g、酸棗仁2300g、白術(shù)1400g、山茱萸1600g、柴胡1300g、山慈菇2200g、僵蠶800g、甘 草 1100g。
[0045] 2、將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈 菇、甘草,分別粉碎,混合,加11倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次3小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加6倍重量的75%的乙 醇,回流提取3次,每次3小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成顆粒劑,折合 生藥含量約為〇. 27g生藥/g顆粒。
[0046] 實施例6 按本發(fā)明中藥組方的優(yōu)選配比3的比例生產(chǎn): 1、按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材:三七1600g、白花蛇舌草2400g、熟地2400g、天 麻1600g、牡丹皮1400g、半枝蓮llOOg、蜈蚣llOOg、丹參llOOg、全蝎900g、水蛭900g、昆布 700g、酸棗仁2600g、白術(shù)1600g、山茱萸1800g、柴胡1300g、山慈菇2300g、僵蠶800g、甘草 1300g。
[0047] 2、將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈 菇、甘草,分別粉碎,混合,加11倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次3小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; 3、 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加6倍重量的75%的乙 醇,回流提取3次,每次3小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提濃縮液,備用; 4、 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; 5、 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成顆粒劑,折合 生藥含量約為〇. 27g生藥/g顆粒。
[0048] 實施例7 本發(fā)明實施例1-6所生產(chǎn)的中藥顆粒劑的動物毒性試驗 (1)試驗藥品:本發(fā)明實施例1-6所制得中藥顆粒劑,加純化水調(diào)制成稀糊狀,備用。
[0049] 試驗所用動物:普通級NIH小鼠,體重24g±6g,雌雄各半,雌性小鼠均無孕;SD大 鼠,初始體重225 ± 9g,雌雄各半,雌性大鼠均無孕。
[0050] (2)急性毒性試驗 應(yīng)用小鼠進(jìn)行急性毒性實驗表明:小鼠灌胃本發(fā)明的中藥稀糊,在709. 2g生藥/kg劑 量下,給藥后小鼠出現(xiàn)輕微活動減少,2小時左右恢復(fù)正常,給藥后連續(xù)觀察7天,無一小鼠 死亡,且全身狀況、飲食、攝水、小便和體重增長均正常。實驗結(jié)果表明:小鼠灌胃本發(fā)明的 中藥顆粒劑的最大給藥量為709. 2g生藥/kg/d (LD5Q> 709. 2g生藥/kg)。本發(fā)明的中藥 制劑每日臨床用藥總量為〇. 18g生藥/kg/d;按體重計,小鼠灌胃本發(fā)明中藥制劑的耐受量 為臨床病人的3940倍。提示該藥急性毒性極低,臨床用藥安全。
[0051] (3)、長期毒性試驗 選用SD大鼠,給予三種劑量的本發(fā)明中藥顆粒劑:32. 4g生藥/kg、10. 8g生藥/kg、 3. 6g生藥/kg (單位體重給藥量按臨床用藥量的20倍計算,臨床用藥量依據(jù)《中華人民共 和國藥典》2010年版一部)。每天灌胃一次,連續(xù)90天,末次給藥后24小時各組活殺1/2 動物(雌雄各半),其余1/2動物繼續(xù)觀察2周后活殺。試驗期間觀察動物的外觀、一般行為、 攝食量、體重變化;給藥后90天和停藥2周進(jìn)行血液學(xué)(RBC、HB、網(wǎng)織紅細(xì)胞、PLT、CT、WBC 及分類)和血液生化(AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、BIL、ALB、CH0L)、尿液生化、臟器 系數(shù)、病理組織學(xué)等指標(biāo)檢查。
[0052] 試驗結(jié)果表明:本發(fā)明的中藥制劑在高、中、低劑量組動物一般狀態(tài)良好,外觀體 征、行為活動、進(jìn)食量和體重增長均無異常變化;三個劑量組及對照組血液學(xué)檢查、血液生 化學(xué)、尿液生化檢查均在正常范圍,組間無顯著差異;各組主要臟器組織病理學(xué)檢查未見明 顯異常。上述指標(biāo)停藥2周后也未見改變。本試驗用藥劑量分別為臨床用藥劑量的180、60、 20倍,根據(jù)試驗結(jié)果:本發(fā)明中藥制劑在高、中、低三個劑量(32. 4g生藥/kg、10. 8g生藥/ kg、3. 6g生藥/kg)連續(xù)90天給藥對大鼠無明顯影響,無明確的毒性祀器官和敏感指標(biāo),恢 復(fù)期觀察也未見延遲性毒性反應(yīng),提示本發(fā)明的中藥制劑臨床應(yīng)用的劑量安全性很高。
[0053] 實施例8 本發(fā)明中藥制劑的抗肝癌藥效學(xué)試驗 (一)實驗材料 1、供試藥物 治療組1 -3的供試藥物:本發(fā)明實施例4-6的顆粒劑,加入蒸餾水,配置成0. 18g/ml 的溶液,備用。
[0054] 2、實驗動物 SPF級昆明種小鼠,雄性,6-8周齡,體重23±3g,購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究 所。
[0055] 動物飼養(yǎng)環(huán)境:室溫為23 ±2°C,相對濕度為40-75%,采用標(biāo)準(zhǔn)飼料和水飼養(yǎng)。
[0056] 3、腫瘤細(xì)胞株 小鼠 H22肝癌細(xì)胞株購自中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院動物中心細(xì)胞庫,經(jīng)小鼠腹腔接種7-8天后, 在無菌條件下抽取腹水,作為傳代的瘤種。
[0057] 4、血清IL-2、TNF-a放射免疫分析法(以下簡稱放免法)檢測試劑盒:由北京普爾 偉業(yè)生物科技有限公司提供。
[0058] (二)、實驗方法 1、造模方法 瘤株接種方法按照1989年第三屆全國腫瘤藥理及化療學(xué)術(shù)會議規(guī)定的方法并優(yōu)化改 進(jìn)。取H22腹水肝癌荷瘤小鼠之乳白色癌性腹水,以生理鹽水1:3稀釋;并計數(shù)癌細(xì)胞,含 I. 2X IO7個細(xì)胞/ml,每只小鼠右側(cè)腋窩皮下接種0. 2ml,制備H22肝癌荷瘤小鼠。
[0059] 2、抑瘤實驗 50只昆明種雄性小鼠,按上述方法制備肝癌荷瘤小鼠模型,造模24h后將小鼠隨機分 為5組,每組10只,分別為:模型組、治療組1-3和環(huán)磷酰胺組,其中,治療組1-3的劑量 均按3. 7g/kg體重(換算后相當(dāng)于臨床用藥劑量)灌胃給藥,環(huán)磷酰胺組的劑量按20mg/kg 體重(換算后相當(dāng)于臨床用藥劑量)腹腔注射給藥,模型組給予等體積生理鹽水灌胃,每日 1次,連續(xù)8天,末次給藥24h后,小鼠稱體重,眼眶取血后,放置待血凝固后,離心分離血 清,-20°C凍存待檢。采用斷頸處死小鼠,取皮下瘤塊稱重,摘取脾臟和胸腺稱重。
[0060] (三)、血清IL-2、TNF-a水平檢測: 采用放免法,按試劑盒說明書操作。
[0061](四)、療效評價 1、 實體瘤療效評價 實體瘤的療效以抑瘤率表示: 抑瘤率(% )=[(模型組平均瘤重-相應(yīng)給藥組平均瘤重)/模型組平均瘤重]X 100% 2、 胸腺指數(shù)與脾臟指數(shù) 3、 胸腺指數(shù)=胸腺重量(mg) /體重(g);脾臟指數(shù)=脾臟重量(mg) /體重(g)。
[0062](五)、統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用SPSS10. 0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析,多組計量資料分 析采用One way AN0VA,多重比較采用LSD,以P < 0. 05表示差異有顯著性意義。
[0063] (六)試驗結(jié)果 1、用藥前后一般狀況及體重變化 造模前小鼠活動、飲食、毛色均無異常。實驗第5天小鼠腋下可觸及腫瘤,環(huán)磷酰胺組 小鼠毛色較暗,易激惹,其余各組無明顯變化。用藥前期各組小鼠體重增加均較快,后期環(huán) 磷酰胺組體重增加減慢。實驗前各組小鼠體重差異無顯著性學(xué)意義(P > 〇. 05),實驗結(jié)束 時環(huán)磷酰胺組與模型組比較,小鼠的體重差異有顯著性意義(P < 〇. 05),見表1。
[0064] 表1用藥前后體重變化(又±SD)
【權(quán)利要求】
1. 一種治療肝癌的中藥制劑,其特征在于由如下重量份的原料制成:三七9-21份、白 花蛇舌草17-29份、熟地16-28份、天麻10-20份、牡丹皮8-18份、半枝蓮7-17份、蜈蚣7-19 份、丹參7-19份、全蝎7-13份、水蛭7-13份、昆布6-12份、酸棗仁19-31份、白術(shù)9-21份、 山茱萸11-23份、柴胡7-17份、山慈菇13-27份、僵蠶6-12份、甘草9-15份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝癌的中藥制劑,其特征在于由如下重量份的原料制 成:三七15份、白花蛇舌草23份、熟地22份、天麻15份、牡丹皮13份、半枝蓮12份、蜈蚣 13份、丹參13份、全蝎10份、水蛭10份、昆布9份、酸棗仁25份、白術(shù)15份、山茱萸17份、 柴胡12份、山慈菇20份、僵蠶9份、甘草12份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝癌的中藥制劑,其特征在于由如下重量份的原料制 成:三七17份、白花蛇舌草25份、熟地20份、天麻14份、牡丹皮12份、半枝蓮11份、蜈蚣 12份、丹參14份、全蝎11份、水蛭11份、昆布8份、酸棗仁23份、白術(shù)14份、山茱萸16份、 柴胡13份、山慈菇22份、僵蠶8份、甘草11份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝癌的中藥制劑,其特征在于由如下重量份的原料制 成:三七16份、白花蛇舌草24份、熟地24份、天麻16份、牡丹皮14份、半枝蓮11份、蜈蚣 11份、丹參11份、全蝎9份、水蛭9份、昆布7份、酸棗仁26份、白術(shù)16份、山茱萸18份、柴 胡13份、山慈菇23份、僵蠶8份、甘草13份。
5. -種如權(quán)利要求1-4任一所述的治療肝癌的中藥制劑的制備方法,其特征在于包括 以下工藝步驟: (1) 按組方比例準(zhǔn)確稱取各種原料藥材; (2) 將三七、白花蛇舌草、天麻、牡丹皮、半枝蓮、昆布、酸棗仁、山茱萸、柴胡、山慈菇、甘 草,分別粉碎,混合,加 7-12倍重量的純化水,回流煎煮3次,每次2-4小時,濾過,合并濾 液,濃縮成55°C時相對密度為1. 15-1. 20的水提濃縮液,備用; (3) 將熟地、蜈蚣、丹參、全蝎、水蛭、白術(shù)、僵蠶,分別粉碎,混合,加 5-8倍重量的 60-75 %的乙醇,回流提取3次,每次2-4小時,合并醇提液,減壓蒸餾,除去乙醇,獲得醇提 濃縮液,備用; (4) 將水提濃縮液和醇提濃縮液合并,濃縮至55°C時相對密度1. 28-1. 33,即為中藥浸 膏; (5) 在上述中藥浸膏中添加適當(dāng)?shù)妮o料,以現(xiàn)代通用的中藥制劑技術(shù)制成臨床所需的 劑型。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝癌的中藥制劑,其特征在于:所述制劑可以制成片劑、 丸劑、膠囊劑、顆粒劑和糖漿劑。
7. 權(quán)利要求1所述的治療肝癌的中藥制劑單獨使用治療肝癌,或作為肝癌術(shù)后或者放 化療后的康復(fù)藥物使用。
【文檔編號】A61P35/00GK104491490SQ201410753633
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月11日
【發(fā)明者】吳向陽 申請人:崔合芳